MRSA, Sağlık Kuruluşlarında Giderek Daha Yaygın Hale Geliyor – AI Sadece Bir Mücadele Aracı mı Sağladı?

İlk Tıbbi Devrim

Penisilin, ilk antibiyotik, icat edilene kadar basit bir akciğer enfeksiyonu ya da küçük bir kesik bile ölümcül olabilirdi. Bu, insanların (ve öldükleri) bir yaşam gerçeği olarak kabul ediliyordu.

Uzun bir süre boyunca yeni antibiyotik sınıfları düzenli olarak keşfedildi ve bakteriyel enfeksiyon tehdidinin kontrol altında tutulmasını sağladı. Son zamanlarda antibiyotik dirençli bakterilerin ortaya çıkışı, bu durumun daha uzun süre devam edip edemeyeceğini sorgulatıyor.

Antimikrobiyal direnç (AMR), 2019 yılında doğrudan 1,27 milyon ölüme yol açtı; bu ölümlerin beşte biri 5 yaş altı bir çocuktu. Ve 2019 yılında ölen 4,95 milyon kişi, alt solunum, kan dolaşımı ve karın içi enfeksiyonlar gibi ilaç dirençli enfeksiyonlardan muzdaripti.

Bu durum, antibiyotik kullanımının yüksek olduğu ve bağışıklık sistemlerinin zayıf olduğu hastanelerde özellikle sorunlu, antibiyotik direncinin enfeksiyon ve ölümlerin başlıca nedeni olmasına yol açıyor.

Yeni antibiyotikler ile antibiyotik direnci arasındaki silah yarışında bakteriler kazanıyor. Piyasaya çıkan yeni bir antibiyotik sınıfının en son keşfi 1987 yılına dayanıyor. Genel olarak, on binlerce kimyasalı körü körüne antibiyotik potansiyeli için tarama yöntemine dayanan eski yaklaşım artık işe yaramıyor.

Kaynak: ReAct Group

MRSA – Yaklaşan Sağlık Krizi

Staphylococcus aureus, ciltte yaşayan bir bakteridir. Metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA), metisilin gibi yaygın antibiyotiklere dirençli bakterilerdir ve genellikle diğer tedavi/antibiyotiklere karşı da direnç gösterir.

MRSA enfeksiyonlarının çoğu hastanelerde veya sağlık kuruluşlarında meydana gelir, örneğin diyaliz merkezleri veya huzurevleri. Ayrıca cilt temasıyla da yayılabilir.

Ciltte bulunması nedeniyle Staphylococcus aureus, cerrahi sonrası veya açık yaralarda enfeksiyonlara neden olabilecek muhtemel bir adaydır.

MRSA enfeksiyonları, yalnızca ABD’de yılda 10.000’den fazla insanı öldürüyor ve 80.000’den fazla enfeksiyon görülüyor. MRSA suşları ayrıca, ona karşı kalan son etkili antibiyotiklerden biri olan vankomisine karşı da direnç geliştirmeye başladı.

Bu durum, yaygın olarak öldürülemez MRSA’nın spektrumunu genişletiyor ve yaygın ölümcül bakteriyel enfeksiyonların antibiyotik öncesi döneme geri dönmesine yol açıyor.

AI Yardımına Koşuyor

Kör bir şekilde binlerce adayı yeni antibiyotikler için taramak artık işe yaramıyorsa, milyonlarca adayı akıllıca taramak nasıl olur? Bu, MIT araştırmacıları, araştırmacı James Collins liderliğinde üzerinde çalışıyor.

MIT araştırmacıları, hangi kimyasal moleküllerin antibakteriyel aktivite gösterebileceğini tahmin etmek için derin öğrenme AI modeli kullanıyor.

İlk olarak, AI modeline antibakteriyel aktiviteye sahip olduğu bilinen kimyasal desenleri öğrettiler. Ardından, AI milyonlarca potansiyel molekülü benzer potansiyel açısından kontrol edebiliyor.

