CRISPR Therapeutics kumpara sa Editas Medicine

Interes sa pag-edit ng gene

Matagal nang nakikita ang pag-edit ng gene bilang bagong larangan sa medisina. Mataas ang interes ng mga mamumuhunan noong unang bahagi ng 2021, ngunit bumaba ang kaugnay na mga presyo ng stock pagkatapos nito. Anuman ang kalagayan ng merkado, mahalaga pa rin ang teknolohiya sa mga kumpanya ng gamot, doktor at pasyente. Nakabatay ang paghahambing na ito sa impormasyong magagamit noong unang bahagi ng 2023.

Ang pag-edit ng gene ay isang paraan ng paggamot na nakatuon sa mga gene. May mga gene therapy na nagdaragdag ng gumaganang kopya ng gene; ang pag-edit naman ay maaaring magbago, mag-alis o magpahinto sa paggana ng isang target na bahagi ng DNA. Hindi nito palaging direktang inaayos ang gene na sanhi ng sakit: maaari ring baguhin ang regulasyon ng ibang gene upang mabawasan ang epekto ng sakit.

Dalawa sa mga nangungunang kumpanya sa sektor ay ang CRISPR Therapeutics (CRSP ) at Editas Medicine (EDIT ).

Alin sa dalawa, kung mayroon man, ang dapat mong piliin bilang pamumuhunan?

Mabilis na Pambungad sa CRISPR Gene Editing

Maraming namamanang sakit ang dulot ng mga pagbabago sa gene na nakaaapekto sa mga organo o prosesong biyokemikal. Hindi karaniwang nababago ng gamot o operasyon ang mismong sanhi sa DNA. Malaking hamon ang ligtas na paghahatid ng paggamot sa sapat na bilang ng mga selula sa kaugnay na tisyu.

Nakaharap ang mga naunang paggamot sa mga gene sa hamon ng paghahatid at pagkontrol sa paggana ng bagong gene. Sa ilang pamamaraan, may panganib na makasira ang pagsingit nito sa hindi kontroladong bahagi ng genome. Hindi limitado sa mga embryo ang pananaliksik; pinag-aralan din ang paggamot sa mga selula ng matatanda.

Maaaring ituon ang CRISPR-Cas9 sa napiling bahagi ng DNA. Nagagamit ito upang patigilin ang paggana ng gene, alisin ang isang pagkakasunod-sunod ng DNA, o gumamit ng mga proseso ng pagkumpuni ng selula upang baguhin o magdagdag ng DNA.

Pinadali ng CRISPR ang nakatutok na pag-edit at nagbukas ng mga pagkakataon sa pag-edit sa loob at labas ng katawan. Mahahalagang usapin pa rin ang katumpakan, di-inaasahang pagbabago at paghahatid sa tamang mga selula.

Bukod sa Cas9, may mga enzyme gaya ng Cas12 na may ibang mga pangangailangan sa pagkilala at pagputol ng target na DNA. Maaaring maging kapaki-pakinabang ang mga pagkakaibang ito sa pag-edit ng maraming target. Nakadepende sa target at uri ng selula ang pagpili ng angkop na sistema.

Nakabatay sa Cas9 ang pangunahing teknolohiya ng CRISPR Therapeutics, samantalang ginagamit ng Editas ang binagong AsCas12a sa pangunahing programa nito para sa mga sakit sa dugo. Para sa paghahambing ng mga sistema, basahin ang siyentipikong publikasyong ito at ang artikulong ito.

Teknolohiya ng CRISPR Therapeutics

Itinatag ang kumpanya noong 2013 sa pangalang Inception Genomics at inilista sa stock market noong 2016.

Isa sa mga tagapagtatag ng CRISPR Therapeutics ay si Emmanuelle Charpentier, na katuwang ni Jennifer Doudna sa pagbuo ng paraan ng pag-edit gamit ang CRISPR-Cas9 at kabahagi niya sa Nobel Prize sa Chemistry noong 2020. Mahalagang bahagi ng siyentipikong pundasyon ng kumpanya ang karanasang ito.

Ang teknolohiya nito ay batay sa CRISPR-Cas9, na nagpapahintulot sa pag-edit ng eksaktong target na seksyon ng genome.

