Illumina laban sa Pacific Bioscience: Pumili ng Kumpanya para sa Susunod na Henerasyon ng Genome Sequencing

Susunod na Henerasyon ng Genome Sequencing

Medicine is on the verge of a revolution driven by an exponentially growing knowledge of the human genome.

Ang genome ay ang kumpletong genetic sequence ng isang tao. Ang unang human genome ay na-sequence noong 2003 matapos ang 13 taon ng masigasig na trabaho. Ang proyekto ay nagkakahalaga ng $3B. Noong 2007, ito ay nagkakahalaga na “lamang” $1M para i-sequence ang buong genome. Noong 2014, $1,000 lamang. Ngayon, ang gastos ay nasa humigit-kumulang $600.

Maaaring narinig mo na ang Moore’s Law, na nagpasok ng mga computer sa ating pang-araw-araw na buhay. Gayunpaman, ang pagbaba ng gastos sa genomics ay mas kahanga-hanga pa.

Ang pag-unlad na ito ay naging posible dahil sa NGS: Next Generation Sequencing. Ginagamit nito ang pag-unlad ng silicon chips, ngunit sa halip na magbasa ng binary code, nagbabasa ito ng genetic code. At habang umuunlad ang paggawa ng silicon chip, mas naging epektibo ang NGS.

Ang dramatikong pagbaba ng gastos na ito ay nagkaroon ng 2 na kahihinatnan:

• Isang baha ng datos, kung saan mas marami at mas maraming genome ang na-sequence, sumasaklaw sa lahat ng lahi at posibleng mga pathology. Ito ay ginagamit na ngayon ng AI at mga kasangkapan sa big data.
• Ang posibilidad na magamit ang genomics bilang diagnostic tool sa mga pasyente.

Pinagmulan: Illumina

Ang pagkakaroon ng buong genetic map ng isang tao ay nagpapadali ng paghahanap kung ano ang gumagana o hindi sa kanilang katawan. Halimbawa, maaari nating ikumpara ang genome ng malusog na selula sa genome ng mga selulang kanseroso.

Magagawa rin ng mga mananaliksik ang malalaking pagsusuri at matuklasan kung ano ang nagiging dahilan kung bakit ang isang tao ay mas madaling magkaroon ng Alzheimer’s disease kumpara sa iba.

At hindi pa iyan ang lahat. Ang parehong teknolohiya na ginamit para sa sequencing ng DNA ng genome ay maaari ring magamit upang lumikha ng mga bagong larangan ng agham:

• Metagenomics: sequencing ng genome ng mga bakterya na nakatira sa ating bituka at may malaking epekto sa ating kalusugan.
• Transcriptomes & Epigenetics: kung ang genome ay ang plano, ang transcriptomes ay kung paano ginagamit ang plano sa praktika at sa real-time. Malamang na ito ay napakahalaga para sa paglutas ng maraming hindi magagamot na sakit at mga problema sa metabolismo.
• Agrigenomics: paggamit ng genomics upang mapabuti ang ani sa agrikultura at produktibidad ng mga hayop sa bukid.
• Ecological studies: tumpak na pagsusuri sa kalusugan ng isang ekosistema at ang genetic diversity nito.
• Synthetic Biology: Ang paglikha ng mga bagong gene, katangian, o buong organismo na may tiyak na layunin: halimbawa, bakterya na kumakain ng plastik o algae na gumagawa ng biofuel.

Kasaysayan ng mga Kumpanya

Tulad ng sinabi ko, ang NGS ay nakasalalay sa mga binagong silicon chip na dinisenyo upang basahin ang DNA sa isang awtomatikong proseso. Dalawang kumpanya lamang ang namumuno sa larangan: Illumina at Pacific Bioscience ng California (na tatawagin ko bilang PacBio para sa kadalian).

Itinatag ang Illumina noong 1999, at ang PacBio noong 2004.

