Yeni İlaçlar, Akıllı Cihazlar ve Gen Tedavileriyle Diyabetin Tedavisi

Diyabetin Çeşitli Türleri

Diyabet, kan şekerinin düzenlenmesinde bozukluklarla karakterize bir hastalık grubudur. En yaygın türleri tip 1 ve tip 2 diyabettir; gebelik diyabeti ve başka türleri de vardır.

İnsülin, kanda bulunan şekerin hücrelere girmesini sağlayarak çalışır. Doğru şekilde işlev gördüğünde, insülin üretimi kan şekerini kontrol eder ve modüle eder.

Kaynak: Warner Orthopedics

Diyabetin belirtileri arasında açıklanamayan kilo kaybı, bulanık görme, sık idrara çıkma, aşırı susama ve açlık bulunabilir. Sinir hasarı ise diyabetin olası komplikasyonlarından biridir.

• Poliüri (aşırı idrara çıkma)
• Polidipsi (aşırı susuzluk)
• Polifaji (aşırı açlık)
• Polinevropati (sinir hasarı)

Yeterince kontrol altına alınmadığında diyabet kardiyovasküler sorunlara ve ayrıca böbrek, göz, sinir, işitme ve ayak (amputasyon gerektirebilecek) hasarına yol açabilir. Dünya Sağlık Örgütü, 2019’da diyabetin doğrudan yaklaşık 1,5 milyon ölüme neden olduğunu tahmin etmiştir. Tedavi olanakları ilerlese de hastalığın yol açtığı sağlık yükü büyüktür.

Tip-1 Diyabet

Tip 1 diyabette bağışıklık sistemi, pankreastaki insülin üreten hücrelere saldırır. İnsülin tedavisi öncesinde hastalık çoğunlukla ölümcüldü. Genellikle çocukluk veya gençlikte başlasa da her yaşta ortaya çıkabilir.

Kaynak: Diabetologia

Tip 1 diyabetin nedenleri tam olarak açıklığa kavuşmamıştır. Genetik yatkınlık ve çevresel etkenler rol oynar; hastalık doğrudan yanlış beslenmeye bağlanamaz. Genel nüfusta tip 1 diyabeti kesin olarak önlediği gösterilmiş bir yaşam tarzı uygulaması yoktur.

Kaynak: Danii

Dünya Sağlık Örgütü’nün aktardığı 2017 tahminine göre yaklaşık 9 milyon kişi tip 1 diyabetle yaşıyordu; çoğunluğu yüksek gelirli ülkelerdeydi.

Tip-2 Diyabet

Tip 2 diyabette hücreler insüline yeterince yanıt vermez; zamanla pankreasın insülin üretimi de ihtiyacı karşılayamayabilir. Bu nedenle hastalık yalnızca insülin direncinden ibaret değildir.

Kaynak: Danii

Genetik ve etnik köken risk faktörleri gibi görünse de, tip-2 diyabetin son zamanlardaki artışı büyük ölçüde nüfusun yaşam tarzı değişiklikleriyle ilişkilidir; aşırı şeker tüketimi, tütün, obezite, fiziksel aktivite eksikliği ve yüksek tansiyon başlıca risk faktörleridir.

IDF’nin 2021 tahminine göre dünya genelinde 20–79 yaş grubundaki yaklaşık 537 milyon yetişkin diyabetle yaşıyordu; bu, grubun yaklaşık %10,5’ine karşılık geliyordu. Bu sayı yalnızca tip 2 diyabeti değil, tüm diyabet türlerini kapsar.

Kaynak: IDF

Gestasyonel Diyabet

Gebelik diyabeti, gebelik sırasında ortaya çıkan ve hormonal değişikliklerle ilişkili insülin direncinin katkıda bulunduğu bir diyabet türüdür. Doğumdan sonra düzelebilir, ancak daha sonraki tip 2 diyabet riskini artırır.

Bu nedenle, genellikle geçici olmasına rağmen, tedavi edilmezse anne ve bebek için ciddi komplikasyonlara yol açabilecek ciddi bir durumdur.

