Biotech
Pagbabalik ng Pandinig sa mga Batang Bingi sa Clinical Trial ng Gene Therapy
Idagdag ang Securities.io sa mga gusto mong mapagkunan sa Google
A bagong pag-aaral ay nagpakita ng bisa ng gene therapy sa pagpapanumbalik ng pandinig para sa mga taong may namamanang pagkabingi na tinatawag na DFNB9, isang mahalagang usapin dahil higit sa 1.5 bilyong tao ang apektado ng pagkawala ng pandinig sa buong mundo. Sa mga ito, humigit‑kumulang 26 milyong tao ang may congenital deafness, kung saan ang pagkawala ng pandinig ay naroroon mula pa sa kapanganakan.
Bukod pa rito, sa mga tao, ang sensorineural (pagkawala ng pandinig dahil sa pinsala sa panloob na tainga) na pagkawala ng pandinig ay isa sa mga pinaka‑karaniwang sensory deficit. Sa mga maunlad na bansa, ang uri ng pagkawala ng pandinig na ito ay nakakaapekto sa isa hanggang dalawang bata sa bawat 1000 na ipinanganak.
Ang unang gene na nauugnay sa pagkabingi ay natuklasan sa mga nakaraang dekada, at mula noon, mahigit 120 na gene ang naiuugnay sa pagdudulot ng non‑syndromic hearing loss, na isang bahagya o ganap na pagkawala ng pandinig na hindi kaakibat ng iba pang mga palatandaan at sintomas.
Ngayon, ang DFNB9 o autosomal recessive deafness 9 (DFNB9) ay nailalarawan sa pamamagitan ng dalawang pangunahing katangian: bilateral nonsyndromic hearing loss bago pa ma‑develop ng indibidwal ang paggamit ng wika, at ang mas bihirang temperature‑sensitive nonsyndromic auditory neuropathy.
Ang namamanang pagkabingi na ito ay karaniwang nangyayari sa loob ng unang dalawang taon ng buhay bilang isang auditory neuropathy. Ang kapansanang ito ay sanhi ng pathogenic sequence variants sa otoferlin (OTOF) gene, na may sukat na 21 kb. Ito ay pangunahing na‑express sa mga inner hair cells ng cochlea at sa utak at maaaring kasangkot sa synaptic vesicle trafficking. Ang mga mutasyon sa gene na ito (Otoferlin) ang nagdudulot ng DFNB9.
Upang gamutin ang kapansanang ito, nagsagawa ng bagong pag-aaral ang mga mananaliksik mula sa Mass Eye and Ear. Ang Mass Eye and Ear ay isang Boston‑based specialty hospital na nakatuon sa ophthalmology (pangangalaga sa mata), otolaryngology (pangangalaga sa ilong, tainga, at lalamunan), at kaugnay na medisina at pananaliksik. Itinatag ang internasyonal na sentrong ito noong 1824 at ito ay isang teaching hospital ng Harvard Medical School.
Sinimulan ng espesyalistang teaching hospital ang clinical trial higit isang taon na ang nakalilipas bilang unang gumamit ng gene therapy sa isang batang may DFNB9. Ito rin ang may pinakamaraming pasyenteng nagamot at may pinakamahabang follow‑up hanggang ngayon.
Ang trial ay isinagawa sa pakikipagtulungan ng Eye & ENT Hospital of Fudan University (FDEENT) sa Shanghai, China. Ang trial ay naganap sa China, at iniulat na limang sa anim na batang ginamot ng gene therapy ang nagpakita ng pagbabalik ng pandinig at pag‑unlad sa speech recognition. Ayon sa mga resulta, na inilathala sa The Lancet noong Enero 24 at ipapakita rin sa darating na linggo sa taunang pulong ng Association for Research in Otolaryngology, walang dose‑limiting toxicities na natuklasan.