Ang unang kalamangan ay matagal nang pabor sa Illumina. Ngayon, ang market cap ng Illumina ay $34B habang ang sa PacBio ay $2.5B. Mayroon nang 21,000 na makina ang Illumina sa buong mundo, samantalang higit sa 1,000 ang PacBio.

Sa pangkalahatan, ang Illumina ang namumunong kumpanya sa sektor, at sinubukan nitong maging monopolyo. Noong 2019, sinubukan ng Illumina na bilhin ang PacBio sa halagang $1.2B, na mag-aalis ng tanging seryosong kakompetensya nito.

Ang kasunduan ay hinarang ng Federal Trade Commission dahil sa mga alalahanin sa pagpapanatili ng kompetisyon. Sa pagtingin sa kasalukuyang halaga ng PacBio, ito rin ay mabuti para sa mga shareholders ng kumpanya.

Parehong nagpapatakbo ang mga kumpanya ng modelo ng negosyo na kahawig ng sa mga mainframe computer noong 1980s. Ang mga sequencing machine ay nagkakahalaga ng $1M o higit pa at kumplikado ang operasyon, na nangangailangan ng malaking pagsasanay at karanasan. Bilang resulta, ang kanilang pangunahing mga kustomer ay napakalaking mga ospital, unibersidad, at malalaking kumpanya ng parmasyutiko.

Ngayon ay pumapasok na tayo sa genomic na katumbas ng 1990s para sa industriya ng computer. Mas madaling gamitin at mas murang mga sequencer ang nagbubukas ng mga bagong merkado sa diagnostic, mas maliliit na institusyong pananaliksik, at lahat ng ospital.

Habang bumababa ang mga gastos, mas marami tayong makikitang genomic na pumapasok sa mas maliliit na pasilidad ng pagsusuri. Katulad ito sa pag-unlad ng mga PCR machine, mula sa mga kasangkapan sa pananaliksik hanggang sa malawak na paggamit, tulad noong pandemya.

Inaasahan na pagsapit ng 2027, quadruple ang paggamit ng oncology ng NGS para sa diagnostics, mula 2% hanggang 8%. Dapat din itong dumoble para sa genetic testing at tumaas ng kalahati para sa reproductive health at pananaliksik.

Kahit pa iyon, magbibigay ito sa NGS ng market penetration na 14% lamang pagsapit ng 2027, na nag-iiwan ng maraming puwang para sa karagdagang paglago ng bahagi ng merkado kumpara sa ibang teknolohiya. Ito ang nagdadala ng paglago ng merkado ng NGS na 18% bawat taon, na doble sa 2026-2027.

Pinagmulan: Illumina

Pinagmulan: PacBio

Teknolohiya

Ang komersyal na dominasyon ng Illumina ay hindi nangangahulugang mas superior ang mga produkto nito kaysa sa PacBio. Pareho silang may katulad na katumpakan at katulad na gastos. Ang parehong kumpanya ay naglalabas din ng mga makabago at bagong sequencing machine.

Pinagmulan: Illumina

PacBio

Kamakailan ay nakuha ng PacBio ang Omniome, na nagbibigay dito ng kalamangan sa katumpakan sa pagbabasa ng napakahaba o napakaikling genetic sequences. Ang Onso system nito ay magiging espesyalista sa maikling sequences, habang ang Revio HiFi System nito ay makakabasa ng mahahabang sequences at magtatrabaho 24/7, na kaya nitong basahin ang 1,300 buong human genome bawat taon (tinatayang 4/araw).

Inaasahan ng PacBio na ang mahahabang sequences ay lalago nang mas mabilis kaysa sa mas malawak na merkado ng NGS at inaangkin na ang kanilang mga system ay 10 beses na mas tumpak kaysa sa kompetisyon.

Pinagmulan: PacBio

Idadagdag ko na ang estratehiya sa marketing ng PacBio para sa produktong ito ay medyo agresibo, direktang tinatarget ang katumbas na produkto ng Illumina, tulad ng makikita mo sa artikulong ito.