Bu nedenle gebelikte diyabet taraması ve gerektiğinde kan şekerinin sağlık uzmanları tarafından izlenmesi önemlidir.

Diyabette Kalıcı Tedavi Arayışı

Tip 1 ve tip 2 diyabetin belirtileri benzer olsa da altta yatan mekanizmaları farklıdır; tedavileri de buna göre değişir. Tip 1 diyabet için kalıcı bir çözüm, insülin üretimini yeniden sağlamanın yanında bağışıklık sisteminin yeni hücrelere zarar vermesini önlemeyi gerektirir. Tip 2 diyabette ise insülin direnci ve insülin salgılanmasındaki bozuklukların ele alınması gerekir. Bazı kişilerde remisyon mümkün olsa da bu, hastalığın bir daha geri dönmeyeceği anlamına gelmez.

Daha İyi İnsülin Kimyası

İnsülin, kan şekerini düzenleyen bir hormondur. Tip 1 diyabetin temel tedavisidir ve gerektiğinde tip 2 diyabette de kullanılır.

İlk insülin preparatları hayvan pankreaslarından elde ediliyordu. 1922’de 14 yaşındaki Leonard Thompson’ın tedavisi, insülinin klinik kullanımında bir dönüm noktası oldu. Keşif çalışmaları 1923 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü ile onurlandırıldı.

Üretim kapasitesi ve saflık gereksinimleri, rekombinant insan insülininin geliştirilmesini destekledi. Genetiği değiştirilmiş bakterilerle üretilen insan insülini 1982’de kullanıma sunuldu; hayvansal insülinin yerini alması ise aşamalı oldu.

İnsülinin etki başlangıcını ve süresini değiştirmek için farklı formülasyonlar ve analoglar geliştirilmiştir. Örneğin amino asit dizisi değiştirilebilir veya insülin detemirde olduğu gibi 14 karbonlu bir yağ asidi zinciri eklenebilir.

Kaynak: Healthline

Yeni yaklaşımlar arasında haftada bir uygulanan insülinler, daha dayanıklı insülin formülasyonları ve daha seyrek uygulamayı amaçlayan başka teknolojiler bulunmaktadır (Novo Nordisk ile GE HealthCare’in GELA projesi, aylık insülin enjeksiyonu değil, ultrason temelli deneysel bir tip 2 diyabet tedavisidir)

Daha İyi Diyabet Yönetim Cihazları

İnsülin enjeksiyonla veya pompayla verilebilir. Kan şekeri, parmak ucundan alınan kanla ölçüm yapan cihazlarla ya da deri altındaki bir sensörden veri sağlayan sürekli glukoz izleme sistemleriyle takip edilebilir.

Kaynak: Healthline

İnsülinin ağızdan verilmesini sağlayabilecek deneysel teknolojileri ve bu alanda çalışan şirketleri “İnsüline Bağımlı Diyabet Hastaları Ağızdan İlaç Uygulamasından Yararlanabilir mi?”.

Telefon sensörlerini glukoz ölçümünde kullanmayı amaçlayan araştırmaları ise “Glukometreye mi İhtiyacınız Var? Telefonunuz Gelecekte Bir Çözüm Olabilir” başlıklı yazımızda ele aldık. Bu araştırmalar, mevcut telefonların onaylanmış birer glukometre olduğu anlamına gelmez.

Giyilebilir cihazlara enerji sağlamak için glukozun kendisini kullanan deneysel sistemleri de “Dahili Bataryalar Yeni Nesil Giyilebilir Cihazlara Güç Sağlayabilir ve Kanserle Mücadelede Kullanılabilir mi?” başlıklı yazımızda inceledik.

Günümüzde kullanılan yapay pankreas sistemleri, genellikle sürekli glukoz sensörünü, insülin pompasını ve doz ayarlama algoritmasını birleştirir. Bunlar pankreasın tüm işlevlerini yerine getiren implantlar değildir. Ayrıca mikroiğneli akıllı yamalar ve glukoz izleme teknolojileri üzerinde de araştırmalar sürmektedir.

