Illumina laban sa Pacific Biosciences: Pagpili ng Kumpanya para sa Susunod na Henerasyon ng Genome Sequencing

Susunod na Henerasyon ng Genome Sequencing

Nasa bingit ng malaking pagbabago ang medisina dahil sa mabilis na paglago ng kaalaman tungkol sa genome ng tao.

Ang genome ay ang kabuuang materyal na henetiko ng isang organismo. Noong 2003, matapos ang 13 taon, nakabuo ang Human Genome Project ng halos kumpletong sangguniang sequence ng tao. Humigit-kumulang 3 bilyong dolyar ang gastos ng buong programa, hindi lamang ng isang pagsusuri sa pasyente. Noong 2007, humigit-kumulang 1 milyong dolyar ang sequencing ng isang genome ng tao. Noong 2014, humigit-kumulang 1,000 dolyar na ito at sa unang bahagi ng 2023, ang panahon ng artikulo, nasa 600 dolyar. Hindi awtomatikong kasama sa mga halagang ito ang buong klinikal na pagsusuri at interpretasyon. Noong 2022 inilathala ang unang tunay na kumpletong sangguniang sequence ng tao.

Maaaring narinig mo na ang Batas ni Moore, na nagpasok ng mga computer sa ating pang-araw-araw na buhay. Gayunpaman, ang pagbaba ng gastos sa genomics ay mas kahanga-hanga pa.

Kaugnay ng pag-unlad ang next-generation sequencing o NGS, ang sabayang pagbasa sa napakaraming fragment ng DNA. Nagpababa ng gastos ang awtomasyon at pagsulong sa kimika, optika, mga sensor, at pagproseso ng datos. Hindi lahat ng platform ay nakabatay sa binagong silicon chip.

Ang dramatikong pagbaba ng gastos na ito ay nagkaroon ng 2 na kahihinatnan:

• Mas maraming datos dahil mas maraming genome mula sa iba’t ibang populasyon at sakit ang sine-sequence. Tumutulong ang AI at pagsusuri ng malalaking dataset, bagaman hindi pa pantay ang representasyon ng lahat ng populasyon.
• Ang posibilidad na magamit ang genomics bilang diagnostic tool sa mga pasyente.

Pinagmulan: Illumina

Nakakatulong ang kaalaman sa genetic sequence ng isang tao upang matukoy ang mga variant na kaugnay ng paggana ng katawan at sakit. Halimbawa, maaaring ihambing ang genome ng malulusog na selula at mga selulang may kanser.

Makakatukoy rin ang malalaking pag-aaral ng mga genetic factor na kaugnay ng mas mataas na panganib ng Alzheimer. Hindi genome lamang ang nagpapasya kung magkakasakit ang isang tao.

Tumutulong din ang mga teknolohiya ng sequencing sa pag-unlad ng iba’t ibang larangan ng pananaliksik:

• Metagenomics: pagsusuri sa pinagsama-samang genetic material ng mga komunidad ng mikrobyo, gaya ng mga nasa bituka na nakakaapekto sa kalusugan.
• Transcriptomics & Epigenetics: sinusuri ng transcriptomics ang mga RNA na naipapahayag sa tiyak na kondisyon. Pinag-aaralan naman ng epigenetics ang mga pagbabago sa DNA at chromatin na nakakaapekto sa aktibidad ng gene nang hindi binabago ang mismong DNA sequence. Kung plano ang genome, nakakatulong ang mga larangang ito na maunawaan ang paggamit nito. Mahalaga ito sa pananaliksik sa sakit at metabolismo.
• Agrigenomics: paggamit ng genomics upang mapabuti ang ani sa agrikultura at produktibidad ng mga hayop sa bukid.
• Mga pag-aaral sa ekolohiya: pagtataya sa kalagayan ng isang ekosistema at sa pagkakaiba-iba ng genetic material nito.
• Sintetikong biyolohiya: Ang paglikha ng mga bagong gene, katangian, o buong organismo na may tiyak na layunin: halimbawa, bakterya na kumakain ng plastik o algae na gumagawa ng biofuel.