Sa kasalukuyan, walang gamot na aprubado ng US Food and Drug Administration (FDA) para sa namamanang pagkabingi, kaya nagbubukas ito ng landas para sa mga bagong solusyon tulad ng gene therapies. Ang makabagong teknolohiyang ito ay napatunayang epektibong lunas para sa mga pasyenteng may tiyak na anyo ng autosomal recessive deafness na dulot ng mga mutasyon sa OTOF (otoferlin) gene, na tinatawag na DFNB9.
Isang Pagsilip sa Gene Therapy
Bago tayo sumisid nang mas malalim sa mga kinalabasan ng pag-aaral, tingnan muna natin ang gene therapy. Ang ganitong uri ng paggamot sa sakit ay binabago ang mga gene sa loob ng mga selula ng katawan, alinman sa pagpapalit ng sira o depektibong gene o pagdaragdag ng bagong gene upang pagalingin o labanan ang mga sakit nang mas epektibo.
Ang mga gene ay naglalaman ng DNA (Deoxyribonucleic acid), isang molekula na nagdadala ng lahat ng impormasyon para sa pag‑unlad at pag‑function ng isang organismo. Kapag hindi ito gumagana nang maayos, nagdudulot ito ng sakit. Sa gene therapy, maaaring palitan ang depektibong gene o magdagdag ng bagong gene upang pagalingin ang sakit o tulungan ang katawan na labanan ito nang mas mahusay.
Ang mga mananaliksik ay nagsusuri ng pagpapalit ng mga mutated na gene dahil ito ay gumagana nang mali o hindi gumagana nang husto. Halimbawa, maraming uri ng kanser ang naiuugnay sa depektibong p53 gene na pumipigil sa paglaki ng tumor. Sa pamamagitan ng pagpapalit ng depektibong gene na ito, maaaring mapukaw ang kamatayan ng mga selulang kanser.
Isa pang paraan ay ang pag‑ayos ng mga mutated na gene na nagdudulot ng sakit sa isang indibidwal. Kung patayin ng mga doktor ang partikular na gene na responsable, titigil ito sa pagpapalaganap ng sakit. Maaaring sanayin din ang immune system na kilalanin ang mga selulang may sakit at atakihin ang mga ito.
Dahil dito, may malaking potensyal ang gene therapy na gamutin ang maraming sakit, tulad ng sakit sa puso, diyabetis, kanser, cystic fibrosis, hemophilia, at AIDS.
Gayunpaman, hindi ito pa laganap. Halimbawa, sa US, ito ay kasalukuyang available lamang bilang bahagi ng mga clinical trial na minomonitor ng FDA at National Institutes of Health (NIH). Patuloy pa rin ang mga mananaliksik sa buong mundo sa pag‑aaral kung paano ligtas na gamitin ang gene therapy at ang epekto nito.
Pagdating sa paraan ng pag‑lipat ng genetic material papunta sa mga selula, may dalawang uri: viral at non‑viral vectors.
Ang viral vectors, na nagtagumpay sa klinikal noong unang bahagi ng 90s, ay ginamit para sa parehong acute at chronic na mga sakit. Maaaring i‑optimize ang mga vectors na ito upang ma‑target nang tiyak ang mga tisyu, mag‑integrate sa chromosome sa partikular na lokasyon, at mag‑epektibong mag‑infect ng mga naghahati at hindi naghahating selula sa pangmatagalan.
Sa kabilang banda, ang mga non‑viral gene delivery methods ay gumagamit ng natural na mga compound at medyo ligtas. Mayroon din silang mababang immunogenicity, ibig sabihin kaunti ang posibilidad na mag‑trigger ng immune response. May benepisyo din sila dahil walang limitasyon sa laki ng DNA insert, ngunit limitado sila sa mababang gene transfer efficiency.