Bunun için araştırmacı, önce 39.000 molekülün MRSA üzerindeki antibiyotik aktivitesini test etti ve sonucu AI’ye gösterdi; AI bunu neyin işe yaradığını öğrenmek için kullandı.

Daha sonra, potansiyel yeni antibiyotik molekülünün hangi alt bölümünün tıbbi sonuçtan sorumlu olmasının beklendiğini göstererek AI sonuçlarını araştırmacılar için daha anlaşılır kılan ‘Monte Carlo ağaç araması’ adlı bir yöntem geliştirdiler.

AI İşbirliği

Zararlı bakterileri öldürebilecek şeyi bulmak yeterli değildir. Kimyasal bileşiklerin hastalar için güvenli olduğunu kontrol etmek de önemlidir.

Antibiyotik keşfiyle aynı prensibi izleyerek, araştırmacılar ayrıca 3 farklı derin öğrenme modelini 3 tip insan hücresine toksisiteyi tahmin edecek şekilde eğitti.

Bulguların sonuçları, MRSA odaklı AI’dan gelenlerle birleştirilerek hem antibiyotik aktivitesi hem de güvenlik profili açısından iyi aday olan bileşikler bulunacak.

Bu, AI destekli ilaç keşfinin yalnızca insanların AI’ı yönlendirmesine değil, giderek AI’ların birbirleriyle “konuşup” iş birliği yapmasına da dayandığını güzel bir şekilde gösteriyor.

Etkileyici Sonuçlar

MIT araştırmacıları en az 12 milyon kimyasal bileşiği analiz etti. Önemli olarak, bu 12 milyon bileşiğin tamamı ticari olarak temin edilebilirdi, bu da yeni antibiyotikler olarak ticarileştirilmelerini kolaylaştırdı; çünkü üretim tedarik zinciri zaten mevcut.

AI’nın yardımıyla, 280 bileşikten oluşan kısa bir aday listesi oluşturuldu. Bu bileşikler MRSA’ya karşı test edildi ve aynı sınıftan 2 bileşiğin MRSA’yı 10 kat azaltabildiği gösterildi. Antibiyotikler, bakterinin hücre membranının elektrokimyasal gradientini bozarak çalışıyor.

Bu, araştırma ekibi için yeni bir başarı; ekip daha önce MRSA’ya karşı etkili olmayan 2 yeni potansiyel antibiyotik (halicin ve aubicin) bulmuştu.

Gelecek İlaç Keşifleri İçin Ne Anlama Geliyor

İlaç Şirketlerinden Biyoteknolojiye ve Tekrar İlaç Şirketlerine?

İlaç keşfi, ilaç şirketlerinin modellerinin her zaman merkezinde olmuştur. Patentlerin süresi doldukça ve yeni münhasır ilaçlara ihtiyaç duyuldukça, işin bu hayati kısmı para akışını sürdürmek ve daha fazla AR&G ve tıbbi ilerlemeyi finanse etmek için gereklidir.

Ne yazık ki, doğal dünyayı ve yapay molekülleri yeni aktif bileşikler için tarama yaklaşımı bir ölçüde durakladı.

Bu, antibiyotikler yerine antikor gibi biyolojik moleküller kullanan biyotek şirketlerinin yükselişinin itici gücü oldu. Ve “eski usul” ilaç şirketlerinin biyotek girişimlerini satın almaya zorlanmasının nedeni, birçoklarını önceki AR&G odaklı işletmelerden daha çok “pazarlama makinesi” haline getirmesidir.

Kimyasal ilaç keşfi daha başarılı olursa, daha fazla ilaç şirketinin AR&G’ye daha fazla, biyoteknoloji alımlarına ise daha az harcama yapmaya geri döneceğini görebiliriz.