Kasaysayan ng mga Kumpanya

Gumagamit ang mga NGS platform ng iba’t ibang teknik upang gawing awtomatiko ang pagbasa sa genetic material. Inihahambing dito ang Illumina at Pacific Biosciences of California, o PacBio. Hindi sila ang tanging mga supplier; nag-aalok din ng sequencing platform ang Oxford Nanopore at iba pang kumpanya.

Itinatag ang Illumina noong 1999, at ang PacBio noong 2004.

Matagal nang nakinabang ang Illumina sa bentahe ng pagiging maagang nanguna sa merkado. Sa panahon ng orihinal na artikulo, humigit-kumulang 34 bilyong dolyar ang binanggit na market capitalization nito, laban sa 2.5 bilyon ng PacBio. Ang mga bilang ng nakakabit na system noon ay mga 21,000 para sa Illumina at mahigit 1,000 para sa PacBio sa buong mundo.

Malakas ang posisyon ng Illumina sa industriya. Noong 2018, nag-anunsyo ito ng kasunduang bilhin ang PacBio sa humigit-kumulang 1.2 bilyong dolyar. Nangamba ang mga awtoridad na mababawasan ang kompetisyon sa pagitan ng mahahalagang supplier ng sequencing.

Hinamon ng Federal Trade Commission (FTC) ng Estados Unidos ang transaksyon noong Disyembre 2019. Tinapos ng mga kumpanya ang kasunduan noong Enero 2020. Ang pakinabang ng pagiging malaya ng PacBio para sa shareholder ay nakadepende sa presyo ng pagbili at haba ng pamumuhunan.

Kahawig ng mga mainframe computer noong 1980s ang modelo: nagbebenta ng kagamitan kasama ng consumable at serbisyo. Mahal at nangangailangan ng espesyalistang kaalaman ang malalaking sequencer, ngunit hindi lahat ay lampas 1 milyong dolyar. Ang list price ng Revio nang ianunsyo ay 779,000 dolyar. Kabilang sa mga customer ang ospital, unibersidad, laboratoryo, at kumpanyang parmasyutiko.

Sa paghahambing ng artikulo, lumalapit ang genomics sa yugto ng industriya ng computer noong 1990s. Ang mas mura at madaling gamiting sequencer ay maaaring magpalawak ng paggamit sa diagnosis, maliliit na institusyong pananaliksik, at mga ospital.

Maaaring makarating ang genomics sa mas maliliit na pasilidad habang bumababa ang gastos. Kahawig ito ng paglawak ng PCR machine mula sa pananaliksik tungo sa malawak na paggamit, gaya noong pandemya.

Tinataya ng mga projection ng Illumina noon na tataas ang paggamit ng NGS sa diagnosis ng kanser mula 2% tungo sa 8% pagsapit ng 2027. Inaasahan din ang pagdoble sa genetic testing at humigit-kumulang 50% pagtaas sa reproductive health at pananaliksik.

Ayon sa mga pagtatayang iyon ng kumpanya, 14% lamang ang kabuuang penetration sa 2027, kaya may puwang pa sa paglaki. Tinatayang 18% kada taon ang paglago ng merkado, sapat upang dumoble bandang 2026–2027. Mga projection ito noon, hindi mga natamo nang resulta.

Pinagmulan: Illumina

Pinagmulan: PacBio

Teknolohiya

Hindi nangangahulugan ang komersyal na pangunguna ng Illumina na bawat produkto nito ay pinakamainam sa lahat ng gamit. Nakadepende sa teknolohiya at pagsusuri ang katumpakan, gastos, at mga variant na makikita. Parehong nagpakilala ng mahahalagang bagong system ang dalawang kumpanya sa huling bahagi ng 2022.

Pinagmulan: Illumina

PacBio

Binili ng PacBio ang Omniome noong 2021 at nakuha ang teknolohiyang sequencing by binding (SBB) para sa maiikling read. Ang Onso system ay para sa maiikling read, samantalang ang Revio HiFi system ay gumagamit ng teknolohiya ng PacBio para sa mahahabang read na hindi nagmula sa Omniome. Nag-anunsyo ang PacBio ng kapasidad na humigit-kumulang 1,300 genome ng tao kada taon sa 30× coverage, sa itinakdang kondisyon ng operasyon at paggamit. Katumbas ito ng average na mga apat kada araw, hindi garantisadong output araw-araw.

