Nobel Ödülü Başarılarına Yatırım – Kanseri Tedavi Etmek İçin İmmünoloji

Nobel Ödülü Tarihi

Nobel Ödülü, bilim dünyasındaki en prestijli ödüldür. Alfred Nobel’ün vasiyeti doğrultusunda, “geçen yıl içinde insanlığa en büyük faydayı sağlayanlara” fizik, kimya, fizyoloji ya da tıp, edebiyat ve barış dallarında bir ödül vermek amacıyla oluşturulmuştur. Daha sonra İsveç Merkez Bankası tarafından ekonomi bilimleri için altıncı bir ödül eklenmiştir.

Ödülün kime verileceği kararı, birden fazla İsveç akademik kurumuna aittir.

Miras Endişeleri

Alfred Nobel, kardeşinin ölüm haberini yanlış anlayan bir Fransız gazetesinin onun ölüm haberini “Ölüm Tüccarı Öldü” başlığıyla yayınlaması üzerine kendi ölüm ilanını okuduktan sonra Nobel Ödülü’nü yaratma kararını almıştır. Fransız makalesi, Nobel’ü duman çıkarmayan patlayıcıların, en ünlüsü dinamit olan, icadı nedeniyle eleştirmiştir.

İcatları modern savaşın şekillenmesinde çok etkili oldu ve Nobel, büyük bir demir ve çelik fabrikasını satın alarak bunu büyük bir silah üreticisine dönüştürdü. İlk olarak kimyager, mühendis ve mucit olan Nobel, mirasının savaş ve başkalarının ölümü üzerinden bir servet kazanmış bir adam olarak hatırlanmasını istemediğini fark etti.

Nobel Ödülü

Günümüzde Nobel’ün serveti, Nobel Vakfı ve altın kaplamalı yeşil altın madalya, diploma ve kazananlara verilen 11 milyon SEK (yaklaşık 1 Milyon $) para ödülünü finanse etmek için yatırılan bir fonda tutulmaktadır.

Kaynak: Britannica

Genellikle Nobel Ödülü parası, özellikle 2 ya da 3 önde gelen kişinin birlikte ya da paralel olarak çığır açan bir keşfe katkıda bulunduğu bilim alanlarında, birkaç kazanan arasında bölüştürülür.

Yıllar içinde Nobel Ödülü, teorik ve çok pratik keşifler arasında bir denge kurmaya çalışan, bilimsel ödülün KENDİSİ haline gelmiştir. Modern dünyanın temellerini atan, radyoaktivite, antibiyotikler, X‑ray’lar ya da PCR gibi buluşları; ayrıca güneşin enerji kaynağı, elektron yükü, atomik yapı ve superakışkanlık gibi temel bilimleri ödüllendirmiştir.

Dolaylı zararlar

Kanser tedavisindeki büyük bir sorun, kanserin kontrol dışı tehlikeli hücre büyümesi içeren diğer hastalıklardan farklı olmasıdır.

Virüsler, bakteriler ve parazitler, insan vücuduna saldıran yabancı organizmalardır; bu patojenlerin hücresel yapıları arasında önemli farklılıklar bulunur. Bu, bulaşıcı hastalıklara karşı etkili ilaçların ve tedavilerin insan hücreleriyle etkileşime girmeden bu patojenleri hedef alabileceği anlamına gelir.

Buna karşılık, kanser, normal programlamasını kaybetmiş ve kontrolsüz bir şekilde çoğalan vücut hücrelerinden oluşur. Kanser hücrelerini etkileyen ya da öldüren herhangi bir ilaç, bir ölçüde vücudun geri kalanını da etkiler.

Bu, 1988 Nobel Tıp Ödülü ile ilişkilendirilen kemoterapi gibi tedavilerde bir sorun oluşturur; bu tedaviler daha fazla kanser hücresi etkilerken aynı zamanda çok sayıda yan etki de getirir. Diğer kanser tedavileri, özellikle belirli kanser durumlarında etkili olabilir. Örneğin, çok kompakt kanserlerde cerrahi, lösemi hastalarında tüm kemik iliği kök hücrelerinin ( 1990 Nobel Tıp Ödülü) değiştirilmesi ya da prostat kanseri için hormon tedavisi (1966 Nobel Tıp Ödülü) gibi yöntemler.

Ancak, metastaz aşamasına ulaşmış ya da diğer kanser türleri genellikle bu tedavilerle iyileştirilemez. Bu yüzden, hücre duvarlarını yok eden ya da protein üretimini engelleyen ilaç moleküllerinden çok daha ince bir tedavi gerekir. İdeal olarak, normal hücre ile kanser hücresi arasını ayırt edebilen bir hedefleme sistemine sahip olmalıdır.

