Kan Heparin Gøres Overflødig ved at Udnytte Myggenes Kraft?

Blodkoagulationsmediciner

At håndtere blodkoagulation er meget vigtigt for medicinske fagfolk. Vi diskuterede tidligere, hvordan syntetiske blodplader kunne bruges til at fremkalde akut koagulation i tilfælde af traume i vores artikel “Synthetic Biomaterials May Become Crucial in Emergency Trauma Situations”.

Denne kan også være lige så vigtig i andre medicinske situationer at forebygge koagulation, til behandling af hjerteanfald og ustabil angina, til angioplasti, dialysepleje, operationer og andre procedurer.

Traditionelt håndteres dette med heparin, et næsten 100 år gammelt medicinsk produkt, som produceres fra grise og køer.

Dog kan et mere avanceret antikoaguleringsmiddel snart blive tilgængeligt, takket være forskere ved Duke University og Children’s Hospital of Philadelphia.

Fra Myg til Medicin

I en videnskabelig publikation med titlen “Aptameric hirudins as selective and reversible EXosite-ACTive site (EXACT) inhibitors“ og accepteret af Nature, skabte forskerne et syntetisk molekyle, der efterligner et fundet i myg.

Blodsuge organismer som myg har antikoagulerende stoffer i deres spyt. Mere præcist bruger alle blodsuge organismer de samme 2-trins mekanismer:

1. Det antikoagulerende stof i spyttet binder sig til overfladen af koagulationsproteiner i blodet.
2. De trænger ind i proteinens kerne for at inaktivere koagulationsmekanismer, mens mygene suger blod.

Det giver mening at anvende disse dyrs antikoaguleringsmetode, da den har udviklet sig uafhængigt flere gange, hvilket demonstrerer dens effektivitet.

Da dette antikoaguleringsmekanisme var blevet belyst, konstruerede forskerne et kunstigt molekyle, der efterligner det, med fokus på interaktionerne mellem trombin og faktor Xa i menneskeblod. Dette molekyle brugte en “aptamer” – som er en lille nukleinsyre-streng – til at binde sig til blodets trombinprotein.

Kilde: Biorender

Ved at gøre dette opdagede forskerne, at de kunne modulere molekylets effektivitet ved at ændre længden af en sektion af proteinet (linker).

Kilde: Nature

Perfekt Kontrol

Forskerne formåede også at skabe et “antidot” til det nye antikoaguleringsmolekyle. Dette er et meget vigtigt redskab for dets fremtidige anvendelser i en medicinsk sammenhæng. På denne måde kan læger neutralisere stoffet efter ønske og undgå ukontrolleret eller uønsket blødning.

Dette kan skabe en antikoaguleringsprocedure, der vil være sikrere for patienten. Det vil også reducere inflammation, hvilket altid er en fordel for patienter, der potentielt kommer sig efter et hjerteanfald eller en omfattende operation.

Denne metode baner vejen for at skabe antikoaguleringsmediciner, der er uafhængige af dyreavl. Det muliggør en langt mere stabil forsyningskæde, da den nuværende heparinforsyning er stærkt afhængig af kinesisk svineavl, som i de senere år blev væsentligt forstyrret af pandemien samt svine-sygdomsudbrud.

Den bør også reducere enhver risiko for forurening fra dyresygdomme og mindske CO₂‑udledningen fra produktionen af antikoaguleringsmidler.

Yderligere Forskning

Den teknologi, der bruges til at efterligne kunstige mygges antikoagulerende stoffer, kan udvides til andre biokemiske effekter.

Aptamere kunne bruges til at binde sig til enzymets katalytiske centrum og kan udnyttes til at udvikle en effektiv EXACT-hæmmer.

Derfor kan potente, selektive og reversible EXACT-hæmmere skabes for stort set ethvert enzym, med eller uden definerede exosites.

Disse studier forudser udviklingen af en stor klasse af yderst potente og specifikke enzymhæmmere, som er hurtigt reversible.

Desuden kan denne tilgang, der bruger aptamere til at skabe høj specificitet i den molekylære binding, samtidig med at den er fuldstændig reversibel på kommando, hjælpe med at forbedre eksisterende lægemidler eller lægemiddelkandidater, der tidligere fejlede i kliniske forsøg.

Endvidere kan denne generelle molekylære ingeniørtilgang hjælpe med at genoplive mange småmolekylelægemidler, der blev opgivet, fordi de ikke var tilstrækkeligt effektive eller selektive alene.

Aptamer-virksomheder

Hidtil har aptamere haft en nicheanvendelse, hvilket har begrænset de virksomheder, der specialiserer sig i dette produkt, til hovedsageligt laboratoriediagnostiske værktøjer. Denne nye undersøgelse viser, at produktets potentiale kan gå ud over dette og åbne nye markeder for disse virksomheder.

1. Aptamer Group (APTA.L)

Det britiske firma er en førende inden for udvikling og produktion af aptamere. Det har allerede et samarbejde med 15/20 af de største farmaceutiske virksomheder og 42 partnere, på trods af en lille størrelse på kun 37 ansatte.

Dens Optimer-platform muliggør optimeret opdagelse af den rette aptamer for hver sag, uanset om det er terapeutisk, laboratoriemålinger eller fremstilling af biologiske produkter.

Kilde: Aptamer Group

Den vil snart blive erstattet af Optimer+, som tilbyder mere komplekse muligheder for aptamerbygning og peptid/aptamer-interaktioner.

Kilde: Aptamer Group

Virksomheden har udvidet sit tilbud med den seneste tilføjelse af:

• IHC-assay-udvikling
• Enzymaktivitetstests
• Cellelevedygtighedstests
• Krydsreaktivitetsanalyse
• Parvurdering
• Effektivitetstest for genterapi

Virksomheden har set sine salg vokse meget hurtigt i begyndelsen af 2024 (3x sammenlignet med året før).

Alligevel er virksomheden stadig langt fra rentabel og bør analyseres med forsigtighed af investorer.

2. Twist Biosciences

Virksomheden specialiserer sig i DNA-syntese, udnyttende miniaturiseringsteknikker fra halvlederindustrien, hvilket sparer tid og penge for forskere.

Den arbejder også på at skabe DNA-baseret datalagring, som kan bruges til at beskytte data uafhængigt af elektroniske systemer.

Denne miniaturisering gør det muligt for os at reducere reaktionsvolumen med en faktor på 1.000.000, mens vi øger gennemløbet med en faktor på 1.000, hvilket muliggør syntese af 9.600 gener på en enkelt siliciumchip i fuld skala.

Kilde: Twist Biosciences

I januar 2023 begyndte virksomheden at sende produkter fra sin nyligt lancerede anden produktionsanlæg. Den nye fabrik bør fordoble Twist’s produktionskapacitet.

Med sin avancerede DNA- og RNA-syntesekapacitet kunne Twist hurtigt blive en førende aptamerproducent, hvis markedet for antikoaguleringsprodukter vokser.

Som en “neutral” producent, der fokuserer på at levere de bedste nukleinsyresekvenser til den bedste pris, kunne den være en foretrukken produktionspartner for enhver farmaceutisk virksomhed, der ønsker at kommercialisere opdagelsen fra Duke University-forskerne.