Pag-edit ng Gene: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics

Usong Pag-edit ng Gene

Ang pag-edit ng gene ay matagal nang itinuturing na bagong hangganan sa medisina. Ang pinakamataas na kasabikan ng mga mamumuhunan sa paksang ito ay noong unang bahagi ng 2020, at mula noon ay humina na ang mga kaugnay na stock. Kahit ano pa man ang damdamin ng merkado, ang pag-edit ng gene ay nananatiling mahalaga para sa mga kompanya ng medikal at parmasyutiko pati na rin sa mga pasyente at doktor.

Dalawa sa mga nangungunang kumpanya sa sektor ay CRISPR Therapeutics at Beam Therapeutics (BEAM ). Alin, kung mayroon man, ang dapat mong piliin bilang pamumuhunan?

Mabilis na Pagsisimula sa Pag-edit ng Gene gamit ang CRISPR

Maraming sakit ang sanhi ng depektibong mga gene, na nagdudulot ng hindi gumaganang mga organo o biochemical na proseso. Kadalasang mahirap gamutin ang mga ito. Ang mga nakakahawang sakit ay maaaring lutasin sa pagpatay ng mga pathogen. Ang ibang problema ay maaaring ayusin sa pamamagitan ng operasyon o gamot. Ngunit kapag ang pinagmumulan ng problema ay nasa bawat selula at nangangailangan ng pagbabago sa antas ng DNA, ito ay mas mahirap.

Sa mahabang panahon, pinaniniwalaan na ang tanging solusyon ay ang pag-edit ng gene sa maagang yugto ng embryo upang lutasin ang problema kapag iisang selula lamang o, sa pinakamataas, ilang daang stem cell ang meron. Kahit ganoon, mahirap at madaling mabigo ang pagpasok ng bagong, gumaganang gene sa depektibong selula, dahil ang random na pagpasok ng bagong gene ay maaaring makasira ng ibang bahagi ng genome.

Ito ay nagbago nang madiskubre ang sistemang CRISPR-Cas9. Maaari itong gamitin upang targetin ang isang tiyak na bahagi ng genome. At pagkatapos ay magawa halos anumang nais ng mga molekular na biyologo, mula sa pag-knock out ng gene, ganap na pagtanggal nito, o pag-edit nito. Maaari rin itong magpasok, sa kontroladong paraan, ng ganap na bagong mga sekwens ng genetiko.

Binago nito ang lahat. Ang mga naunang pamamaraan ay masyadong magaspang upang maging epektibo o ligtas para sa karamihan ng pasyente. Ang CRISPR ay nagdadala ng molekular na biyolohiya sa susunod na antas, na nagbibigay-daan sa tumpak at in-vivo na pag-edit ng gene na maging paulit-ulit at predictable.

Lumabas din ang iba pang mga teknik na nangangako ng mas eksaktong pag-edit kaysa sa CRISPR (higit pang detalye kapag tinatalakay ang teknolohiya ng Beam Therapeutics).

Teknolohiya ng CRISPR Therapeutics

Isa sa mga tagapagtatag ng CRISPR Therapeutics ay si Emmanuel Charpentier, ang nakadiskubre ng CRISPR–Cas9 at nanalo ng Nobel Prize sa Kimika noong 2020 para sa natuklasang iyon. Kaya makatuwirang ipagpalagay na ang kumpanya ay may mahusay na koponan pagdating sa siyentipikong aspeto ng pag-edit ng gene gamit ang CRISPR.

Itinatag ang kumpanya noong 2013 sa pangalang Inception Genomics at naging pampublikong kumpanya noong 2016.

Ang teknolohiya nito ay batay sa CRISPR-Cas9, na nagbibigay-daan sa pag-edit ng mga tiyak na target na bahagi ng genome. Ito ang pinaka-pinag-aaralang teknik sa pag-edit ng gene gamit ang CRISPR, kahit na may iba pang umiiral tulad ng CRISPR-Cas12 o Cas13.

