Yeni İlaçlar, Akıllı Cihazlar ve Gen Tedavileriyle Diyabetin Tedavisi

Diyabetin Çeşitli Türleri

Diabetes is, in fact, two different diseases, both characterized by improper management of blood sugar levels and problems with the insulin hormone regulating it.

İnsülin, kanda bulunan şekerin hücrelere girmesini sağlayarak çalışır. Doğru şekilde işlev gördüğünde, insülin üretimi kan şekerini kontrol eder ve modüle eder.

Kaynak: Warner Orthopedics

Classic symptoms of diabetes include weight loss, blurred vision, and what are often referred to as the ‘4 Ps of Diabetes’.  These include,

• Poliüri (aşırı idrara çıkma)
• Polidipsi (aşırı susuzluk)
• Polifaji (aşırı açlık)
• Polinevropati (sinir hasarı)

If left untreated, diyabet kardiyovasküler sorunlara ve ayrıca böbrek, göz, sinir, işitme ve ayak (amputasyon gerektirebilecek) hasarına yol açabilir. Untreated or poorly treated diabetes accounts for approximately 1.5 million deaths every year. And that’s despite the quality of care and drugs for diabetes to have progressed over the years.

Tip-1 Diyabet

Tip-1 diyabet, bağışıklık sisteminin insülin üreten pankreas hücrelerine saldırmasının sonucudur. İlaç endüstrisi tarafından insülin üretimine (ilk olarak hayvanlardan, ardından modifiye bakterilerden) başlanmadan önce, bu %100 ölümcül bir hastalıktı ve çoğunlukla çocukları etkiliyordu.

Kaynak: Diabetologia

Birçok otoimmün hastalıkta olduğu gibi, hastalığın temel nedenleri tam olarak bilinmemektedir; genetik faktörler rol oynarken, muhtemelen diyet, viral enfeksiyon ve çevresel nedenler de etkili olabilir. Bazı yaşam tarzı değişiklikleri yardımcı olabilir, ancak tip-1 diyabeti önlemenin kesin bir yolu yoktur.

Kaynak: Danii

Tip-1 diyabet, dünya genelinde yaklaşık 9 milyon insanı etkiliyor; bunların çoğu yüksek gelirli ülkelerde ve yalnızca ABD’de 2 milyon kişi.

Tip-2 Diyabet

Tip-2 diyabet, vücudun hücrelerinin insüline yanıt vermemesi sonucudur. Bu nedenle, tip-1 diyabetin aksine, insülin hâlâ vücut tarafından üretilir ancak giderek etkisini yitirir. Bu yüzden insülin direnci diyabeti olarak da adlandırılır.

Kaynak: Danii

Genetik ve etnik köken risk faktörleri gibi görünse de, tip-2 diyabetin son zamanlardaki artışı büyük ölçüde nüfusun yaşam tarzı değişiklikleriyle ilişkilidir; aşırı şeker tüketimi, tütün, obezite, fiziksel aktivite eksikliği ve yüksek tansiyon başlıca risk faktörleridir.

Yaklaşık 37 milyon Amerikalı tip-2 diyabet hastasıdır ve yılda 1,2 milyon yeni vaka ortaya çıkmaktadır; hastalık dünya genelinde 537 milyon yetişkini, yani yetişkin nüfusun %10,5’ini etkilemektedir. Son yıllarda hastalık hızlı bir şekilde ilerlemiş, vaka artışı ekonomik gelişme ve diyet değişiklikleriyle paralel bir ilişki göstermiştir.

Kaynak: IDF

Gestasyonel Diyabet

A third type of diabetes, known as gestational diabetes, is induced by pregnancy and tends to be temporary, resulting from the associated hormonal changes.

Bu nedenle, genellikle geçici olmasına rağmen, tedavi edilmezse anne ve bebek için ciddi komplikasyonlara yol açabilecek ciddi bir durumdur.

For this reason, early detection of potential gestational diabetes and monitoring of blood sugar during pregnancy by a medical professional is extremely important.