Inaasahan ng PacBio na mas mabilis lalago ang merkado ng mahahabang read kaysa sa kabuuang NGS. Ang mga pahayag na sampung ulit ang katumpakan ay para sa tiyak na paghahambing at sukatan, hindi sa bawat klinikal na gamit.

Pinagmulan: PacBio

Idadagdag ko na ang estratehiya sa marketing ng PacBio para sa produktong ito ay medyo agresibo, direktang tinatarget ang katumbas na produkto ng Illumina, tulad ng makikita mo sa artikulong ito.

Maaaring padaliin ng mahahabang read ang pagsusuri sa masalimuot na rehiyon at structural variant. Kailangang ihanay o buuin sa computer ang maiikling read, ngunit kailangan din ng bioinformatics at klinikal na interpretasyon ang mahahabang read. Walang pangkalahatang tuntunin na ang short-read sequencing na 500 dolyar ay obligadong mangailangan pa ng 1,000 dolyar na pagsusuri upang maging kapaki-pakinabang sa diagnosis.

Ang inanunsyong gastos para sa Revio ay humigit-kumulang 995 dolyar sa reagent bawat genome ng tao sa 30× coverage, sa tiyak na mga kondisyon. Hindi ito buong klinikal na pagsusuri na 950 dolyar at hindi nito inaalis ang pagsusuri at interpretasyon.

Illumina

Ipinakilala ng Illumina ang NovaSeq X upang gumawa ng napakalaking dami ng datos. Iniulat noong unang bahagi ng 2023 ang malakas na demand sa mga unang system, ngunit hindi nito pinatutunayang naibenta na ang buong produksyon ng taon.

Ito ay kasabay ng mga sistema ng Illumina na tumatakbo sa isang bukas na platform at standardisadong format ng data, na nagbibigay-daan sa mas mahusay na paghahambing sa pagitan ng mga siyentipikong pag-aaral at mas maraming kolaborasyon sa pagitan ng mga mananaliksik.

Natapos na ng Illumina ang muling pagbili sa GRAIL noong Agosto 2021. Itinatag ang GRAIL noong 2016 upang bumuo ng maagang pagtukoy sa kanser gamit ang dugo. Naghahanap ang Galleri ng mga senyal ng kanser, ngunit hindi nito nakikita ang lahat ng kanser at hindi nito pinapalitan ang karaniwang screening at diagnosis. Nakalikom ang GRAIL ng humigit-kumulang 2 bilyong dolyar matapos maging malaya. Ang kasunduang inanunsyo noong 2020 ay pinahalagahan sa humigit-kumulang 8 bilyong dolyar sa cash at stock.

Tinapos ng Illumina ang pagbili noong 2021 habang nakabinbin ang pagsusuri ng mga regulator. Ipinagbawal ng European Commission ang transaksyon noong Setyembre 2022 dahil sa pangamba sa kompetisyon sa bagong merkado ng blood test para sa maagang pagtukoy sa kanser. Hinamon din ito ng FTC. Ganito ang kalagayan sa unang bahagi ng 2023, ang panahon ng artikulo.

Noong ikalawang quarter ng 2022, nagtala ang Illumina ng 609 milyong dolyar para sa posibleng pananagutang legal: 453 milyon para sa posibleng multa ng European Commission at 156 milyon para sa pag-aayos ng usapin sa BGI. Hindi buong halaga ang EU fine. Noong unang bahagi ng 2023 ay may panganib ding ipahiwalay muli ang GRAIL. Sa pananaw ng may-akda, nagbubukas ito ng mga tanong sa estratehiya at pamamahala ng panganib sa regulasyon.

Pagkakaiba ng estratehiya ng Illumina at PacBio sa NGS

Nagbubuo ang PacBio ng sariling estratehiya na nakatuon sa napakatumpak na mahahabang read, samantalang binibigyang-diin ng Illumina ang malaking dami ng datos sa mababang gastos. Hindi nito sinasabing hindi maaasahan ang datos ng Illumina. Sa paghinog ng merkado, maaaring maging makatwiran ang hiwalay na kagamitan para sa espesyal na gamit.

Sa paghahambing sa industriya ng teknolohiya, ang Illumina ay kahawig ng maraming gamit na Microsoft (MSFT ) na may malaking user base, samantalang ang PacBio ay kahawig ng espesyalistang Apple (AAPL ) na nakatuon sa mataas na performance.