Bu, sektör için geniş kapsamlı sonuçlar doğurabilir, şunları içerebilir:

• Yenilikçi ilaç şirketleri için büyümeye dönüş.
• Biyotek girişimler için daha düşük teklif potansiyeli.
• Kötü tedavi edilen hastalıklar için yeni “büyük başarı” kimyasal ilaçların keşfi potansiyeli.

Teknoloji ve İlaç Sektörünün Birleşmesi

Başarılı AI destekli ilaç keşfinin bir diğer etkisi, sürecin tıp ve kimyadan daha çok veri ve sinir ağlarıyla ilişkilendirilmesi.

Bu, teknoloji şirketleri ile ilaç şirketleri arasındaki ilişkileri derinleştirmek için alan açıyor. Potansiyel olarak, ilaç keşfi AI’si, 1980’lerde biyoteknolojinin ortaya çıkışı kadar sektörü dönüştürücü olabilir.

Ayrıca, ilaç ve AI devleri arasında yeni ortak girişimlerin ortaya çıkmasını görebiliriz. Örneğin, ilaç tarafında Pfizer (PFE ) veya Novartis gibi devler, AI tarafında Google veya Microsoft (MSFT ) gibi devlerle ortak sahip olduğu bir ilaç keşif şirketi.

AI-ilaç keşfi AI’nin ana kâr merkezlerinden biri haline gelirse, teknoloji şirketlerinin ilaç şirketlerini satın almasını da görebiliriz.

Verinin Gücü

AI’lar, büyük veri hazineleri sayesinde inşa edilir. MIT araştırması da istisna değildi ve çoğunlukla Mcule veritabanına dayandı. İlaç keşfi için dijital veri sağlayıcıları alanı hâlâ erken aşamasında ve kar amacı gütmeyen kuruluşlar ve özel girişimler tarafından domine ediliyor.

Uzun vadede, sektörün bir konsolidasyonunu ve belki de halka arz edilecek birkaç kilit sağlayıcının ortaya çıkmasını görebiliriz.

Toksisiteyi “In-silico” Olarak Tahmin Etmek

MIT keşfinin bir diğer etkisi, kimyasal toksisiteyi ve klinik deneme başarılarını nasıl öngöreceğimizi yeniden düşünmek.

Yakın zamana kadar, insan deneyimi ve sezgisi ile hayvan ve in vitro modeller, yeni bir molekülle ilişkili riskleri değerlendirmek için başvurulan yöntemlerdi.

AI derin öğrenme, yalnızca yeni antibiyotik sınıflarını bulmakla kalmayıp, hangi adayların toksik olmayacağını da tahmin edebilir. Bu, AI’ı kullanarak insanlarda toksisiteyi test eden klinik denemelerin 1. aşamasında başarısız olan ilaç sayısını azaltma olasılığını açıyor.

Aday kimyasalların yaklaşık %35’i klinik denemelerin 1. aşamasında başarısız oluyor. Bu oranı azaltmak, ilaç geliştirmeyi hızlandırır ve ortalama AR&G maliyetlerini düşürür.

Kaynak: Duxin Sun et al

AI Destekli İlaç Keşfinden Yararlanan En İyi 3 Şirket

Bu MIT keşfi vakıflar, kar amacı gütmeyen kuruluşlar ve kamu fonları tarafından finanse edildi. Ancak, yatırımcılar AI destekli ilaç keşfine birkaç halka açık hisse senedi aracılığıyla erişebilir.

Genel olarak, ilaç keşfi için dijital ve AI sistemleri sağlayan şirketler iki ölçek üzerinde düzenlenebilir:

1. Hesaplamalı (computational) vs. ıslak (biyolojik) veri entegrasyonu.
2. Geliştirme aşaması, ortaklıklar ve hesaplamalı/veri kaynakları.

Kaynak: Recursion

(Bu listedeki şirketler, örneğin NVIDIA (NVDA ) donanımı gibi AI araçlarını kullanacak. Ancak burada sadece ilaç keşfi şirketlerine odaklanıyoruz, genel AI’ye değil).