Diyabetin Tedavisi?

Because they are ultimately different diseases, although with similar symptoms, treatments for type-1 and type-2 diabetes will differ, even if some treatment concepts might overlap.

A type-1 diabetes cure would require repairing normal insulin production and either avoiding new auto-immune damages or protecting the new production from the immune system.  Meanwhile, a type-2 diabetes cure would need to cancel the insulin resistance in some way.

Daha İyi İnsülin Kimyası

Insulin is the hormone regulating blood sugar, and while not always a perfect solution, it is still one of the most common therapies prescribed to diabetic patients.

The first insulin commercialized was extracted from the pancreas of an animal. The first treatment was done in 1922 on a 14-year-old boy dying from diabetes, saved in less than 24 hours. The Nobel Prize of Medicine would be given to insulin discoverers in 1923.

Shortage in production, unstable concentration, and impurity risks made the pharmaceutical industry switch to insulin produced by genetically modified bacteria as soon as the technology was commercialized in 1982, kick-starting the birth of the biotech industry.

Since then, many reformulations of basic insulin have been done to help modulate the potency and duration of its effects. This can be done by changing some part of the amino acid chain of the insulin protein or even using a 14-carbon fatty acid chain in the case of insulin detemir.

Kaynak: Healthline

In the future, even more advanced forms of insulin, like, for example, once-weekly insulins, ultrastable insulin (not requiring cold chain), or even monthly insulin treatment (“GELA”- in phase 2 of clinical trials at Novo Nordisk & GE Healthcare)

Daha İyi Diyabet Yönetim Cihazları

For now, insulin is commonly delivered through injection or other medical devices. Blood sugar is monitored through dedicated devices requiring the cumbersome sample of a drop of blood from a patient’s finger.

Kaynak: Healthline

This could change soon. For example, we discussed how insulin could become as easy to take as a pill, and which company might manufacture it in “Insulin-Dependent Diabetics May Soon Benefit From Oral Delivery of Medication”.

Glucometers are also expensive devices, usable only for this specific function. Researchers found that the magnetometer already integrated into smartphones could be repurposed into a glucometer at low costs, as we explored in “In Need of a Glucometer? Your Phone May Soon Be the Solution”.

We also discuss the possibility of glucose monitors being powered with batteries using blood sugar itself in “Could Internal Batteries Power Next-Gen Wearables and Even Battle Cancer?”

In the long run, Artificial Pancreas Systems (APS) could be bionic implants fully replacing both the insulin production role of the pancreas and insulin injections, with smart patches with micro-needles and monitoring blood sugar levels as an intermediary option.

Diyabet İlaçları

Şu Anda Onaylanmış İlaçlar

Beyond insulin, many drugs can be taken to reduce the severity of diabetes or even try to prevent it. Most diabetes drugs are designed for type-2 diabetes, both the most common type and also the one for which insulin injections are often insufficient.

• Alpha-Glucosidase Inhibitors: Bu ilaç sınıfı, bağırsakların nişastayı (tahılların ana bileşeni) şekere dönüştürmesini engelleyerek, yemekten kaynaklanan kan şekeri yükselmesini azaltır.
• Biguanides & Thiazolidinediones : Bu sınıf, metformin gibi yaygın bir diyabet ilacını içerir. Karaciğerin kana şeker salınımını azaltır ve kasların glukoz alımını artırır; bu etkiler kan şekeri seviyelerinin düşmesine yol açar.
• Bile acid sequestrants (BASs): Genellikle kolesterol ilacı olan bu sınıf, aynı zamanda şeker seviyesini de, henüz tam olarak anlaşılamayan bir mekanizma ile azaltır.
• Meglitinides & Sulfonylureas: Bu ilaçlar pankreasın insülin salgılamasını uyarır (tabii ki tip-1 diyabet için kullanılmaz).
• SGLT2 inhibitors: Bu sınıf, glukozun böbrek yoluyla idrarda atılımını artırır.
• Dopamine-2 agonists: Dopamin-2 agonistleri: Parkinson hastalığı ilacı olup, kan şekerini düşürdüğü ve sirkadiyen ritmi yeniden ayarladığı gösterilmiştir.
• DPP-4 inhibitors/gliptins: Bu ilaç sınıfı, kan şekeri düzenleyen doğal hormon GLP-1’in ömrünü uzatır.
• GLP-1 Agonists: Bu ilaçlar GLP-1’e duyarlı reseptörleri aktive eder. Yakın zamanda FDA onayıyla obeziteye karşı bir “mucize ilaç” olarak ün kazandı ve büyük bir ticari başarı elde etti; bu konuyu “The New Blockbuster Drug: Wegovy” başlıklı makalemizde ele almıştık.