Teknolohiya ng Editas Medicine

Itinatag ang Editas Medicine noong 2013 at inilista sa stock market noong 2016. Gumamit ito ng parehong Cas9 at Cas12a. Nakabatay sa sarili nitong binagong AsCas12a enzyme ang pangunahing kandidato nitong EDIT-301 para sa mga sakit sa dugo.

Tinalakay rin namin ang hiwalay na enzyme na Cas12a2 sa artikulong ito. Iba ito sa AsCas12a ng Editas. Kabilang sa mga posibleng katangian ng AsCas12a ang:

• Pag-edit sa ilang target na maaaring mahirap abutin dahil sa mga kinakailangang pagkakasunod-sunod ng DNA para sa Cas9.
• Mabisang pag-edit sa mga angkop na target at selula , bagaman hindi ito mas mahusay kaysa Cas9 sa lahat ng sitwasyon.
• Pag-edit ng higit sa isang target sa iisang proseso.

Pipeline ng CRISPR Therapeutics

Mga Sakit sa Dugo

Pinakamalayo ang narating ng CRISPR Therapeutics sa beta-thalassemia at sickle cell disease (SCD).

Gumagamit ito ng ex-vivo na paraan: kinokolekta ang mga stem cell na gumagawa ng dugo, ine-edit sa laboratoryo at ibinabalik sa pasyente. Sa halip na direktang ayusin ang may-sakit na HBB gene, binabago ng exa-cel ang regulasyon ng gene upang mapataas ang produksiyon ng fetal hemoglobin.

Isinasagawa ang mga pagsubok para sa dalawang sakit kasama ang Vertex. Noong Hunyo 2022, ipinakitang hindi na nangangailangan ng pagsasalin ng dugo ang 42 sa 44 na pasyenteng may thalassemia sa panahon ng pagsubaybay. Sa natitirang dalawa, nabawasan ng 75% at 89% ang dami ng dugong kailangang isalin. Lahat ng 31 pasyenteng may SCD ay walang vaso-occlusive crisis pagkatapos ng paggamot sa kani-kanilang panahon ng pagsubaybay.

Walang seryosong masamang pangyayari sa grupong may SCD na itinuring na kaugnay ng exa-cel. May dalawang pasyenteng may thalassemia na nakaranas ng seryosong pangyayaring itinuring na kaugnay ng exa-cel, o ng exa-cel at busulfan; nalutas ang mga ito kalaunan.

Nakapagbigay ng pag-asa ang mga resulta. Kasama sa buong paggamot ang paghahanda ng bone marrow gamit ang busulfan bago ibalik ang mga selula, kaya kailangang suriin ang kaligtasan ng buong proseso. Maririnig ang karanasan ng isang kalahok sa panayam sa podcast na ito.

Onkolohiya

Isa pang aplikasyon ang paggamot sa kanser gamit ang binagong mga selula ng immune system. Ang ilang paggamot na gumagamit ng sariling selula ng pasyente ay nangangailangan ng ilang linggo upang maihanda, na maaaring maging hamon kapag mabilis lumala ang sakit.

Gumagawa ang kumpanya ng mga kandidatong mula sa selula ng donor na maaaring ihanda nang mas maaga para sa maraming angkop na pasyente. Hindi na kailangang gumawa ng hiwalay na produkto para sa bawat tao. Ang paggawa ng isang batch para sa daan-daang pasyente ay maaaring magpababa ng gastos at pagiging kumplikado ng produksyon.

Sa paglalarawan ng pipeline na ginamit sa artikulo, may walong kandidatong para sa kanser at dalawa rito ang nasa mga klinikal na pagsubok.

Diabetes

Nakipagtulungan ang CRISPR Therapeutics sa ViaCyte sa isang gene-edited na paggamot na nagpapalit ng mga selula. Layunin nitong magbigay ng mga selulang gumagawa ng insulin sa mga taong may type 1 diabetes, na noon ay nakaaapekto sa humigit-kumulang walong milyong tao at nangangailangan ng panghabang-buhay na insulin therapy.

Sa ilang paraan ng pagpapalit ng selula, kailangang pangmatagalang pigilan ang immune system upang hindi nito atakihin ang mga inilipat na selula. Ang mga panganib nito ay maaaring maglimita sa paggamit ng paggamot.