1. Schrödinger, Inc.

SDGR Fiyat Grafiği

Şirket, belirli bir hedef için en uygun molekülü bulmak amacıyla fizik temelli modellerde uzmanlaşmıştır; potansiyel, çözünürlük, yarı ömür, sentezlenebilirlik gibi çelişkili metrikleri dengeleyerek.

Ayrıca makine öğrenimi kullanıyor, ancak fizik temelli modelin eklenmesi, AI’ı “eğitmek” için veri seti bulunmayan tamamen yeni alanlarda test edilmesini sağlıyor. Bu, Schrödinger’ (SDGR ) in 1 milyar potansiyel molekülden sadece 8 sağlam adaya birkaç gün içinde, tamamen dijital hesaplamalarla ulaşmasını sağlıyor.

Kaynak: Schrodinger

Schrödinger, 2020’de Bayer ile 10 milyon dolar gelir karşılığında 5 yıllık bir iş birliği anlaşması imzaladı. Anlaşmanın amacı, Schrödinger teknolojisini Bayer’in in-silico tahmin modelleriyle birlikte kullanmaktır.

Başka bir son ortaklık, 2022’de Lilly ile yapılan ve başarılı keşifler için toplam 425 milyon dolara kadar kilometre taşı ödemeleri içeren bir anlaşmadır.

Geçmiş ortaklıklar Takeda, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ) Bristol Myers Squibb ve diğer daha küçük ilaç şirketlerini içeriyordu.

Genel olarak, Schrödinger giderek büyüyen bir portföy oluşturuyor; giderek daha fazla özel ve tamamen sahip olduğu moleküller ekliyor. Şu anda özel pipeline’ında 8 ürünü var; bunların 2’si klinik denemelerin 1. aşamasında. Ayrıca ortak program ve iş birliklerinde 23 ürünü bulunuyor; bunların 5’i 1. aşamada ve 3’ü 2. aşamada.

Kaynak: Schrodinger

Henüz gelir elde etmese de, şirket hâlâ kâr etmiyor; teknolojisini geliştirmek için genişleme ve AR&D harcamalarına odaklanıyor. Bilançosunda birkaç yıllık işletme nakdi bulunduğu için kısa vadede ciddi bir endişe olmamalı.

Ayrıca, ilaç keşfinin ötesinde karmaşık biyofarmasötikler ya da kimyasallar, piller veya polimerler gibi malzemeler gibi yeni segmentlere genişlemeyi de düşünüyor.

Kaynak: Schrodinger

Yatırımcılar, yeni iş birliklerine göz kulak olacak; bunlar, sektör liderleri tarafından değerlendirilen Schrödinger teknolojisinin ilerlemelerini ve temel teknolojiyi yeni pazarlara genişletmedeki olası başarıları yansıtacak.

2. Exscientia

Şirket, AI’ı  hassas terapiler geliştirmek için kullanıyor.

İlaç keşif sürecinin her aşamasında özel yazılımlarla “tam yığın” AI ilaç keşif teknolojisi çalıştırıyor.

Kaynak: Exscientia

Mevcut moleküllere bakmak yerine, Exscientia’nın Precision Design AI hedefi, Precision Target AI tarafından bulunan hedefe uygun özel moleküller tasarlar.

Exscientia’nın teknolojisi, biyolojik bir hedeften ilgili bir ilaç bulmaya geçen sürenin %70’ini ve sermaye verimliliğini %80 artıran bir süreci azaltıyor.

Bu, erken klinik aşamalarda 4 bileşiğin ortaya çıkmasına yol açtı; ağırlıklı olarak onkoloji (kanser) ve inflamatuar hastalıklara odaklanıyor. Şirket, 4 milyar dolar ön-ticari kilometre taşı potansiyeli gösteriyor.

Kaynak: Exscientia

Şirket, gelir kaydetmeye yeni başlıyor ancak bilançosunda birkaç yıllık harcamaları karşılayacak uzun bir nakit rezervi var.