Kagiliw-giliw, maaari rin nitong pababain ang kabuuang gastos ng genome sequencing. Nang hindi masyadong teknikal, ang maikling sequences ay kailangang muling buuin sa isang komprehensibong kabuuan. Kaya ang $500 na short read genome ay maaaring agad na mangailangan ng karagdagang pagsusuri na nagkakahalaga ng $1000 upang maging kapaki-pakinabang bilang diagnostic tool.

Kaya ang $950 na Revio long sequence analysis, na mas tumpak, ay iniiwasan ang hakbang na ito at nagiging mas mura para sa diagnostic application.

Illumina

Inilulunsad ng Illumina ang NovaSeq X, na inaasahang maubos ang lahat ng stock para sa buong 2023. Ang layunin ng seryeng NovaSeq X ay lumikha ng napakalaking dami ng bagong data.

Ito ay kasabay ng mga sistema ng Illumina na tumatakbo sa isang bukas na platform at standardisadong format ng data, na nagbibigay-daan sa mas mahusay na paghahambing sa pagitan ng mga siyentipikong pag-aaral at mas maraming kolaborasyon sa pagitan ng mga mananaliksik.

Tungkol sa mga acquisition, sinusubukan ng Illumina na bilhin muli ang isang spin-off mula sa sariling kumpanya, na tinatawag na Grail. Ang Grail ay maaaring makakita ng kanser nang napakaaga mula lamang sa isang blood sample (liquid biopsy). Ito ay maaaring maging tunay na medikal na rebolusyon. Ang kumpanya ay na-spin off noong 2016 at mula noon ay nakalikom ng $2B. Handa ang Illumina na magbayad ng 9.7B upang bilhin itong muli.

Ang problema ay ang kasunduan ay hinarang ng European Commission upang maiwasan na magkaroon ng monopole ang Illumina sa liquid biopsy. May mga pagtutol din ang American FTC dito. Hindi ito pinansin ng Illumina at nakuha pa rin ito.

Ngayon, kinailangan ng Illumina na magtabi ng $609M para sa posibleng multa mula sa EU. At maaaring pilitin ng mga regulator na i-spin off muli ang Grail na may malaking pagkalugi. Ito ay nagpapakita ng masamang imahe sa pamunuan ng Illumina, dahil dapat una, hindi nila i-spin off ang Grail at pangalawa, mas mahusay nilang pamahalaan ang acquisition at regulatory risk.

Strategic na pagkakaiba sa pagitan ng dalawang lider ng GNS

Sa pangkalahatang larawan, tila ang PacBio ay sa wakas ay nagde-develop ng natatanging estratehiya mula sa pagiging simpleng tagasunod ng Illumina, na nakatuon sa high-reliability data kumpara sa mas malawak na data collection ng Illumina. Ito rin ay resulta ng pag-mature ng merkado para sa mas sopistikadong mga gumagamit, pati na rin ang mga niche application tulad ng long sequencing na ngayon ay sapat na kalaki upang bigyang-katwiran ang dedikadong makinarya.

Upang panatilihin ang pagkakumpara sa industriya ng teknolohiya, kung ang Illumina ay ang higanteng, all-purpose Microsoft (MSFT ) ng genomics, ang PacBio ay nagiging isang specialized, high-performance Apple (AAPL ) ng genomics.

Paghahambing ng Negosyo

Kalagayan ng Kompetisyon

Ang pagtutok ng PacBio sa high-precision long-sequence analysis ay dapat magbigay dito ng kalamangan sa diagnostics sa susunod na ilang taon. Naniniwala ang pamunuan ng PacBio na ito ay maaaring magpataas ng market penetration ng kumpanya sa human genomics mula 5% hanggang 10% at sa oncology (kanser) mula 1% hanggang 5%.

Maaaring medyo agresibo ang mga target na iyon, ngunit naniniwala ako na ang PacBio ay, sa ngayon, may kalamangan sa clinical analyses na nakikinabang sa long sequencing methods.