Habang napaka‑kapaki‑pakinabang ng gene therapy, hindi ito walang mga isyu. Dahil gumagamit ito ng vector bilang carrier, maaaring kilalanin ng katawan ang bagong carrier (tulad ng mga virus) bilang isang intruder at atakihin ito, na magdudulot ng pamamaga at posibleng pagkabigo ng organ.
May posibilidad din ng hindi sinasadyang gene editing. Ang off‑targeting na ito ay maaaring magdulot ng malubhang problema sa kalusugan tulad ng kanser.
Ang mataas na gastos ng gene therapy ay isa pang malaking downside, dahil ang presyo ng paggamot na ito ay madaling umabot sa milyong‑milyong dolyar. Dahil dito, kakaunti lamang ang makakaya nito. Ang mga kumpanya ng gene therapy, gayunpaman, ay nagbabatid ng presyo sa pamamagitan ng pagsasabi ng malaking pag‑angat sa kalidad ng buhay na hatid ng makabagong paggamot na ito. Inaasahan na bababa ang mga gastos kapag nabuo ang mga produkto para sa mas laganap na mga sakit na may mas malaking populasyon ng pasyente.
Sa paglipas ng mga taon, natulungan ng gene therapy ang mga sanggol na ipinanganak na may retinal diseases na nagdudulot ng ganap na pagkabulag, nag‑program ng mga immune cell upang kilalanin at targetin ang mga selulang may kanser, at nagbigay daan sa paggamot ng mga blood disorder tulad ng sickle cell disease at beta‑thalassemia sa pamamagitan ng precision editing. Ipinapakita rin ng gene therapy ang magagandang resulta sa pagharang ng potensyal na nakamamatay na neurodegenerative disease tulad ng spinal muscular atrophy (SMA) sa pamamagitan ng direktang paghahatid ng kinakailangang genetic instructions sa mga selula sa katawan.
Kaya, sa pamamagitan ng pagmamanipula ng ekspresyon ng gene o pagbabago ng mga biological properties ng mga buhay na selula, patuloy na ipinapakita ng gene therapy ang malaking potensyal at pagiging aktibong larangan ng pananaliksik para sa pag‑develop ng mga bagong, epektibong lunas para sa iba’t ibang sakit.
I‑click dito upang matutunan ang lahat tungkol sa pamumuhunan sa genomics at CRISPR.
“Talagang Kamangha‑manghang” na Resulta ng Pag-aaral
Ngayon, bumalik tayo sa pag-aaral na isinagawa ng Mass Eye and Ear sa US at Eye & ENT Hospital of Fudan University sa China, na pinondohan ng Shanghai Refreshgene Therapeutics, National Natural Science Foundation of China, National Key R&D Program of China, Science and Technology Commission of Shanghai Municipality.
Sa mga batang ipinanganak na may pagkawala ng pandinig, 50% hanggang 60% ng kapansanan ay dulot ng genetika. Ang DFNB9 ay isang halimbawa nito, isang genetic disease na sanhi ng mutasyon sa OTOF gene. Ang sakit na ito ay nagmumula sa kabiguan na makagawa ng gumaganang otoferlin protein dahil ang protein na ito ay kinakailangan para sa transmisyon ng mga tunog mula sa tainga papunta sa utak.
Ayon kay Zheng‑Yi Chen, DPhil, isang associate scientist sa Eaton‑Peabody Laboratories (EPL) ng Mass Eye and Ear, ang kawalan ng pandinig ng mga bata ay maaaring magdulot ng abnormal na pag‑unlad ng utak kung walang interbensyon.
Ang AAV na ito, na maaaring i‑engineer upang magsagawa ng tiyak na mga tungkulin sa gene therapy, ay napatunayang epektibo at ligtas sa mga klinikal na pagsubok.
Ang AAV ay nagdala ng isang bersyon ng human OTOF gene, na ipinakilala ng mga mananaliksik sa panloob na tainga ng mga pasyente sa pamamagitan ng isang espesyal na surgical procedure gamit ang isang injection ng viral vector sa iba’t ibang dosis.