Sa tulong ng CRISPR, layunin ng pakikipagtulungang ito na bumuo ng mga selulang makaiiwas sa pagkilala ng immune system, upang makapagbigay ng pangmatagalang benepisyo at mabawasan ang pangangailangan sa tuloy-tuloy na pagpigil sa immune system.

Maaaring magkaroon ng iba pang gamit ang pagpapalit ng partikular na uri ng selula. Kabilang sa mga posibleng larangan ang type 2 diabetes, na nakaaapekto sa mahigit 6% ng populasyon ng mundo, hepatitis, cirrhosis at iba pang degenerative na sakit. Mga posibilidad para sa pananaliksik ang mga ito.

Mga Teknik na In-vivo

Sa mga pangunahing cell-based na paraan sa tatlong larangang ito, inihahanda ang mga selula sa labas ng katawan. Mas mahirap ilapat ito sa ilang tisyu, gaya ng kalamnan o baga. Kaya pinag-aaralan din ng CRISPR Therapeutics ang direktang pag-edit ng mga selula sa katawan, sa tinatawag na mga pamamaraang in-vivo. Maaaring gamitin sa paghahatid ang mga viral vector o lipid nanoparticle na may dalang mRNA at iba pang sangkap para sa pag-edit.

Kasama sa mga larangan ng pananaliksik ang Duchenne muscular dystrophy at cystic fibrosis sa pakikipagtulungan sa Vertex, hemophilia at mga sakit sa puso. May mga opsiyon ang Bayer para sa pakikipag-develop o paglilisensiya ng ilang programa.

Sa pangmatagalan, nais ng kumpanya na gawing mahalagang bahagi ng estratehiya nito ang in-vivo na pag-edit. Ang pagsasama ng pagpigil sa paggana at pagwawasto ng buong gene ay maaaring magbigay ng paraan upangmatarget ang malaking bahagi ng pinakakaraniwang malulubhang sakit na dulot ng iisang gene. Layunin ito ng pananaliksik, hindi pa natamong resulta ng paggamot.

Mga klinikal na pagsubok

Sa pangkalahatan, maraming progreso ang nagawa ng CRISPR Therapeutics.

Noong unang bahagi ng 2023, isinusulong ng kumpanya at Vertex ang mga aplikasyon sa mga regulator para sa paggamot sa mga sakit sa dugo. Ginamit sa artikulo ang paunang pagtataya na humigit-kumulang 30,000 ang posibleng pasyente sa US at EU. Nakapagbigay ng pag-asa ang datos noong Hunyo 2022, ngunit hindi pa tiyak noon ang pag-apruba at tagumpay sa merkado. Kung maaprubahan, ito ang magiging unang aprubadong produkto ng CRISPR Therapeutics at maaaring maging mahalagang pangyayari para sa stock.

Sa mga pangmatagalang senaryo sa artikulo, maaaring umabot sa 166,000 ang posibleng pasyente habang lumalawak ang pag-access, o 450,000 kung magtagumpay ang in-vivo na paraan . Mga pagtataya ito ng potensyal na merkado, hindi bilang ng mga nagamot sa pagsubok.

Nasa maagang yugto pa ang mga klinikal na pagsubok para sa kanser. Nakapagbigay ng pag-asa ang paunang datos, ngunit mahirap pang mahulaan ang magiging resulta.

Inanunsiyo ang paggamot sa unang pasyente sa VCTX210 diabetes trial noong ika-2 ng Pebrero 2022. Kailangan pa ng panahon at karagdagang datos upang masuri ang resulta. Maaaring maging mahalaga sa stock ang mga balitang inaasahan sa 2023.

Pipeline ng Editas Medicine

Sakit sa mata

Binuo ng Editas ang EDIT-101 para sa pagkasira ng paningin kaugnay ng Leber congenital amaurosis 10 (LCA10). Sa datos noong Nobyembre 2022 mula sa 14 pasyente sa phase 1/2 BRILLIANCE trial, tatlo ang nakatugon sa itinakdang pamantayan ng makabuluhang tugon. Limitado ngunit sumusuporta sa konsepto ang resulta.