James P. Allison ve Tasuku Honjo, nihayet bu keşfi yaptılar ve 2018 Nobel Tıp Ödülü ile ödüllendirildiler.

Kaynak: Nobel Prize

Bağışıklık Sistemini Kullanmak

Şans eseri, insan vücudu zaten bağışıklık hücreleri şeklinde böyle bir sisteme sahiptir. Bağışıklık sisteminin temel mekanizması, “öz” (insan hücreleri) ve “öz dışı” (bakteri, virüs, mantar vb.) arasını ayırt etmektir. Bu sistem, kimyasal sinyaller (çoğunlukla proteinler) tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir; bu sinyaller bağışıklık yanıtını aktive eder ya da inhibe eder, enfeksiyonlara karşı yanıtı artırırken aynı zamanda sağlıklı dokulara zarar veren otoimmün reaksiyonları önler.

Ayrıca bağışıklık sisteminin kanser hücrelerini anormal olarak algılayabildiği, sağlıklı bir hücrenin kanser hücresine dönüşümündeki değişiklikleri fark edip “öz dışı” olarak etiketlediği de bilinmektedir. 1990’larda, bağışıklık hücrelerini (T‑lenfositleri) baskılayan bazı moleküller keşfedildi ve otoimmün hastalıkların tedavisinde potansiyelleri araştırıldı. Ancak diğer araştırmacılar, bu moleküllerin kanser hastalarında kullanılabileceğini fark ettiler.

CTLA-4

James P. Allison, bağışıklık sisteminin aktivitesini azaltan bir T‑lenfosit proteini olan CTLA-4’ü inceliyordu. CTLA-4’ü nötralize eden bir antikor geliştirmişti. Bu yüzden CTLA-4’ün nötralizasyonunun bağışıklık aktivitesini artırıp kanseri hedef alıp almayacağını araştırmaya başladı.

1994 yılında ekibi, CTLA-4’ün nötralizasyonunun laboratuvar farelerinde kanseri iyileştirebileceğini keşfetti.

Kaynak: Nobel Prize

O zamandan itibaren, laboratuvar sonuçlarını gerçek insan terapisine dönüştürme çabaları devam etti. Dozaj, güvenlik profili ve hedeflenmesi gereken kanser türü gibi sorular çözülmek zorundaydı.

Yine de, CTLA-4 üzerine yapılan bilimsel çalışmalar sürekli ilerledi ve 2010 yılında, agresif bir cilt kanseri olan melanom hastalarında güçlü sonuçlar gösteren büyük bir klinik çalışma yapıldı. Bu, FDA’nın 2011’de terapinin onayına yol açtı; Ipilimumab Bristol-Myers Squibb (BMY ) (BMS) tarafından ticarileştirildi (aşağıda şirket hakkında daha fazla detay bulunmaktadır).

Bu keşif, tamamen yeni bir kanser tedavisi türünün temel şablonunu oluşturdu: “kontrol noktası engelleyici antikorlar”.

PD-1

James P. Allison’dan birkaç yıl önce, Tasuku Honjo, T‑hücrelerinin yüzeyinde PD-1 adlı bir protein keşfetti. Yıllarca süren araştırmalar sonucunda, PD-1 ifadesinin “yorgun” T‑hücrelerin bir işareti olduğu iyi anlaşılmış bir gerçek haline geldi. Kronik enfeksiyonlar ve kanser sırasında ortaya çıkan bu yorgunluk durumu, T‑hücre fonksiyon bozukluğuyla karakterizedir; bu da enfeksiyon ve tümör kontrolünün alt optimum seviyelerde olmasına yol açar.

Bu nedenle, PD-1’in fonksiyonunu engellemek bağışıklık sistemini yeniden aktive eder ve kanser hücrelerine saldırmasını sağlar. Konsept olarak benzer olmasına rağmen, PD-1 mekanizmaları CTLA-4’ten tamamen farklıdır.

Kaynak: Cancer Cell Interantional

CTLA-4 gibi, yıllarca süren araştırma ve klinik denemeler sonunda 2012’de kilit bir klinik çalışma ile FDA onaylı tedaviler ortaya çıktı.

Bu tedaviler arasında, metastatik, refrakter küçük hücreli akciğer kanseri hastalarına onaylanan Nivolumab ve Bristol-Myers Squibb tarafından Opdivo adıyla ticarileştirilen, ayrıca ileri evre ya da metastatik melanom hastalarına Merck tarafından Keytruda adıyla sunulan Pembrolizumab bulunmaktadır.