All the children in the trial had total deafness, with an average auditory brainstem response (ABR) threshold of over 95 decibels. However, after 26 weeks, five out of six children showed significant hearing recovery, evidenced by a 40-57 decibel reduction in their ABR testing. Additionally, there were marked improvements in their speech perception, and their ability to engage in normal conversations was effectively restored.
“Ang mga resulta mula sa pag-aaral na ito ay talagang kamangha‑manghang. Nakita naming unti‑unting bumuti ang kakayahan ng mga bata na makinig linggo‑linggo, pati na rin ang pagbabalik ng kanilang pagsasalita.”
– Chen, na isa ring associate professor ng Otolaryngology sa Harvard Medical School
Tungkol sa anumang senyales ng matinding toxicity sa panahon ng therapy, walang dose‑limiting toxicity ang naobserbahan. Gayunpaman, isang follow‑up sa pasyente ang nag‑reveal ng 48 adverse events. Ang karamihan sa mga pangyayaring ito (96%) ay low‑grade, habang ang natitira ay pansamantala at walang pang‑matagalang epekto.
Ang pag-aaral na ito, na unang nag‑initiate ng clinical trial ng OTOF gene therapy, ay tunay na nagpapakita ng bisa ng gene therapy pati na rin ng ebidensya ng ligtas na paggamit nito sa paggamot ng DFNB9. Ngunit hindi dito nagtatapos. Ang paggamot na ito ay may potensyal din para sa iba pang anyo ng genetic hearing loss.
“Talagang nasasabik ako sa aming mga susunod na gawain sa iba pang anyo ng genetic hearing loss upang dalhin ang mga lunas sa mas maraming pasyente.”
– Yilai Shu, na siyang lead author ng pag-aaral
Si Shu ay deputy director ng FDEENT at, bago ito, nagsilbing postdoctoral fellow sa laboratory ni Chen sa Mass Eye and Ear.
Bukod sa pagpapakita ng pangako ng gene therapy sa pagkawala ng pandinig, ang pag-aaral ay nag‑ambag din sa pag‑unawa sa kaligtasan ng pag‑insert ng AAV sa panloob na tainga ng tao. Karaniwan, may limitasyon ang laki ng gene na kayang dalhin ng AAV, ngunit sa kasong ito, ang dual‑AAV vector na matagumpay na nagdala ng dalawang bahagi ng OTOF gene ay kapansin‑pinakamahalaga, na nagbubukas ng pinto para magamit ito sa iba pang malalaking gene na maaaring masyadong malaki para sa vector.
Sa susunod na hakbang, plano ng mga mananaliksik na palawakin ang sample size ng clinical trial at subaybayan ang mga resulta sa mas mahabang panahon. Sinabi ni Chen:
“Wala pang epektibong lunas para sa pagkabingi mula nang imbento ang cochlear implants 60 taon na ang nakalilipas. Ito ay isang napakalaking milestone na sumasagisag sa isang bagong panahon sa pakikipaglaban sa lahat ng uri ng pagkawala ng pandinig.”
Mga Kumpanya na Gumagamit ng Gene Therapy para Mag‑Develop ng mga Solusyon
Ngayon, tingnan natin ang ilang kilalang pangalan na gumagamit ng makabagong teknolohiyang ito upang mag‑develop ng mga solusyon sa mga kapansanan ng tao, kabilang ang prosthetics, pagkawala ng pandinig, pagkawala ng paningin, at iba pa.
#1. Spark Therapeutics
Nakuha ng Swiss pharmaceutical giant na Roche noong 2019 sa halagang $4.8 billion, kilala ang Spark Therapeutics sa pagtanggap ng unang FDA approval para sa paggamot ng hereditary retinal disorders noong 2017. Ang solusyon ay Luxturna, isang gene therapy para sa isang bihirang anyo ng namamanang pagkabulag. Bagaman mahal ang paggamot, mahigit 300 mata na ang nagamot nito, at patuloy na nagpapakita ng kahanga‑hang resulta, kung saan ang mga pasyente ay nananatiling may pinabuting paningin ilang taon pagkatapos.