AI-ilaç keşfi ve hassas terapi arasındaki kesişimde konumlanarak, Exscientia tıbbın en dönüştürücü iki alanını hedefliyor. Merck, Sanofi ve BMI ile kurulan ortaklıklara bakıldığında, diğer köklü ilaç şirketleri de platformun büyük potansiyele sahip olduğunu düşünüyor.

3. Recursion Pharmaceuticals, Inc

RXRX Fiyat Grafiği

AI’lar ilaç keşfi ve geliştirmesine ne kadar çok dahil olursa, veriler AI’ları eğitmek için o kadar değerli hale gelir.

Biyoloji son derece karmaşık bir alandır; bütünleşik ve doğrulanmış veriler bazen yetersiz bulunur. Bu, herhangi bir hatanın AI’da yanlılık, sınırlamalar ve hatalar yaratması ve ardından AI’nın sıfırdan yeniden eğitilmesi gerektiği ciddi bir sorundur.

Bir diğer sorun, gereken veri miktarının insanın manuel olarak üretme ve düzenleme kapasitesinin çok ötesinde olmasıdır.

Bu, “ilaç keşfini bir arama problemi haline getirme” misyonuyla platformunu inşa eden Recursion, kuru laboratuvar (in silico) ve ıslak laboratuvar (biyolojik örnekler) şu şekilde birleştiriyor:

• 1,7 milyon küçük molekül içeren bir kütüphane.
• Hücre kültürleri, CRISPR gen düzenleme, çözünebilen faktörler, canlı virüsler vb.
• Haftada 2,2 milyon deneye kadar izin veren otomatik laboratuvar robotik iş akışı.
• Yüksek verimli mikroskoplar ve sekanslama sistemleri.
• Kameralardan sürekli video akışı, hayvan davranışlarının bütünsel ölçümlerini kaydeder.
• Gelişmiş hesaplamalı kaynaklar, >21 petabayt özel yüksek boyutlu veri üretti.
• ADMET (absorpsiyon, dağılım, metabolizma, atılım ve toksikoloji) verileri.

Bu, proteomik (protein seviyeleri), transkriptomik (mRNA seviyeleri), fenomik (hücresel morfoloji), ADMET ve “in-vivonomics” (hayvan davranışları) gibi benzersiz (ve devasa) veri setleri oluşturur. Şirket ayrıca gelecekte metabolomik ve genomik verileri de veri setlerine eklemeyi planlıyor.

Bu veri zenginliği, erken aşamada daha geniş bir aday yelpazesi sunarken, ilerleyen aşamalarda daha dar bir huniyi oluşturur. Ayrıca yüksek potansiyelli ilaç adaylarının geliştirilmesini hızlandırmalıdır.

Kaynak: Recursion

Bu yaklaşımın potansiyeli, Fibroz (Bayer) ve Nörobilim (Roche-Genentech) alanlarındaki ilerleyen iş birlikleriyle ilaç devleri tarafından da fark edilmiştir.

Şirket, yeni AI bilgisayar donanımı devi NVIDIA’dan Temmuz 2023’te 50 milyon dolarlık bir yatırım aldı. Bu, Mayıs 2023’te Recursion’ın ilaç kimyasına odaklı ön klinik girişimler olan Cyclica ve Valance’i 87,5 milyon dolar karşılığında satın almasının hemen ardından gerçekleşti.

Toplamda, şirket 50+ olası program ve telif hakları dahil olmak üzere 13 milyar dolar potansiyel kilometre taşı hedefliyor.

Teknoloji (NVIDIA) ve ilaç (Bayer, Roche) şirketleriyle yapılan ortaklıklar ve daha küçük AI-ilaç girişimlerinin satın alımları, Recursion’ın sektörde bir kilit nokta ve potansiyel seri alıcı haline geldiğini gösterebilir; hedefi, biyolojik verileri daha önce eşsiz bir hacme ölçeklendiren ilk şirketlerden biri olmaktır.