Diyabet İlaçları

Şu Anda Onaylanmış İlaçlar

İnsülin dışında kan şekerini düşürmek ve bazı komplikasyon risklerini azaltmak için kullanılan ilaçlar vardır. Bunların çoğu tip 2 diyabete yöneliktir; seçim, kişinin sağlık durumuna ve tedavi hedeflerine göre yapılır.

• Alfa-glukozidaz inhibitörleri: Bu ilaç sınıfı, bağırsakların nişastayı (tahılların ana bileşeni) şekere dönüştürmesini engelleyerek, yemekten kaynaklanan kan şekeri yükselmesini azaltır.
• Biguanidler ve tiazolidindionlar: Metformin bir biguaniddir ve başlıca karaciğerin glukoz üretimini azaltır. Tiazolidindionlar ise insülin duyarlılığını artırır. Bunlar farklı mekanizmalara sahip ayrı ilaç sınıflarıdır.
• Safra asidi bağlayıcıları: Genellikle kolesterol ilacı olan bu sınıf, aynı zamanda şeker seviyesini de, henüz tam olarak anlaşılamayan bir mekanizma ile azaltır.
• Meglitinidler ve sülfonilüreler: Bu ilaçlar pankreasın insülin salgılamasını uyarır (tabii ki tip-1 diyabet için kullanılmaz).
• SGLT2 inhibitörleri: Bu sınıf, glukozun böbrek yoluyla idrarda atılımını artırır.
• Dopamin D2 reseptör agonistleri: Bu gruptaki hızlı salımlı bromokriptinin belirli bir formülasyonu tip 2 diyabette kullanılır. Parkinson hastalığında kullanılan tüm dopamin agonistlerinin diyabet tedavisi olduğu sonucu çıkarılamaz.
• DPP-4 inhibitörleri (gliptinler): Bu ilaç sınıfı, kan şekeri düzenleyen doğal hormon GLP-1’in ömrünü uzatır.
• GLP-1 reseptör agonistleri: Bu ilaçlar, insülin salgılanması ve iştahın düzenlenmesi gibi süreçlerde rol oynayan GLP-1 reseptörlerini etkinleştirir. Bazı ürünler tip 2 diyabet, bazıları kilo yönetimi ve belirli ek endikasyonlar için onaylıdır. Bu ticari gelişmeleri “Yeni Gişe Rekortmeni İlaç: Wegovy” başlıklı makalemizde ele almıştık.

Bu ilaçlar farklı mekanizmalarla glukoz düzeyini düzenler; bazıları insülin duyarlılığını da artırır. Tip 1 diyabetin ilerlemesini hedefleyen farklı bir yaklaşım ise monoklonal antikor teplizumabdır (Tzield).

Önemli bir gelişme olarak, 2022’de ABD’de onaylanan bu ilaç, evre 2 tip 1 diyabeti olan 8 yaş ve üzerindeki uygun kişilerde evre 3 tip 1 diyabetin başlangıcını geciktirmek için onaylanmıştır. Hastalığı kesin olarak önlediği veya ortadan kaldırdığı gösterilmemiştir. İlacı geliştiren Provention Bio için Sanofi, Mart 2023’te 2,9 milyar dolarlık satın alma anlaşmasını duyurmuştur (SNW.DE ) (SNY ).

Bağışıklık yanıtını değiştirmeyi amaçlayan başka deneysel yaklaşımlar da vardır. Bunlar arasında pankreas hücrelerinin işlevini korumaya yönelik DNA immünoterapileri bulunmaktadır.

Diyabetin yol açtığı hasarı azaltmaya yönelik başka araştırmalar da yürütülmektedir. Örneğin S100A9 ile ilişkili mekanizmaların hedeflenmesi, tehlikeli keton üretimini azaltmak amacıyla araştırılmaktadır; bu, rutin kullanıma onaylanmış bir diyabet tedavisi değildir.