Nailipat mula sa Children’s Hospital of Philadelphia higit isang dekada na ang nakalipas, ngayon ay nakatuon ang Spark sa isang bagong linya ng produkto upang dalhin ang gene therapies sa mga sakit na apektado ng mas malaking populasyon ng pasyente. Noong nakaraang taon, sinimulan ng kumpanya ang pinakamalaking proyekto nito hanggang ngayon, isang $575 million gene therapy innovation center sa Philadelphia. Ang ikalawang produkto ng Spark sa merkado ay maaaring isang experimental hemophilia B treatment na in‑license nila sa Pfizer (PFE ) noong 2014. Samantala, ang kandidato nitong hemophilia A gene therapy ay nasa phase 3 clinical testing, at isa pang kandidato para sa Pompe disease ay nasa maagang yugto.
#2. Editas Medicine
Ang kumpanyang ito ay gumagamit ng gene therapy para sa mga taong may malulubhang sakit. Ang Editas Medicine (EDIT ) ay nagtatrabaho gamit ang Cas9 at Cas12a CRISPR nucleases, na nagbibigay ng access sa iba’t ibang genetic mutations. Kamakailan, ibinahagi ng kumpanya ang early data para sa kanilang gene‑edited candidate na renizgamglogene autogedtemcel (reni‑cel), na dinisenyo upang labanan ang sickle cell disease (SCD). Noong nakaraang buwan, ang Vertex Pharmaceuticals (VRTX ) ay pumirma ng $100 million license agreement sa Editas upang gamitin ang kanilang Cas9 gene editing technology.
EDIT Tsart ng Presyo
Ang mga shares ng kumpanyang nag‑eedit ng genome ay kasalukuyang nag‑trade sa $7.63, bumaba ng 24.68% year‑to‑date (YTD). Iniulat ng Editas ang revenue para sa labindalawang buwan (TTM) na $24.61 million at may EPS (TTM) na -2.71 at P/E (TTM) na -2.82.
I‑click dito upang matutunan ang lahat tungkol sa pamumuhunan sa Editas Medicine.
#3. Voyager Therapeutics
Ang kumpanyang ito ay dalubhasa sa AAV vector engineering at nagde‑develop ng next‑generation AAV capsids para sa gene therapies. Maagang ngayong taon, ang Novartis ay pumirma ng isang collaboration at capsid license agreement na nagkakahalaga ng $1.3 billion kasama ang Voyager upang mag‑develop ng gene therapies para sa Huntington’s disease at SMA.
VYGR Tsart ng Presyo
Sa market cap na $409.825 million, ang mga shares ng Voyager ay nag‑trade sa 7.60, bumaba ng 9.95% YTD. Iniulat ng kumpanya ang revenue (TTM) na $158.39 million at may EPS (TTM) na 1.24 at P/E (TTM) na 6.11.
Mga Pagninilay sa Pagwawakas
Ang gene therapy ay ang nangungunang trend sa pharmaceutical, at may magandang dahilan. Ang patuloy na pag‑evolve ng larangang ito ay nagiging mahalagang pokus sa industriya ng pangangalagang pangkalusugan dahil sa kakayahan nitong gamutin ang mga kondisyon tulad ng pagkawala ng pandinig sa pamamagitan ng pag‑edit ng mga mutasyon na nagdudulot nito.
Bagaman may ilang hamon na kailangang harapin, habang lumalawak ang larangan ng gene therapy, magkakaroon tayo ng mga lunas na magbabago ng buhay na dati’y imposibleng makamit, na magbabago nang lubusan sa sektor ng pangangalagang pangkalusugan.