Teknolohiya ng Beam Therapeutics

Itinatag ang kumpanya noong 2017 na may pokus sa pag-develop ng teknolohiyang “base editing”. Nang hindi sumasailalim sa masyadong teknikal na detalye, ito ay binubuo ng 2 bahagi:

• Isang CRISPR protein na ginagamit upang targetin ang isang tiyak na bahagi ng DNA ng genome
• Isang enzyme na kayang baguhin ang isang genetic base, ang pinakamaliit na bahagi ng code ng DNA, tulad ng pagpapalit ng “C” sa “T” o “A” sa “G”.

Bagaman mas tumpak kaysa sa mga naunang pamamaraan, ang CRISPR-Cas9 ay nananatiling may panganib ng paminsan-minsang pagpasok o pagtanggal ng hindi kanais-nais na mga sekwens ng genetiko sa target na DNA.

Dahil hindi nito ginagamit ang CRISPR-Cas system upang buksan ang dobleng helix ng DNA, ang base editing ay mas eksaktong teknik sa pag-edit ng gene kaysa sa tradisyonal na CRISPR gene editing.

“Maraming umiiral na pamamaraan sa pag-edit ng gene ang parang ‘gunting’ na nagpuputol sa genome. Ang mga base editor ay parang ‘lapis’ na nagbibigay-daan sa pag-erase at muling pagsulat ng isang letra ng genome bawat isa.” – Giuseppe Ciaramella, President & CSO sa Beam Therapeutics

Mga Pipeline ng Therapeutic

CRISPR Therapeutics Linya ng Produkto

Sakit sa Dugo

Ang CRISPR Therapeutics ay nakagawa ng pinakamalaking pag-unlad sa 2 sakit, ang Beta-thalassemia at sickle cell disease (SCD).

Gumagamit ito ng “ex-vivo” na teknik: kinokolekta ang stem cells mula sa mga pasyente, binabago/nag-aayos gamit ang CRISPR-Cas9, at ibinabalik sa katawan. 

Pareho itong nasa ilalim ng mga clinical trial kasama ang Vertex. Noong Hunyo 2022, ipinakita ng mga resulta mula sa isang clinical trial na 42/44 na pasyente na may thalassemia ay wala nang pangangailangan sa blood transfusion, habang ang natitirang 2 ay nangangailangan ng mas kaunting dugo.

Walang natagpuang seryosong masamang pangyayari para sa mga pasyente ng SCD. Dalawang pasyente ng thalassemia ang nagkaroon ng seryosong masamang pangyayari, na mula noon ay gumaling na.

Sa pangkalahatan, ang mga therapy sa dugo na gumagamit ng CRISPR-Cas9 ay tila matagumpay, at katanggap-tanggap ang safety profile kung isasaalang-alang kung gaano kalubha at kahirap ang mga sakit na ginagamot. Maaari mong malaman pa ang karanasan ng gumaling na pasyente sa podcast na ito na nag-iinterbyu sa isa sa mga kalahok ng trial.

Onkolohiya

Isa pang aplikasyon ng teknolohiya ng CRISPR Therapeutics ay ang paggamot sa kanser. Ang ideya ay gamitin ang binagong mga selula ng immune system upang atakihin ang mga selula ng kanser. Hanggang ngayon, kailangang i-genetically modify ang mga selula mula sa pasyente, na tumatagal ng ilang linggo, na madalas huli na para sa mabilis na paglala ng kalusugan ng pasyente.

Sa halip, nagde-develop ang kumpanya ng binagong selula na maaaring gawin nang maaga at magkasya sa lahat ng pasyente. Ang paraan ng pagtutok sa selula ng kanser ay hindi bago, ngunit ang posibilidad na agad na masimulan ang paggamot ay bago. Ang opsyon na gumawa ng batch ng mga produkto para sa daan-daang pasyente nang sabay ay mahalaga rin, dahil maaari nitong bawasan ang komplikasyon at gastos ng therapy na ito.