Uygun hastalarda kalp-damar ve böbrek komplikasyonlarının riskini azaltan onaylı tedaviler de hastalık yönetiminin bir parçası olabilir.

Anti-Obezite İlaçları

Obezite ve metabolik bozukluklar tip 2 diyabetle yakından ilişkilidir. Kilo yönetimi bazı kişilerde kan şekeri kontrolünü iyileştirebilir. GLP-1 reseptör agonistleri yalnızca geleceğe dönük adaylar değildir: bu sınıftaki ilaçlar zaten tip 2 diyabet tedavisinde kullanılmaktadır. Belirli ürünler ayrıca obezite veya uygun hastalarda kalp-damar riskinin azaltılması için onaylıdır.

Gen Terapisi

Tip-1 Diyabet

Tip 1 diyabet için gen ve hücre tedavileri, insülin üreten hücreleri korumayı veya yenilemeyi ve bağışıklık saldırısını azaltmayı amaçlar. Bunlar deneysel yaklaşımlardır; rutin olarak uygulanabilen kesin bir tedavi oldukları söylenemez.

Bu alanda çalışan şirketlerden CRISPR Therapeutics (CRSP ), ViaCyte ile genetiği düzenlenmiş hücre programları geliştirmiştir (ViaCyte, Temmuz 2022’de Vertex tarafından satın alınmıştır)

Yaklaşım, kök hücrelerden insülin üretebilen hücreler geliştirmeyi ve bağışıklık tarafından reddedilmelerini azaltmak için gen düzenlemeleri yapmayı içerir. Hücrelerin yerleştirilmesinde cihazlar kullanılabilir; ancak bu cihazları otomatik olarak tam bir bağışıklık kalkanı saymak doğru değildir.

Kaynak: CRISPR Therapeutics

İlk VCTX210 adayının klinik çalışması Şubat 2022’de başlamıştır. CRISPR Therapeutics ile Vertex ayrıca belirli kan hastalıkları için onaylanan CRISPR tabanlı hücre tedavisinde de ortaktır.

Ocak 2024’te Vertex’in ViaCyte satın almasıyla elde ettiği genetiği düzenlenmiş diyabet hücre programına ilişkin seçeneğini kullanmaması, klinik programı CRISPR Therapeutics’in sürdürmesiyle sonuçlanmıştır.

Bu kararın tüm ticari gerekçeleri açık değildir. İnsülin üretimini yeniden sağlama ve bağışıklık reddini azaltma hedefi umut verici olsa da etkinlik, güvenlilik ve kalıcılık klinik araştırmalarla gösterilmelidir.

Gen düzenlemesiyle tip 1 diyabet tedavisine yönelik araştırmaları “Gen Tedavisi Tip 1 Diyabeti İyileştirebilir mi?” başlıklı sistematik derlemede de inceleyebilirsiniz.

Tip-2 Diyabet

Tip 2 diyabetin karmaşık yapısı nedeniyle gen tedavisi geliştirmek farklı güçlükler içerir. İnsülin direnci ve hücre işleviyle ilişkili hedefler üzerinde deneysel çalışmalar sürmektedir.

Olası yaklaşımlardan biri, karaciğerde DPP-4 enziminin etkinliğini azaltmayı hedeflemektir. Bu enzim hâlihazırda bazı ilaçların da hedefidir.

Bir başka araştırma alanı PAX5 geninin hedeflenmesidir. Araştırmalarda tip 2 diyabetli kişilerin beta hücrelerinde artmış PAX5 düzeyleriyle işlev bozukluğu arasında ilişki bulunmuştur. Bu mekanizmanın düzeltilmesi olası bir hedeftir; klinik yarar henüz kanıtlanmış değildir.Başka birçok gen de olası araştırma hedefidir, çünkü tip 2 diyabet riskiyle ilişkili genetik varyantlar çok sayıdadır. Bir genle ilişki bulunması, onu hedefleyen bir tedavinin etkili olacağını tek başına göstermez.