All of these drugs mostly worked by trying to force the body to ignore insulin resistance or modify blood sugar levels despite the insulin resistance. However, one drug in particular deserves its own section: Tzield (Teplizumab), a monoclonal antibody.

What makes it remarkable is that this drug approved in 2022 might help delay or prevent stage 3 of type-1 diabetes (when damage to the pancreas becomes severe). Tzield was developed by Provention Bio , which was acquired by Sanofi for $2.9B in Mart 2023 (SNW.DE ) (SNY ).

Other similar treatments are in development, notably from Novo Nordisk, with DNA immunotherapy to preserve the function of pancreas cells.

While not solving the underlying problem, some drugs can help limit the damage caused by diabetes. For example, a drug targeting the S100A9 molecule in the body can reduce the risk of dangerous ketogenesis.

Drugs that reduce the risks of heart attack or damage to other organs can also help.

Anti-Obezite İlaçları

Because type-2 diabetes is tightly linked to metabolic syndrome and obesity, reducing this factor could have a large impact on diabetes as well.

GLP-1 agonists and other related drugs seem to have a strong impact on obesity but also got later on an indication for reducing cardiovascular risks. So it is not yet confirmed, but they might one day help manage diabetes directly, especially with furthermore advanced iterations of the GLP-1-focused therapies

Gen Terapisi

Tip-1 Diyabet

The first target for gene therapy to end diabetes is type-1 diabetes. The ideas are varied, ranging from protecting the pancreas’ cells in the first place (preventive treatment) to curing this type of diabetes by either regenerating the insulin production capacity and/or modulating the immune system activity.

A leading candidate for this technology is CRISPR Therapeutics (CRSP ), through collaboration with ViaCyte (purchased by Vertex in Temmuz 2022)

The idea is to gene edit stem cells, incorporate them in a medical device that will shield them from the immune system, and implant the device in the patient, re-creating the lost functions of the pancreas.

Kaynak: CRISPR Therapeutics

Phase 1 of clinical trials of this drug started in Şubat 2022. The relation between CRISPR Therapeutics and Vertex is a complex one, with the 2 companies already partners for the first ever approved gene editing therapy for rare blood disease.

In Ocak 2024, Vertex “has chosen to opt out of the diabetes gene-edited stem cell therapy it gained through the acquisition of ViaCyte, leaving CRISPR to take the clinical-phase program forward itself”.

It is unclear what motivated this decision, and it has definitely through some cold water on investor enthusiasm for the company. Still, the strategy to recreate insulin production AND protect it from the immune system is probably the general right direction.

You can also read more in the systematic review titled “Gene Therapy – Can it Cure Type 1 Diabetes?” about other research efforts done to use gene editing to cure type-1 diabetes

Tip-2 Diyabet

While less straightforward than “regrowing the missing cells,” gene editing can also be useful for treating insulin-resistance diabetes.

One possibility is, for example, to target the liver for gene therapy, by reducing the activity of the DPP-4 enzyme, already targeted by some drugs.

Another option is to target the PAX5 gene, which could restore normal PAX5 levels in individuals with type 2 diabetes. Many other genes are potential targets (more than 15 so far), as they have been linked to increased chances of developing type-2 diabetes.