Ang kalamangan ng Illumina ay tila nasa gastos. Inaasahan na ang NovaSeq X system ay magdadala ng full genome analysis sa $200. Ang antas na ito ay matagal nang inaasahan bilang presyo na kailangan ng mga clinician upang magsimulang magsagawa ng routine genome sequencing.

Ito rin ay presyo na sapat na mababa upang bigyang-katwiran ang ilang bansa na magsagawa ng genome sequencing para sa buong populasyon, marahil magsimula sa bawat bagong silang. Sa pangkalahatan, dapat nitong pasiglahin nang malaki ang merkado para sa NGS.

Personal kong inaasahan na ang paglago ng demand ay maaaring ikagulat ng lahat, kabilang ang pamunuan ng Illumina at PacBio. Katulad ng pag-usbong ng PC na ikinagulat ng lahat noong unang bahagi ng 1990s. Hindi ako magugulat kung sa loob ng 10 taon, regular nating susuriin ang genome data upang makatulong sa pagdisenyo ng customized diets, pag-optimize ng dosage ng gamot, o kalkulahin ang ating kahinaan sa tiyak na mga nakakahawang sakit o kanser.

Pagpapahalaga

Ang presyo ng stock ng Illumina ay higit sa 50% pababa mula sa tuktok nito noong Hulyo 2021 at nanatiling patag sa huling 6 na buwan. Kahit ganoon, ito ay medyo mahal pa rin sa price-to-sales ratio na 7.3.

Lumago ito ng kita ng 14.1% taun-taon sa nakaraang 10 taon at patuloy na lumalago nang agresibo.

ILMN Tsart ng Presyo

Ang tanong tungkol sa stock ay higit na tungkol sa agarang kakayahang kumita. Ang gastos ng acquisition ng Grail at posibleng multa ng EU na hanggang 10% ng turnover ng kumpanya + ang pagpilit na i-spin off ang Grail ay nakasabit sa stock.

Gayunpaman, kontrolado ng kumpanya ang malaking bahagi ng merkado ng NGS, na nakatakdang dumoble sa loob ng 4-5 taon. Mayroon din itong pinakamalaking budget para sa R&D at nasa bingit na hatiin ang gastos per genome ng isa pang 3x. Kaya, hangga’t patuloy na magtatagumpay ang kumpanya sa usapin ng presyo/genome, inaasahan kong mananatili itong pamantayan sa karamihan ng genomic research at para sa pangkalahatang medikal na layunin.

Ang PacBio ay nagkaroon ng mas masiglang galaw ng presyo ng stock sa nakaraang 2 taon.

Noong Hunyo 2020, ito ay nasa $3.73/bawat share.  Noong Hunyo 2021, ito ay nasa $34.97, na pinasigla ng pangkalahatang pagtaas ng biotech at genetic testing na dulot ng pandemya.  Pagkatapos ay bumaba ito sa $4.37 noong Hulyo 2022 at nakabawi sa kasalukuyang $11.21.

PACB Tsart ng Presyo

Ang pangmatagalang growth profile ng kumpanya ay “lamang” 9.9% na paglago ng kita sa nakaraang 5 taon.

Sa lahat ng sukatan, mukhang mas mataas ang pagpapahalaga sa PacBio kaysa sa Illumina: ang sales-to-price ratio nito ay napakataas na 18.3; mula 2017, nagkaroon lamang ito ng isang taon na may kita noong 2020, habang ang iba ay nagpakita ng pagkalugi sa free cash flow at net income.

Dahil sa malaking $900M na pamumuhunan ng Softbank noong 2021, ang kumpanya ay hindi nanganganib na maubos ang cash, kahit na hindi pa ito kumikita.

Alin ang Pipiliin?

Mula sa teknikal na pananaw, parehong mahusay ang dalawang kumpanya. Mayroon silang napaka-advanced na teknolohiya at walang tunay na kakompetensya maliban sa isa’t isa.

May ilang startup na halatang sinusubukang pumasok, tulad, halimbawa, ng Ultima Genome, ngunit ito ay magiging mahirap na labanan upang makapasok sa isang napaka-konserbatibong merkado, tulad ng ipinapakita ng pakikibaka ng PacBio na lumago mula sa anino ng Illumina.