Kontrol Noktası Engelleyici Antikorların Sınırlamaları

Bu kanser tedavileri onaylandığından beri birçok hayatı kurtarmış olsa da henüz (tam) mükemmel değiller. Bu yüzden, agresif ve metastatik kanser vakalarında, birkaç yıl öncesine kadar neredeyse kesin ölümle sonuçlanan durumlarda sıkça kullanılmaktadırlar.

Bir sınırlama, tedavinin esasen bağışıklık sistemini aşırı derecede uyararak çalışmasıdır. Bu, agresif ve metastatik kanserlerde çok faydalı olurken, aynı zamanda sağlıklı bir insan vücudunda CTLA-4 ve PD-1’in kaçınmaya çalıştığı bir durumdur. Çok aktif bir bağışıklık sistemi, sadece enfeksiyon ve kanser hücrelerini değil, aynı zamanda sağlıklı dokuları da saldırıya geçirebilir.

Bu durum, cilt döküntüleri ya da bağırsak tahrişlerinden nadiren görülen ancak ciddi iç organ iltihapları ya da endokrin bez hasarları gibi kalıcı sonuçlar doğurabilecek yan etkilere yol açabilir.

Kontrol Noktası Engelleyici Antikor Terapilerinin Geleceği

PD-1 ve CTLA-4, sınıflarının ilk tedavileri olarak ortaya çıktı; o zamandan beri benzer konseptlerde ve T‑hücre inhibisyonu üzerine birçok immünolojik mekanizma keşfedildi ve klinik denemeler sürüyor.

Paralel olarak, PD-1 ve CTLA-4’ün kombinasyonunu içeren kombinasyon tedavileri, ayrı ayrı kullanıldıklarında direnç gösteren kanser türleri için araştırılıyor. Bu, özellikle solid tümörler için faydalı olabilir, çünkü bağışıklık sistemi bu tümörlerde etkili bir şekilde harekete geçmekte zorlanıyor.

Ayrıca, bu tedavilerin diğer kanser ilaçları ya da radyoterapi gibi ek tedavilerle birleştirilmesiyle sonuçların iyileştirilebileceği umudu vardır.

Kontrol noktası engelleyici antikor temelli tedavileri geliştirmek için diğer stratejiler, bu antikorların yalnızca hedeflenen vücut bölgelerinde etkili olmasını sağlamak ya da kanser hücrelerinin varlığında aktif hale gelmelerini sağlamak olabilir.

Kontrol Noktası Engelleyici Antikor Terapilerine Yatırım

CTLA-4 ve PD-1’in keşfi, bağışıklık sistemini kullanarak kanser tedavisinde yeni yollar açtı. Bu terapiler, ölümcül bir teşhisi olan vakalarda olağanüstü verimlilik gösterdiği için, mevcut kanser tedavileriyle doğrudan rekabet etmeyen çok karlı iş kolları haline gelmiştir.

Daha fazla klinik deneme yapıldıkça ve terapötik protokollerin optimizasyonu iyileştikçe, yeni kanser türleri ve daha az toksisite elde edilebilecek, bu da bu tedavilerin pazarının büyümesine yol açacaktır.

Kansere yönelik şirketlere birçok aracı kurum üzerinden yatırım yapabilirsiniz; bu sitede ABD, Kanada, Avustralya, Birleşik Krallık ve diğer birçok ülke için en iyi aracı kurum önerilerimizi bulabilirsiniz.

Aşağıda tartışılan şirketlerin yanı sıra, “En İyi 10 Kanser Tedavisi Hisse Senedi” başlıklı makalemizde potansiyel yatırım fikirlerini de görebilirsiniz.

Belirli ilaç şirketleriyle ilgilenmiyorsanız, özellikle immünoterapiye odaklanan kanser ETF’lerine bakabilirsiniz; örneğin iShares Genomics Immunology and Healthcare ETF (IDNA) ya da Loncar Cancer Immunotherapy ETF (CNCR) gibi fonlar, immünoterapi pazarının genel büyümesinden faydalanmanızı sağlar ve bu makalede tartışılan immünmodülatörlere odaklanır.

Kaynak: Grand View Research

İmmünoterapi Şirketleri

1. Bristol-Myers Squibb Şirketi

BMS, onkoloji alanında uzun süredir var olan bir şirket olup, 2019 yılında Celgene’in satın alınması ile güçlendirilmiştir.

Ekim 2023’te, Mirati Therapeutics’ i 5,8 Milyar $ (nakit ve borçla yapılan tam nakit işlemi) karşılığında satın alarak, şirketin akciğer, karaciğer ve pankreas kanseri tedavileri portföyüne erişim sağlamıştır. Anlaşmanın 2024’ün ilk yarısında kapanması beklenmektedir.