Sa kasalukuyan, may 8 kandidato ang kumpanya sa pipeline, kung saan 2 na ang nasa clinical trial.

Diabetes

Nakipagtulungan din ang CRISPR Therapeutics sa kumpanyang ViaCyte upang mapabuti ang kanilang produkto. Layunin ng ViaCyte na gamutin ang type-1 diabetes. Ito ay isang sakit na nakakaapekto sa 8 milyong tao at nangangailangan ng panghabambuhay na paggamot ng insulin.

Ang problema sa kasalukuyang disenyo ng ViaCyte ay nangangailangan ito ng panghabambuhay na paggamot ng immuno-suppression, na may kasamang sariling mga panganib at isyu. Dahil dito, labis na nabawasan ang laki ng merkado ng ViaCyte.

Sa tulong ng CRISPR, layunin ng ViaCyte na gawing panghabambuhay na lunas ang kanilang solusyon para sa lahat ng type-1 diabetes.

Kagila-gilalas, ang parehong ideya ay maaaring magamit para sa maraming iba pang sakit kung saan kailangang palitan ang isang tiyak na uri ng selula. Maaaring kabilang dito ang type-2 diabetes, na nakakaapekto sa higit sa 6% ng populasyon ng mundo, pati na rin ang hepatitis, cirrhosis, o iba pang mga degenerative na sakit.

Teknolohiyang In-Vivo

Ang bawat isa sa tatlong aplikasyon na ito ay gumagamit ng ex-vivo na pamamaraan ng pag-modify ng mga selula sa laboratoryo at muling ini-inject sa mga pasyente. Hindi ito posible para sa ilang sakit, halimbawa, mga sakit sa kalamnan o baga. Kaya sinusubukan din ng CRISPR Therapeutics na baguhin ang mga selula ng pasyente direkta sa katawan gamit ang tinatawag na “in-vivo” na mga teknik. Ginagamit nito ang mga virus bilang vector o mga teknik ng mRNA na hindi gaanong naiiba sa mga bakunang mRNA.

Target nito ang malawak na hanay ng mga sakit, kabilang ang muscular dystrophia at cystic fibrosis (parehong sa pakikipagtulungan sa Regeneron), hemophilia (sa pakikipagtulungan sa Bayer), at mga sakit sa puso.

Sa pangmatagalan, inaasahan ng CRISPR Therapeutics na ang in-vivo na teknolohiya ay magiging kanilang pangunahing produkto at sentro ng kanilang komersyal na estratehiya, “na makakabuo ng solusyon sa 90% ng pinaka-karaniwang malubhang monogenic na sakit” (tingnan ang pahina 35).

Mga Clinical Trial

Sa pangkalahatan, marami nang pag-unlad ang nagawa ng CRISPR therapeutic.

Sa kasalukuyan, ito ay nagsusumite upang i-komersyalisa ang mga produkto ng therapy sa dugo, na maaaring makaapekto sa hanggang 30,000 pasyente sa US at EU. Ang pag-apruba ay hindi kailanman tiyak, ngunit ang mga nailathalang datos noong tag-init ng 2022 ay nagpapakita ng makabuluhang bisa at katanggap-tanggap na safety profile. Malamang, ang produkto ay maaaring maaprubahan para sa mga malulubhang kaso. Dapat itong magsilbing malakas na katalista para sa stock dahil ito ang magiging unang pag-apruba ng produkto para sa CRISPR Therapeutic.

Ang karagdagang pag-unlad ay maaaring palakihin ang pamilihang ito sa 166,000 pasyente, o kahit 450,000 kung magtagumpay ang in-vivo na pamamaraan (tingnan ang naka-link na presentasyon sa pahina 8).

Ang mga clinical trial para sa paggamot ng kanser ay nasa maagang yugto pa, kaya imposibleng hulaan ang kinalabasan. Ang paunang datos ay nakapagbibigay ng pag-asa.