Kaynak: Biotechnology & Biotechnological Equipment

Diyabet Şirketleri

1. CRISPR Therapeutics

CRISPR (düzenli aralıklarla kümelenmiş kısa palindromik tekrarlar) yakın zamanda keşfedilen bir gen düzenleme aracıdır. Çok hassas ve yönlendirilmiş gen düzenlemesi sağlar ve keşifçileri 2020 Nobel Ödülü kazanmıştır.

Kaynak:

Kaynak: Lab Associates

CRISPR Therapeutics’i farklı kılan, kurucularının yıldız kadrosudur; bunlar arasında CRISPR-Cas9 teknolojisinin ortak keşifçilerinden Dr. Emmanuelle Charpentier de bulunmaktadır.

CRISPR Therapeutics, hemoglobinopatiler, kanser, diyabet ve diğer hastalıkların tedavileri için etkili ve çok yönlü bir CRISPR/Cas9 gen düzenleme platformu geliştirmektedir.

İlerledikleri ilk terapi, kan hastalıkları β-talasemi ve orak hücre hastalığını hedeflemekteydi.

Casgevy, belirli orak hücre hastalığı ve transfüzyona bağımlı beta-talasemi hastaları için onaylanan ilk CRISPR tabanlı tedavidir. ABD’de açıklanan liste fiyatı tedavi başına 2,2 milyon dolardı; toplam bakım maliyetleri ve diğer ülkelerdeki fiyatlar farklı olabilir.

Uzun vadeli araştırma hedeflerinden biri, bazı gen düzenleme tedavilerini hücreleri vücut dışına çıkarmadan, doğrudan vücutta uygulamaktır. Casgevy ise hastanın kan kök hücrelerinin toplanıp vücut dışında düzenlendiği bir ex vivo tedavidir.

CRISPR Therapeutics’in bir başka önemli araştırma alanı tip 1 diyabette hücre yerine koyma tedavisidir. Tip 1 diyabet, bu bölümdeki nadir hastalık programlarından ayrı değerlendirilmelidir.

Şirketin o dönemde açıkladığı erken aşama araştırma alanları arasında şunlar da bulunuyordu:

• Duchenne musküler distrofi (DMD): araştırma amaçlı yeni ilaç başvurusunu destekleyici çalışmalar.
• Akut hepatik porfiri: IND-etkinleştirme aşaması.
• Miyotonik distrofi tip 1 (DM1): klinik öncesi çalışmalar.
• Kistik fibroz: klinik öncesi çalışmalar.
• İsimleri açıklanmamış diğer nadir hastalık programları.

Şirketin B-hücreli maligniteleri (kanser) hedefleyen ilk allojenik CAR-T programı da klinik denemelerde.

CRISPR Therapeutics hakkında daha fazla bilgi edinmek için “Gen Düzenleme: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics (BEAM ) ” makalemizi okuyabilirsiniz.

Vertex’in ilgili diyabet seçeneğini kullanmamasına rağmen CRISPR Therapeutics, genetiği düzenlenmiş hücrelerle tip 1 diyabet tedavisini araştırmayı sürdürüyordu. Bu programlar önemli klinik ve ticari belirsizlikler taşır; şirketin kârlılığı garanti değildir.

2. Novo Nordisk A/S

Novo Nordisk, diyabet ilaçlarıyla tanınan ve obezite tedavileri de geliştiren büyük bir ilaç şirketidir. Satışların hastalık alanlarına dağılımı yıldan yıla değişir.

Bu şirket, “En İyi 5 Blue Chip İlaç Şirketi” başlıklı makalemizde zaten ele alındı.

Kaynak: Novo Nordisk

Obezite tedavilerinin satışları 2022’de %84 büyümüştür. Bu büyümede Wegovy’nin önemli rol oynamıştır. Semaglutid içeren bu enjeksiyon, iştahın düzenlenmesinde rol oynayan GLP-1 reseptörünü etkinleştirir.

Yüksek talep ve üretim kısıtları Wegovy ve bazı diğer ürünlerde tedarik sorunlarına yol açmıştır. Şirket 2023 boyunca satış beklentilerini yükseltmiş olsa da bu, her pazarda arzın talebi karşıladığı anlamına gelmez.