Nagpasya ang kumpanya na humanap ng katuwang sa karagdagang pag-develop. Noong Enero 2023, itinuon nito ang mga mapagkukunan sa mga sakit sa dugo at pananaliksik sa in-vivo na pag-edit. Mahalagang isaalang-alang na:

1. Nakabatay sa Cas9 ang EDIT-101. Ang pagtigil sa sariling pamumuhunan sa programang ito ay hindi pagtalikod sa lahat ng teknolohiyang Cas9.
2. May mga lisensiya ang Editas sa parehong Cas9 at Cas12a. Hindi awtomatikong nawawala ang lahat ng panganib sa patent at intelektuwal na ari-arian dahil sa paggamit ng AsCas12a.
3. Maliit ang paunang target na merkado ng LCA10; tinatayang humigit-kumulang 1,500 kaugnay na pasyente sa US ang binanggit sa artikulo.

Sakit sa Dugo

Para sa parehong malubhang SCD at transfusion-dependent beta-thalassemia ang pangunahing EDIT-301 program. Dahil dito, maaari itong makipagkumpitensya sa blood-disease program ng CRISPR Therapeutics.

Nakabatay ito sa binagong AsCas12a. Itinampok ng kumpanya ang katumpakan at bisa nito sa pag-edit, ngunit kailangang ipakita sa mga klinikal na resulta ang anumang kalamangan laban sa ibang paggamot.

Ine-edit ng EDIT-301 ang promoter regions ng HBG1 at HBG2 upang pataasin ang produksiyon ng fetal hemoglobin. Maaari nitong mabawasan ang mapaminsalang epekto ng sickle hemoglobin.

Iba pang Target

Nakikipagtulungan ang kumpanya sa BMS sa mga paggamot sa kanser gamit ang alpha-beta T cell at sa Immatics gamit ang gamma-delta T cell. Nasa maagang pananaliksik din ang in-vivo na pag-edit sa mga stem cell na gumagawa ng dugo at sa iba pang tisyu.

Mga klinikal na pagsubok

Nakapagpakita ang unang dalawang pasyenteng ginamot gamit ang EDIT-301 ng nakapagbibigay-pag-asang paunang resulta sa kaligtasan at bisa sa mga resulta na inilathala noong Disyembre 2022. Walang vaso-occlusive event ang dalawa sa panahon ng pagsubaybay pagkatapos ng paggamot, at maganda ang paunang pagbabago sa hemoglobin. Maliit pa ang dataset; inaasahan ang impormasyon sa karagdagang pasyente sa kalagitnaan ng 2023.

Dinisenyo ang phase 1/2 RUBY trial para sa humigit-kumulang 40 pasyente. Nagsimula na ito; magpapatuloy ang paglahok at paggamot sa iba pang pasyente.

Pananalapi at halaga sa merkado

1. CRISPR Therapeutics

Bumaba nang malaki ang halaga sa merkado ng CRISPR Therapeutics noong unang bahagi ng 2023 mula sa humigit-kumulang US$ 13.7 bilyong tuktok noong Enero 2021.

CRSP Tsart ng Presyo

Wala pang aprubadong komersiyal na produkto ang kumpanya noon, kaya umaasa ito sa salapi, mga pamumuhunan at mga kasunduan sa malalaking kumpanya ng gamot.

Noong 2021, nagtala ito ng humigit-kumulang US$ 913.1 milyon na kita mula sa pakikipagtulungan, pangunahin dahil sa US$ 900 milyon na paunang bayad ng Vertex. Umabot sa US$ 438.6 milyon ang gastos sa pananaliksik at pag-develop at US$ 102.8 milyon sa pangkalahatang administrasyon. Humigit-kumulang 500 ang mga empleyado sa panahong tinatalakay.

Tinatayang humigit-kumulang US$ 2 bilyon ang salapi at mga pamumuhunan ng kumpanya sa artikulo, na nakitang makatutulong sa pagpopondo hanggang 2024 batay sa mga inaasahang gastos noon. May mga obligasyon sa operasyon at pagpapaupa ng mga pasilidad, kahit limitado ang karaniwang utang nito.

Nagbigay ng panahon para sa pag-develop ang matatag na pananalapi. Gayunman, maaaring mangailangan ng dagdag na puhunan kung maantala ang pag-apruba o tumaas ang gastos. Sa pananaw ng may-akda, mas kapaki-pakinabang sanang makalikom ng higit na puhunan sa mataas na presyo ng stock noong 2021 kaysa sa mas mababang halaga kalaunan.

2. Editas Medicine

Tulad ng maraming biotech stock, bumaba ang halaga sa merkado ng Editas Medicine mula sa humigit-kumulang US$ 5.6 bilyong tuktok noong Enero 2021.