Ang mga paggamot sa diabetes ay pumasok sa trial noong ika-2^ng ng Pebrero 2022. Kaya, masyadong maaga pa upang husgahan ito, ngunit ang mga resulta mula sa trial na ito ay maaaring magsilbing isa pang malakas na katalista para sa stock sa 2023.

Beam Therapeutics Linya ng Produkto

Ang Beam Therapeutics ay nasa mas maagang yugto kumpara sa CRISPR Therapeutics, na ang kanilang mga pasilidad sa paggawa ay inaasahang magsisimula lamang sa huling bahagi ng 2023. Halos pareho ang kanilang mga pokus tulad ng CRISPR therapeutics: hematology, onkolohiya, at mas bihirang mga genetic na sakit.

Sakit sa Dugo

Ang mga target sa hematology ay ang sickle cell disease (BEAM-101 na paggamot) at inaasahan ng kumpanya na ito ay mas mababa ang panganib kumpara sa “simple” na CRISPR-Cas9 na mga therapy. Maari rin itong maging mas epektibo, na nagreresulta sa mas mataas na konsentrasyon ng molekulang layuning likhain ng gene therapy.

Nag-de-develop din ito ng “ESCAPE” technology” (Engineered Stem Cell Antibody Paired Evasion). Maaaring magbigay ito ng mas banayad at hindi gaanong nakakalason na paraan kaysa sa kasalukuyang ginagamit upang palitan ang kulang na stem cells sa bone marrow.

Onkolohiya at Bihirang Sakit

Ang oncology na produkto (BEAM-201) ay nag-aalok ng mas malakas na resulta kaysa sa karaniwang pag-edit ng gene, salamat sa mas tumpak at kontroladong katangian ng base editing technology.

Ang mga produkto para sa bihirang sakit (BEAM-301 at 302) ay nakatuon sa sakit sa atay (pagkakaroon ng problema sa metabolismo ng glycogen) at Alpha-1 Anti-trypsin Deficiency (AATD), na nagdudulot ng mga sakit sa atay at baga. Ang parehong paggamot ay magiging in-vivo na therapy.

Mga Clinical Trial

Ang mga clinical study ay nagsisimula pa lamang. Ang mga pag-aaral sa hematology ay magsisimula nang masigla sa 2023, ang mga pag-aaral sa onkolohiya ay magsisimula sa 2023, at ang mga pag-aaral sa genetic diseases ay sa 2024. Masyadong maaga pa upang hulaan ang mga resulta, kahit na ang mga in-vitro at hayop na pag-aaral ay nagbibigay ng pag-asa.

Pinansyal at Pagtataya

1. CRISPR Therapeutics

Ang pagtataya ng CRISPR Therapeutics ay $4.3B, pababa mula sa pinakamataas na $13.7B noong Enero 2021.

Dahil wala pang komersyal na produkto ang kumpanya, umaasa ito sa balanse ng cash at mga kasunduan sa mas malalaking kompanya ng parmasyutiko.

Halimbawa, nagrehistro ito ng $912M na kita mula sa pakikipagtulungan nito sa Vertex noong 2021. Ito ay maihahambing sa $438M na gastusin sa R&D at $102M sa pangkalahatang administratibong gastusin sa parehong taon. Sa tanging 500 empleyado, mukhang payat, epektibo, at nakatuon sa inobasyon ang kumpanya.

May humigit-kumulang $2B na cash ang kumpanya, na dapat makakaya sa pangangailangan nito hanggang 2024. Wala itong malaking utang o pananagutan maliban sa kasalukuyang operational liabilities at mga lease para sa mga pasilidad ng paggawa.

Sa pangkalahatan, matatag ang pananalapi ng kumpanya, kahit na maaaring kailanganin nitong magtaas pa ng pondo kung hindi agad maaprubahan ang mga gamot nito para sa sickle cell disease at thalassemia. Sa ganitong aspeto, mas dapat na nagamit ang mataas na presyo ng shares noong 2021 para mag-raise ng pondo kaysa magpahamak sa kasalukuyang mababang pagtataya.