Paghahambing ng Negosyo

Kalagayan ng Kompetisyon

Maaaring magbigay ng bentahe sa ilang diagnostic application ang tumpak na mahahabang read ng PacBio. Tinataya noon ng pamunuan na maaaring tumaas ang penetration sa human genomics mula 5% tungo sa 10% at sa oncology mula 1% tungo sa 5%. Mga target ito ng kumpanya.

Maaaring ambisyoso ang mga target, ngunit sa tingin ko may mga bentahe ang PacBio sa mga pagsusuring lubhang nakikinabang sa mahahabang read.

Mas nakikita ang bentahe ng Illumina sa gastos at laki ng produksyon. Para sa NovaSeq X, inanunsyo ang humigit-kumulang 200 dolyar sa sequencing consumable bawat genome ng tao, gamit ang tiyak na flow cell at mga palagay sa output. Hindi nito saklaw ang buong klinikal na pagsusuri. Gayunman, maaaring suportahan ng mas murang sequencing ang mas malawak na gamit medikal.

Maaaring suportahan ng mas mababang gastos ang genomics program para sa populasyon, marahil simula sa mga bagong silang. Nakadepende rin ang pagpapatupad sa klinikal na pakinabang, pahintulot, at imprastraktura, hindi lamang sa presyo ng consumable.

Sa tingin ko posibleng lumampas ang demand sa mga inaasahan noon, gaya ng paglaganap ng personal computer na ikinagulat ng marami noong unang bahagi ng 1990s. Hindi ako magugulat kung sa sampung taon mula 2023 ay mas madalas gamitin ang genome data sa indibidwal na pagkain, dosis ng gamot, o pagtataya ng predisposisyon sa impeksyon at kanser. Pagtataya ito, hindi tiyak na hinaharap.

Pagpapahalaga sa kumpanya

Ang presyo ng stock ng Illumina sa panahon ng orihinal na artikulo ay higit 50% sa ibaba ng tuktok noong Hulyo 2021 at relatibong matatag sa naunang anim na buwan. Ang binanggit na price-to-sales ratio ay 7.3.

Sa makasaysayang paghahambing ng artikulo, lumago ang revenue nang average na 14.1% kada taon sa loob ng sampung taon. Hindi ibig sabihin na pareho ang bilis sa bawat taon.

ILMN Tsart ng Presyo

Ang pangunahing tanong ay kakayahang kumita. Nakaapekto sa valuation noong unang bahagi ng 2023 ang GRAIL acquisition, posibleng EU fine na hanggang 10% ng taunang pinagsamang revenue, at panganib ng sapilitang paghihiwalay.

Malakas pa rin ang posisyon ng Illumina sa NGS, sa merkadong tinatayang dodoble sa apat hanggang limang taon. Malaki ang badyet nito sa pananaliksik at pagpapaunlad, at target nitong ibaba ang sequencing cost mula mga 600 tungo sa 200 dolyar bawat genome, o isang-katlo. Kung patuloy na gaganda ang presyo at performance, inaasahan kong mananatili itong mahalagang supplier sa pananaliksik at medisina.

Ang PacBio ay nagkaroon ng mas malalaking paggalaw ng presyo sa dalawang taon bago ang artikulo.

Ang makasaysayang presyo sa artikulo ay 3.73 dolyar bawat share noong Hunyo 2020, 34.97 noong Hunyo 2021, 4.37 noong Hulyo 2022, at mga 11.21 noong unang bahagi ng 2023. Kasabay ng pagtaas noong 2021 ang matinding interes sa biotech at genetic testing sa pandemya.

PACB Tsart ng Presyo

Sa makasaysayang paghahambing, mga 9.9% kada taon ang average na paglago ng revenue sa naunang limang taon.

Batay sa mga bilang noon, mas mahal ang PacBio kaugnay ng revenue kaysa Illumina: mga 18.3 ang price-to-sales ratio. Sa 2017–2021, 2020 lamang ang may netong tubo. Malaki ang impluwensiya ng bayad mula sa Illumina kaugnay ng natigil na acquisition sa 29.4 milyong dolyar na netong tubo at positibong operating cash flow sa taong iyon. Hindi iyon patunay ng tuloy-tuloy na kakayahang kumita sa operasyon.