Kaynak: Biotechnology & Biotechnological Equipment

Diyabet Şirketleri

1. CRISPR Therapeutics

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) yakın zamanda keşfedilen bir gen düzenleme aracıdır. Çok hassas ve yönlendirilmiş gen düzenlemesi sağlar ve keşifçileri 2020 Nobel Ödülü kazanmıştır.

Kaynak:

Kaynak: Lab Associates

CRISPR Therapeutics’i farklı kılan, kurucularının yıldız kadrosudur; bunlar arasında CRISPR-Cas9 teknolojisinin ortak keşifçilerinden Dr. Emmanuelle Charpentier de bulunmaktadır.

CRISPR Therapeutics, hemoglobinopatiler, kanser, diyabet ve diğer hastalıkların tedavileri için etkili ve çok yönlü bir CRISPR/Cas9 gen düzenleme platformu geliştirmektedir.

İlerledikleri ilk terapi, kan hastalıkları β-talasemi ve orak hücre hastalığını hedeflemekteydi.

Şimdi her iki uygulama için de Casgevy ticari adıyla onay almışlardır; bu, ilk onaylanmış CRISPR gen terapisi olmasını sağlamıştır. Orak hücre hastalığı ve beta-talasemi önemli nadir hastalıklardır ve tedavi başına 2,2 milyon dolar maliyetlidir.

Uzun vadede, bu gen terapisini in-vivo (şu anki ex-vivo yaklaşım yerine, hastanın kemik iliği hücrelerinin pahalı ve karmaşık bir şekilde çıkarılmasını gerektiren) yapılabilir hâle getirmek üzerinde çalışmaktadırlar.

Nadir hastalıklarla ilgili olmamakla birlikte, CRISPR Therapeutics için bir diğer büyük potansiyel, tip-1 diyabetin tedavisidir. Yukarıda ve daha detaylı olarak CRISPR Therapeutics’in bu uygulama için gen terapisi üzerine tartıştık.

Şirket ayrıca, özellikle aşağıdaki nadir hastalıklar üzerinde çalışmaktadır:

• Duchenne Musküler Distrofisi (DMD): IND-etkinleştirme aşaması (İncelemesel Yeni İlaç)
• Akut hepatik porfiri: IND-etkinleştirme aşaması.
• Miyotonik Distrofi Tip-1 (DM1): preklinik
• Kistik Fibroz: Preklinik
• 2 diğer açıklanmamış nadir hastalık programı.

Şirketin B-hücreli maligniteleri (kanser) hedefleyen ilk allojenik CAR-T programı da klinik denemelerde.

CRISPR Therapeutics hakkında daha fazla bilgi edinmek için “Gen Düzenleme: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics (BEAM ) ” makalemizi okuyabilirsiniz.

Genel olarak, diyabet programı konusunda Vertex ile ayrılmasına rağmen, CRISPR Therapeutics tip-1 diyabet için potansiyel bir tedavinin ön saflarında yer almaya devam ediyor; bu da onu riskli ama potansiyel olarak çok karlı bir biyoteknoloji yenilikçisi yapmaktadır.

2. Novo Nordisk A/S

Novo Nordisk, büyük ölçüde diyabet tedavileriyle tanınır ve mevcut gelirlerinin %79’unu bu tedaviler oluşturmaktadır.

Bu şirket, “En İyi 5 Blue Chip İlaç Şirketi” başlıklı makalemizde zaten ele alındı.

Kaynak: Novo Nordisk

Faaliyetinin daha küçük bir kısmı obeziteye yöneliktir; satışların sadece %9’u bu alanda. Ancak önemli bir nokta, 2022’de %84’lük şaşırtıcı büyüme oranıdır. Bu tamamen Wegovy’nin piyasaya sürülmesine dayanmaktadır; bu enjeksiyonlu kilo kaybı ilacı, GLP-1 (glukagon benzeri peptit-1) adlı kilo ile ilişkili bir hormonu taklit eder.