2. Beam Therapeutics

Ang pagtataya ng Beam Therapeutics ay $3.4B, pababa mula sa pinakamataas na $8B noong Hunyo 2021.

Katulad ito sa CRISPR Therapeutic ngunit mas malayo pa sa yugto ng komersyalisasyon, hindi bababa sa 1 hanggang 3 taon na mas maaga kaysa sa CRISPR Therapeutics.

May $1.1B ito sa cash at liquid assets, na walang malaking utang, tanging long-term lease at kasalukuyang pananagutan lamang.

Ang kita nitong huling 9 na buwan na $40M mula sa pakikipagtulungan at licensing ay napakaliit kumpara sa gastusin na $65M sa pangkalahatang gastusin at $225M sa R&D.

Sa pangkalahatan, mas mapanganib ang pananalapi ng Beam Therapeutic, dahil mas kaunti ang cash nito at hindi pa malapit sa pagbuo ng kita mula sa produkto, na ang mga clinical trial ay nagsisimula pa lamang. Dahil ang mga clinical trial ay laging magastos, halos hindi maiiwasan ang ilang dilution ng mga kasalukuyang shareholders. Ang tanging posibleng paraan upang maiwasan ang dilution ay ang kasunduan sa Pfizer (PFE ) para sa mga sakit sa atay at kalamnan, na may higit pa sa $700M na pondo kung maabot ng Beam ang mga susunod na milestone.

Alin ang dapat piliin?

Ang CRISPR Therapeutics ay mas ligtas na pagpipilian dahil ang mga produkto nito ay papalapit na sa komersyalisasyon, magagandang paunang resulta ng clinical trial, at mas malaking cash balance. Ang unang-mover na kalamangan nito, na itinatag ng nakadiskubre ng CRISPR-Cas9, ay makikita sa relatibong pag-unlad nito. Ang kasunduan nito sa ViaCyte ay nagbibigay din ng pasok sa napakalaking pamilihan ng diabetes, na mahirap tularan ng mga kakumpitensya, dahil ang pag-edit ng gene ay makakatulong sa diabetes lamang kung pagsasamahin sa patented na teknolohiya ng ViaCyte.

Ang Beam Therapeutics ay mas spekulatibong stock. Ang teknolohiya nito ay tila mas advanced at maaaring, sa paglipas ng panahon, maging seryosong kakumpitensya sa produkto ng CRISPR Therapeutics. Gayunpaman, hindi pa alam kung ang teknolohikal na kalamangan na ito ay magreresulta sa mas mahusay na pangangalagang pangkalusugan o mas mataas na kapangyarihan sa pagpepresyo. Kaya ang Beam Therapeutic ay magiging mas kaakit-akit sa mga taong handang tumaya na ang pinakamahusay na teknolohiya ang magwawagi sa huli.

Malamang na magtatagumpay ang parehong kumpanya sa pangmatagalan, dahil ang kanilang mga produktong nasa pag-develop ay kumakatawan sa pinakamahusay na pagkakataon para ang pag-edit ng gene ay maging pangkaraniwang opsyon sa medisina.

Gayunpaman, ang pagtataya ng Beam Therapeutics ay masyadong katulad ng sa CRISPR, kung isasaalang-alang ang mas mataas na panganib ng dilution, mas mahabang oras hanggang sa pamilihan (ng ilang taon), mas mababang cash balance, at hindi gaanong advanced na mga clinical trial.

Batay sa pagkakaibang ito, mas mukhang mas magandang opsyon sa pamumuhunan ang CRISPR, dahil sa halos katulad na presyo, nakukuha ng mga mamumuhunan ang mas malaking margin of safety at mas malinaw na landas patungo sa kakayahang kumita at libreng cash flow. Bukod pa rito, ang CRISPR Therapeutics ay may mas mataas na optionality dahil sa presensya nito sa pamilihan ng diabetes.