Süperbakterilerle Mücadelede En Yeni Yaklaşım – Sentezlenmiş Antibiyotikler ve Antibakteriyel Polimerler

Antibiyotik Direncinin Tehdidi

In a yakın zamanda yayımlanan bir makalede, we discussed how resistance to antibiotics is a growing threat to public health.

“Antimikrobiyal direnç (AMR), 2019 yılında doğrudan 1,27 milyon ölüme neden oldu ve kurbanların beşte biri 5 yaş altı bir çocuktu. Ve 2019’da ölen 4,95 milyon kişi, ilaç dirençli enfeksiyonlardan muzdaripti, örneğin alt solunum yolu, kan dolaşımı ve karın içi enfeksiyonlar.”

In that article, we saw how AI could help find new classes of antibiotics to beat bacteria resistance. We also discuss how viruses (bacteriophages) could be used in our article Creating Living Antibiotics: BiomX vs Armata.
As it stands, though, by 2050 the deaths from antibiotic resistance could amount to 10 million per year. This is partly due to the fact that the latest discovery of a new antibiotic class that reached the market was back in 1987.  But there are other possible ways we could manage to stop bacterial infections, including synthetic biology, and synthetic polymers.

Sentetik Proteinler

Yeni Bir Antibiyotik?

An emergent field in biological research is creating and/or modifying proteins with amino acids that are not normally used in living cells. The central idea is that proteins can theoretically be built with hundreds of different amino acids.  The fact that only 20 amino acids are used by living organisms is just a quirk of Darwinian evolution.

Bu yöntem, ilginç özelliklere sahip bileşikleri değiştirmek ve onları çok daha etkili hâle getirmek için kullanılabilir.

Bu, toprak bakterilerinde bulunan potansiyel yeni bir antibiyotik ile Dr Ishwar Singh ekibinin yaptığı şeydir. teixobactin, adlı bir molekül üretir; bu molekül Staphylococcus aureus’u, antibiyotik dirençli MRSA dahil, öldürürmüş olarak gösterilmiştir.

Kaynak: Science Direct

Direncin Oluşmasını Önlemek

Teixobactin, bakterinin membranındaki lipidleri hedef alarak daha uyarlanabilir proteinlere göre direnç geliştirmeye daha az yatkın olabilir. Yine de, teixobactinin büyük ölçekli klinik kullanımının direnç oluşturabileceği konusunda endişeler sürmektedir.

Bu riski azaltmanın bir yolu, antibiyotiki çok daha güçlü hâle getirerek hayatta kalabilen bakteri sayısını azaltmak ve böylece uyum sağlamalarını önlemektir. Dr Singh’in ekibi, teixobactin protein yapı taşlarından bazılarını daha ucuz ve ticari olarak temin edilebilen proteogonik olmayan amino asitlerle değiştirebileceklerini buldu.

Bu aynı zamanda antibakteriyel potansiyeli 16-32 kat artırdı.

Böyle çarpıcı sonuçlar, antibiyotik geliştirmede tamamen yeni bir araştırma alanı açabilir:

• Daha önce yeterince etkili olmayan bileşikler, tamamen yeni bir antibiyotik sınıfı oluşturmak için yeniden tasarlanabilir.
• Yaygın dirençten muzdarip antibiyotikler, direnç mekanizmalarını atlatacak şekilde değiştirilebilir.
• Yeni moleküller, sentetik protein tasarımları kullanılarak sıfırdan oluşturulabilir; muhtemelen antibakteriyel aktiviteyi tasarlamak ve taramak için yapay zekâ kullanılabilir.

Sentetik Polimerler

Evrensel Bakteri Öldürücüler

Bakterilerin önemli bir direnç geliştirmediği kimyasal etkiler vardır. Örneğin, saf alkol yüzeyleri bugün de yüzyıllar önce olduğu gibi dezenfekte edebilir.  Bunun nedeni antibakteriyel etkinin temel fiziksel etkilerle bağlantılı olmasıdır. Alkol durumunda, etanolün proteinlerin 3B konfigürasyonunu yok etme yeteneği tüm yaşam formlarına zarar verir.
Bu mekanizmaların antibiyotiklerde kullanılmasıyla ilgili sorun, evrensel olmaları nedeniyle insan hücrelerine de yüksek derecede toksik olmalarıdır. Bu, enfeksiyon durumunda hastanın vücudu içinde genellikle kullanılabilir olmadıkları anlamına gelir.

Seçici Sentetik Polimerler

Bakteriyel hücrelere toksik olan evrensel bir kimyasal fenomen, hücre zarlarının bozulmasıdır. Bu, bakterinin hücresinin içi ile dışı arasındaki kimyasal gradienti yok eden katyonik polimerlerle elde edilebilir.

Bu süreç, memeli (yani insan) hücrelerine toksik olmalarıdır.

A Texas A&M Team led by Dr. Quentin Michaudel thinks they have found a way to solve the problem. They discovered that you could modify the polymer to be harmful to bacteria but not (or at least much less) to mammalian cells.

“Katyonik grupların polimerik mimarinin çekirdeğine yakın konumlandırılması, eklenmiş yan zincirler yerine, hem biyolojik aktiviteyi hem de bakteriyel hücrelere karşı memeli hücrelere göre seçiciliği artırabilir.” – PNAS

More reliant on chemistry than biology, this process could be expanded to many other polymers with similar properties. In the long run, this might be one of the most promising venues for developing an antibacterial/antibiotic product that would not induce resistance in the long run.

Bu Keşiflerden Yararlanacak Şirketler

Teixobactin, Novobiotic şirketine lisanslanmıştır. Ancak bu, özel bir şirket olduğundan, büyük çoğunluk yatırımcılar için erişilebilir değildir.

Sentetik polimerler, BASF (BASFY) veya Dow (DOW) gibi karmaşık polimer üretiminde deneyimli endüstri devleri tarafından en iyi şekilde üretilebilir. Elbette bu, ürünü keşfeden üniversiteler ve araştırmacıların gelecekteki patent ve lisanslamalarına bağlı olabilir. Her halükarda, uzun vadede bu tür antibiyotikler patent süresini aşacak ve kimyasal bir meta hâline gelecek, bu da kimya endüstrisi devlerine veya Sandoz Group AG (SDZNY) gibi jenerik ilaç üreticilerine fayda sağlayacaktır.

Yapay zekâ, toksisiteyi erken aşamada kontrol etmek veya sentetik biyoloji etrafındaki bu keşiflerin fikirlerini izleyerek yeni bileşikler bulmak için faydalı çıkarsa, daha önce vurguladığımız şirketler, örneğin Schrödinger, Inc. (SDGR) (SDGR ), Exscientia (EXAI), ve Recursion Pharmaceuticals (RXRX )  (RXRX), Inc muhtemelen katkıda bulunabilecekler.