Nasa mas maagang yugto ang EDIT-301, na may paunang pagsubok para sa humigit-kumulang 40 pasyente, kaysa sa blood-disease program ng CRISPR Therapeutics. Tinatayang isa hanggang dalawang taon ang agwat sa posibleng komersiyalisasyon sa artikulo.

Noong 2021, nagtala ang Editas ng US$ 192.5 milyong netong pagkalugi at US$ 142.5 milyong gastos sa pananaliksik at pag-develop. Ang US$ 507.3 milyong panandaliang ari-arian ay datos sa pagtatapos ng 2021. Noong Setyembre 2022, may US$ 478.5 milyon itong salapi, katumbas ng salapi at mga maipagbibiling instrumentong pinansyal. Matapos ang pagbabago ng estratehiya noong Enero 2023, inaasahan ng kumpanya na aabot sa 2025 ang kakayahang pondohan ang operasyon.

Maaaring kailanganin ng Editas ang karagdagang pondo bago makapagbenta ng produkto. Kung maglalabas ito ng mga bagong share, maaaring lumiit ang proporsiyonal na pagmamay-ari ng mga kasalukuyang shareholder. Nakalikom ito ng humigit-kumulang US$ 203.7 milyon noong 2020 at US$ 249.5 milyon noong 2021 mula sa pampublikong alok ng mga share, matapos ibawas ang gastos sa pag-isyu.

Mas maaga ang yugto ng pangunahing blood-disease candidate ng Editas. Maaaring makatulong sa pagkontrol sa gastos ang mas nakatutok na programa, ngunit kailangang suriin nang magkahiwalay ang panganib sa pagpopondo at pagbaba ng bahagi ng pagmamay-ari sa dalawang kumpanya.

Alin ang Dapat Piliin?

CRISPR Therapeutics ay mas malayo na sa klinikal na pag-develop sa paghahambing na ito. Isa sa mga tagapagtatag nito ang katuwang sa pagbuo ng CRISPR-Cas9 gene editing. Mas malawak ang mga programa nito, mula sa mga sakit sa dugo hanggang kanser at diabetes, kaya malaki ang potensyal na saklaw ng merkado.

Mas malayo ang blood-disease program nito. Sa panahon ng artikulo, mahalagang bahagi ng pananaw sa pamumuhunan ang posibilidad ng komersiyalisasyon ng kahit isang produkto sa loob ng 12–24 buwan.

Magkaiba ang mga katangian ng Cas9 at Cas12a. Hindi awtomatikong kahinaan ang pagdepende sa isang enzyme; nakasalalay ang praktikal na pagkakaiba sa target, paghahatid, kaligtasan at mga resulta sa pasyente.

Editas Medicine ay isa sa mga nangunguna sa paggamit ng binagong AsCas12a para sa paggamot. Maaaring direktang makipagkumpitensya ang EDIT-301 sa potensyal na merkado ng exa-cel. Kailangan nitong magpakita ng kapaki-pakinabang na kaligtasan, bisa at pag-access sa merkado upang magtagumpay.

Sa pagsusuri ng artikulo, dapat tingnan ang mga halaga ng dalawang kumpanya kaugnay ng kanilang magkaibang yugto at pipeline. Mas mataas ang halaga ng CRISPR Therapeutics at mas malawak ang mga programa nito; mas maaga naman ang pangunahing kandidato ng Editas. May mga pondong magagamit ang dalawa para sa pagpapatuloy ng pag-develop, ngunit hindi nito ginagawang magkapareho ang lahat ng panganib.

Isa ring posibleng senaryo noon na parehong umabot sa komersiyalisasyon at makipagkumpitensya sa ilang bahagi ng merkado ng mga sakit sa dugo.

Para sa mga mamumuhunang interesado sa mas nakatutok na AsCas12a program, maaaring maging isang opsiyon ang Editas Medicine.

Para sa mga mamumuhunang naghahanap ng mas sari-saring programa sa pananaliksik at pag-develop, maaaring maging kaakit-akit ang mas malawak na pipeline ng CRISPR Therapeutics. Ang posibilidad ng paglago sa loob ng apat hanggang anim na taon, kabilang ang malaking potensyal na merkado ng diabetes, ay nakadepende sa tagumpay ng pananaliksik.