Harika bir başlangıç yaptı; üretim sorunları küresel bir ilaç kıtlığına yol açtı. Wegovy’nin başarısı, Novo Nordisk’in 2023 satış büyüme beklentisini %13-19’dan %24-30’a yükseltti; üretim artık talebi karşılayacak kadar yüksek.

ABD’de, obezite tedavileriyle ilgili damgalamayı ele alan bir kampanya için Amerikalı rapçi Queen Latifah’ı işe aldılar. Başarı küresel, özellikle Çin’de de görülmektedir:

İnce ya da şişman olsun, genç kızlar hastanenin endokrin ve metabolizma bölümüne semaglutide dozu almak için akın etti.

Doktorun hastanesinde, Haziran ayında sadece 100’ün biraz üzeri semaglutide reçete edildi, ancak şimdi sayı 1500-2000 doza yükseldi; bu, Şanghay’daki çoğu üçüncü basamak hastanede semaglutide’in ortalama satış hacmidir.

Wegovy stoklardan çıktığında, aynı molekülü kullanan Novo Nordisk’in tip-2 diyabet ilacı Ozempic, sık sık bir alternatif olarak kullanıldı.

Elon Musk bile Wegovy’yi istenmeyen kilolarını kaybetmek için bir yol olarak nitelendirdi.

GLP-1 ilhamlı ilaç, Novo Nordisk’in beklentilerinin ötesinde bir başarı elde etti. Ayrıca, faydasını sürdürmek için sürekli alınması gerekebilir; bu da uzun vadeli bir tedavi ve Novo Nordisk için bir nakit kaynağı anlamına geliyor.

“tirzepatide kullanmak yaşam boyu bir karar olabilir.” Fierce Pharma – Dr. Dan Skovronsky, Eli Lilly’nin baş bilimsel ve tıbbi sorumlusu,

Bununla birlikte, potansiyel yan etkilerin ciddiyeti vurgulanmalıdır; tiroid kanseri, pankreas iltihabı, böbrek sorunları ve safra taşları gibi. Bu nedenle, öncelikle tıbbi tavsiye alınması ve yalnızca şiddetli obezite için, genç Çinli kızlarda görülen küçük kilo kaybı gibi durumlar için değil, kullanılması şiddetle önerilir.

Bu sorunlar tüm metabolizmayla ilgili olduğundan, rakip ürünlerin de benzer riskleri taşıması muhtemeldir. Bu, yatırımcıların akılda tutması gereken bir konudur.

Wegovy’nin başarısını “Yeni Çığır Açan İlaç: Wegovy” ve sonraki adımları “Amaç: Amycretin Novo Nordisk için bir sonraki büyük şey olacak mı?” makalelerimizde ayrıntılı olarak ele aldık.

Diyabet konusunda, Novo Nordisk haftalık ve aylık insülinler, daha iyi insülin pompaları/implantları ve DNA immünoterapisi üzerinde çalışmaktadır.

Novo Nordisk’in Ar-Ge hattı ayrıca diğer hastalıkları da kapsar; özellikle MASH (metabolik fonksiyon bozukluğu ile ilişkili steatohepatit) için 4 aday ilaç bulunmaktadır.

Uzun yıllardır diyabet lideri olan Novo Nordisk’in tarihi, diyabet tedavilerindeki iyileşmeler ve hastalığın yayılmasıyla şekillenmiştir. Şimdi, giderek artan obezite salgınına karşı da eşit derecede önemli bir şirket haline gelmektedir.

Tip-2 diyabet için kalıcı bir tedavinin en az birkaç yıl uzakta olduğu düşünüldüğünde, Novo Nordisk’in, giderek daha hareketsiz bir yaşam tarzı ve sağlıksız diyetlerin getirdiği obezite ve diyabetten güçlü bir şekilde faydalanmaya devam etmesi muhtemeldir.