Ang 900 milyong dolyar na financing ng SoftBank noong 2021 ay nagpalakas ng likididad, ngunit binubuo ng convertible bond na may 1.5% interes at maturity sa 2028. Hindi iyon libreng regalo o garantiya laban sa pangangailangan ng karagdagang puhunan.

Alin ang Pipiliin?

Parehong may advanced na teknolohiya at magkakaibang lakas ang mga kumpanya. Magkalaban sila sa ilang application, ngunit may iba pang kakompetensya gaya ng Oxford Nanopore.

Sinisikap ding pumasok ng mga bagong kumpanya, gaya ng Ultima Genomics. Mahirap pumasok sa merkadong may matatag na proseso ng laboratoryo at mga requirement sa validation, gaya ng ipinapakita ng paglaki ng PacBio sa tabi ng Illumina.

Ginamit ko ang pagkakumpara sa mga tech company noong 1980s-1990s. Sa palagay ko ang Illumina ay katulad ng Intel (INTC ) o Microsoft noon. Nakakatulong ang matibay na pangunahing teknolohiya at malaking user base sa pagtatakda ng mga gawi ng industriya.

Ang mga pagtutol ng regulator tungkol sa kompetisyon ay nagpapaalala sa mga dating pagtatalo sa kapangyarihan ng Microsoft sa merkado. Noong unang bahagi ng 2023, ang resulta ng GRAIL case ay maaaring maging sanhi ng karagdagang pagbaba o pagbangon ng presyo.

Maaaring lumawak ang merkado dahil sa mas mababang gastos at bagong gamit, at maaaring hangarin ng Illumina ang malaking bahagi nito. Nakakatulong ang nakakabit nitong kagamitan upang maipamahagi ang nakapirming gastos sa produksyon at pag-unlad sa mas maraming benta.

Sa aking pagtataya sa pamumuhunan, maaaring suportahan ng malakas na posisyon ng Illumina ang pangmatagalang return kung mananatili ito at magbubunga ng kumikitang paglago. Ang mga investor na mas mababa ang pagtanggap sa panganib ay maaaring maghintay noon ng mas malinaw na resulta sa GRAIL.

Mas mapanganib na pagpili ang PacBio at nahirapan itong makamit ang tuloy-tuloy na kakayahang kumita. Pinalakas ng SoftBank financing sa biotech boom ng pandemya ang cash, ngunit nagdala rin ng utang at posibilidad ng dilution ng shareholder sa hinaharap.

Sa kabila ng problema sa pananalapi, nakabuo ang PacBio ng teknolohiyang kayang tumapat sa Illumina at maging mas mahusay sa ilang gamit ng mahahabang read. Sa tingin ko ay tagumpay ito dahil mas maliit ang badyet sa pananaliksik at pagpapaunlad.

Dahil dito, nakikita ko ang mga pagkakataon sa pagpapalawak ng PacBio sa oncology at kalusugan ng tao.

Ipinapaalala ng paghahambing ang Apple noong 1990s: kumpanyang may lakas sa teknolohiya ngunit nasa matinding hirap sa pananalapi noong 1995–1997, na sinuportahan ng restructuring, financing, at bagong estratehiya.

Ang paglaki ng Apple kalaunan ay nakabatay sa patuloy na innovation at mga produktong unang umakit din sa mga propesyonal na inuuna ang performance kaysa pagtitipid. Hindi ibig sabihin ng paghahambing na pareho ang magiging kinabukasan ng PacBio.

Kaya itinuturing ko ang PacBio na mas mataas ang panganib at posibleng return kaysa Illumina. Maaari nitong hindi maabot ang target sa paggamit ng mahahabang read sa diagnosis, o magtagumpay at lumago nang mas mabilis kaysa sa mas malawak na NGS market.

Nangangailangan ang ganitong pamumuhunan ng pagtanggap sa malalaking pagbabago ng presyo at pag-unawa sa sequencing technology. Nakadepende ang pangmatagalang tagumpay ng PacBio sa katumpakan, gastos, kadalian ng paggamit, at komersyal na pagtanggap kumpara sa mga solusyon ng kakompetensya.