BMS’nin Ar‑Ge çabaları, bu satın alma ile birleşerek şirketin portföyünü güçlü bir şekilde artırmış; yeni ürünleri 2021’den bu yana üç katından fazla büyümüştür. “İn‑line markalar” da yıllık %7 oranında artış göstermiştir.

Kaynak: BMS

Şirketin Ar‑Ge pipeline’ı onkoloji ağırlıklıdır; geliştirme aşamasındaki 71 tedaviden 50’si kanseri hedeflemekte ve solid tümörler, lenfoma ve miyelom üzerine odaklanmaktadır.

Genel olarak, şirketin immünoloji ve onkoloji odaklı stratejisi, Ar‑Ge çabalarından iyi sonuçlar alarak karşılığını vermiştir. Bu aynı zamanda, kanserin nedenleri ve yeni tedaviler için hedefler konusunda derin bir anlayış sağlayarak pipeline’ı beslemektedir.

Ayrıca mevcut ilaçlarının yeni uygulamaları da genişletilmektedir; örneğin, ilk CTLA-4 ilacı Opdivo, 2024’te “Resekte Edilemeyen ya da Metastatik Ürothelial Karsinomda Birinci Hat Tedavisi” olarak onaylanmıştır.

Bu onkoloji odaklı yaklaşım, özelleştirilmiş hücre hatları ve/veya monoklonal antikor üretimi için gelişmiş tesisler gerektiren yeni terapilerin üretiminde de avantaj sağlamaktadır.

BMS, 2018’den bu yana hızlı bir yükseliş göstererek onkolojide lider şirketlerden biri haline gelmiştir. Bu konumun önümüzdeki birkaç yıl içinde de devam etmesi ve hissedarları için yüksek kârlılık sağlaması beklenmektedir.

2. Merck

Merck, Nobel Ödülü’nü daha sonra getirecek yenilikler ve kapitalizasyon konusunda bir geçmişe sahiptir; bu durum, makale “Nobel Ödülü Başarılarına Yatırım – Parazitlerle Mücadele Eden İlaçlar“’de bahsedilen ivermektin anti-parazit ilacında görülmüştür.

Merck, ileri evre ya da metastatik melanom hastaları için PD-1 inhibitörü Pembrolizumab’u (Merck tarafından Keytruda adıyla ticarileştirilen) pazarlamada öncü bir rol oynamıştır.

Bu ilaç, onkolojide en çok satan ürün haline gelmiş ve 2024’ün başlarında Merck’ün toplam gelirlerinin %43’ünü oluşturmuştur. Şirketin geri kalan gelirleri büyük ölçüde aşı aşıları (Merck, COVID‑19 dışındaki aşı satıcıları arasında bir numaradır) ve bulaşıcı hastalık segmentlerinden gelmektedir.

Kaynak: Merck

Keytruda’nın patlayıcı büyümesi, Merck’in 2021’den bu yana Keytruda’nın onaylı kullanım alanlarını agresif bir şekilde genişletme stratejisi sayesinde gerçekleşmiştir ve bu strateji meyvesini vermeye başlamıştır.

İlaç artık akciğer, böbrek, cilt, meme, serviks ve mesane kanserlerinde onaylanmıştır.

Kaynak: Merck

Bu durum, şirketin portföyünü geç evre kanser odaklı bir yaklaşımdan hastalığın tüm evrelerine yaygın bir yaklaşım haline getirmiştir. Bu, Keytruda’nın dört erken evre kanserde artan yaşam süresi sağlayan tek immüno‑onkoloji ilacı olmasıyla benzersiz bir özelliktir.

Merck’in onkolojide lider konuma evrilmesi devam ediyor; şu ana kadar 2,6 Milyon hasta tedavi edildi ve 30 000’den fazla hasta, potansiyel FDA onayı öncesi son aşama (faz III) klinik deneylerinde yer almaktadır.

Merck, bir ilaç devi olarak son derece yenilikçi bir şirkettir; portföyünde iki Nobel Ödüllü ürün bulunmaktadır: onkolojide Keytruda ve anti‑parazit tedavisinde ivermektin.

Şirket, bu gelirleri yeni bir onkoloji ürün hattı geliştirmek ve aşıları ile bulaşıcı hastalık liderliğini genişletmek için yeniden yatırmaktadır. Her iki alan da daha iyi tedavilere ihtiyaç duyan ve büyük bir nüfusu etkileyen terapötik alanlar olup, şirketin gelecekteki büyümesine büyük olasılıkla katkı sağlayacaktır.