Ginamit ko ang pagkakumpara sa mga tech company noong 1980s-1990s. Sa palagay ko ang Illumina ay katulad ng Intel (INTC ) o Microsoft noong panahong iyon. Mayroon silang mahusay na core technology at kalamangan ng napakalaking user base, na de facto nagtatakda ng mga pamantayan para sa industriya.

Ang mga reklamo ng mga regulatory authority ay nagpapaalala sa akin kung paano inakusahan ang Microsoft na masyadong malaki at napakalakas noon. Kung paano maaayos ang sitwasyon sa paligid ng acquisition ng Grail ay maaaring magsilbing catalyst para sa mas mababang presyo o para ito ay bumalik.

Ang pagbaba ng gastos at mga bagong use case ay nagtutulak ng paglago ng merkado, na maaaring makuha ng Illumina sa karamihan. Dahil sa kanyang dominanteng posisyon, ito rin ang pangunahing benepisyaryo ng mas malaking merkado kung saan maipapamahagi ang mga fixed cost ng manufacturing at R&D.

Sa kontekstong iyon, ang mga mamumuhunan sa Illumina ay malamang na makakuha ng magagandang kita sa pangmatagalan, na nakikinabang sa patuloy na dominanteng posisyon ng kumpanya. Ang mga risk-averse na mamumuhunan ay maaaring mas gustong maghintay sa tiyak na balita tungkol sa hinaharap ng acquisition ng Grail bago ilagay ang kanilang pera sa panganib.

Sa kabilang banda, ang PacBio ay mas mapanganib na taya. Palagi itong nahihirapang maging kumikita at maaaring napunta sa pinansyal na kagipitan kung wala ang pag-inject ng cash sa napakagandang kondisyon mula sa SoftBank sa kasagsagan ng pandemic biotech rush.

Sa kabila ng magulong nakaraan, nagawang hindi lamang makasabay ang PacBio sa Illumina kundi maging teknikal na mas superior dito sa ilang aspeto. Sa pangkalahatan, itinuturing ko ito bilang isang tagumpay mismo, dahil ang PacBio ay nagpapatakbo sa isang R&D budget na lubos na mas maliit kaysa sa sa Illumina.

Dahil dito, inaasahan ko na ang estratehiya ng PacBio na agresibong palawakin ang oncology at kalusugan ng tao ay magiging matagumpay sa simula.

Talagang totoo ang pagkakumpara, at ang PacBio ay tila Apple ng 1990s. Tandaan, ang Apple ay isang kumpanyang nahihirapan noong 1995-1997, nasa bingit ng pagkalugi, at nailigtas sa huling sandali sa pamamagitan ng pag-inject ng cash.

Naging higante ito ngayon sa pamamagitan ng lean innovation at pag-develop ng teknolohikal na superior na produkto, na umaakit sa isang niche ng mga propesyonal na naghahanap ng optimal performance higit sa pagtitipid.

Kaya, naniniwala ako na ang PacBio ay isang mas mataas na risk, mas mataas na gantimpala na uri ng pamumuhunan kaysa sa Illumina. Maaaring mabigo ito sa ambisyon nitong itulak ang industriya na mag-adopt ng mas mahabang sequencing bilang pamamaraan para sa diagnostics. O maaari itong magtagumpay at lumago nang mas mabilis kaysa sa kasalukuyang napakabilis na lumalagong sektor ng NGS.

Sa anumang kaso, ito ay isang pamumuhunan na mas angkop para sa mga bihasang mamumuhunan, dahil maaaring ito ay lubhang volatile. Ang mahusay na teknikal na pag-unawa sa kahinaan ng sequencing technology ay makakatulong din. Mahalaga ito dahil ang pangmatagalang tagumpay ng PacBio ay nakatali sa kakayahan nitong manatiling nauuna sa katumpakan ng base sequencer ng Illumina.