Şirket, obeziteye ilişkin damgalamayı ele alan kampanyalarında Queen Latifah ile çalışmıştır. Basında semaglutide yönelik yüksek talebi anlatan örnekler de yer almıştır:

İnce ya da şişman olsun, genç kızlar hastanenin endokrin ve metabolizma bölümüne semaglutide dozu almak için akın etti.

Doktorun hastanesinde, Haziran ayında sadece 100’ün biraz üzeri semaglutide reçete edildi, ancak şimdi sayı 1500-2000 doza yükseldi; bu, Şanghay’daki çoğu üçüncü basamak hastanede semaglutide’in ortalama satış hacmidir.

Wegovy tedarikinin sınırlı olduğu dönemlerde aynı etkin maddeyi içeren Ozempic’e de talep artmıştır. Ancak ürünlerin dozları ve onaylı kullanım alanları aynı değildir; birbirlerinin yerine kullanım kararı tıbbi değerlendirme gerektirir.

Elon Musk bile Wegovy’yi istenmeyen kilolarını kaybetmek için bir yol olarak nitelendirdi.

GLP-1 temelli tedaviler Novo Nordisk’in satışlarında önemli büyüme sağlamıştır. Tedavi bırakıldığında bazı yararlar azalabildiği için uzun süreli kullanım gerekebilir; süre ve uygunluk bireysel olarak değerlendirilir.

“tirzepatide kullanmak yaşam boyu bir karar olabilir.” Fierce Pharma – Dr. Dan Skovronsky, Eli Lilly’nin baş bilimsel ve tıbbi sorumlusu,

Semaglutid ürünlerinin pankreatit, safra kesesi sorunları ve bazı koşullarda böbrek hasarı gibi önemli riskleri vardır. Kemirgenlerde tiroid C hücre tümörleri görülmüştür; insanlarda aynı riskin bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. Kullanım yalnızca “ağır obezite” ile sınırlı değildir: onaylı ölçütler obeziteyi veya belirli ek hastalıklarla birlikte fazla kiloyu kapsayabilir. Uygunluk, kontrendikasyonlar ve izlem sağlık uzmanı tarafından değerlendirilmelidir.

Benzer etki mekanizmalarına sahip ilaçlarda bazı riskler örtüşebilir, ancak her ürünün güvenlilik profili kendi klinik verileri ve ruhsat bilgileri üzerinden değerlendirilmelidir.

Wegovy’nin başarısını “Yeni Çığır Açan İlaç: Wegovy” ve sonraki adımları “Amaç: Amycretin Novo Nordisk için bir sonraki büyük şey olacak mı?” makalelerimizde ayrıntılı olarak ele aldık.

Novo Nordisk’in 2024 araştırma alanları arasında haftalık ve glukoza duyarlı insülinler ile deneysel immünoterapi ve ultrason yaklaşımları bulunuyordu. Bunların hepsi onaylı tedavi veya aylık insülin enjeksiyonu değildir.

Şirket ayrıca metabolik işlev bozukluğu ile ilişkili steatohepatit (MASH) gibi başka hastalıklara yönelik ilaçlar araştırmaktadır. Araştırma hattındaki adayların sayısı ve aşaması zaman içinde değişir.

Uzun yıllardır diyabet lideri olan Novo Nordisk’in tarihi, diyabet tedavilerindeki iyileşmeler ve hastalığın yayılmasıyla şekillenmiştir. Şimdi, giderek artan obezite salgınına karşı da eşit derecede önemli bir şirket haline gelmektedir.

Diyabet ve obezite tedavilerine olan ihtiyaç şirket için önemli bir pazar oluşturmaktadır. Bununla birlikte rekabet, fiyatlandırma, üretim kapasitesi ve klinik sonuçlar gelecekteki büyümeyi etkiler; kalıcı bir tedavinin ne zaman geliştirileceği veya şirketin yatırım getirisi kesin olarak öngörülemez.