Mga Gene Therapy para sa Sickle Cell Disease Inaprubahan ng FDA na Nagbibigay-diin sa Potensyal ng CRISPR/Cas9 Technologies

Sa isang makasaysayang desisyon noong nakaraang linggo, ang US Food and Drug Administration (FDA) inaprubahan ang dalawang paggamot na gumagamit ng cell-based gene therapies. 

Isang ahensya sa loob ng US Department of Health and Human Services, tinitiyak ng FDA ang kaligtasan, bisa, at seguridad ng mga gamot para sa tao at hayop, bakuna, at iba pang produktong biyolohikal para sa paggamit ng tao, pati na rin ang mga medikal na aparato. 

Ang dalawang makasaysayang paggamot na inaprubahan ng FDA ay ang Casgevy at Lyfgenia, na kumakatawan sa kauna-unahang cell-based gene therapies sa paggamot ng sickle cell disease (SCD) sa mga pasyenteng 12 taong gulang pataas.

Ang sickle cell disease ay isang bihirang, masakit, namamanang sakit sa dugo na nakakaapekto sa higit 100,000 katao sa US — kadalasang mga African American at Hispanic American, na may humigit-kumulang 20 milyong tao sa buong mundo na nagdurusa sa sakit na ito.

Sa kondisyong ito, ang pangunahing problema ay isang mutasyon sa hemoglobin (Hb), isang protina na matatagpuan sa pulang selula ng dugo na responsable sa paghahatid ng oxygen sa lahat ng tisyu ng katawan. Karaniwan, ang pulang selula ay hugis-disk, ngunit ang mutasyon ay nagdudulot na magkaroon ito ng “sickle” o hugis-silindro. 

Ang mga pulang selulang may sickle ay hindi madaling gumalaw at madalas magdikit-dikit, na naglilimita sa daloy ng dugo sa mga daluyan at nagpapababa ng paghahatid ng oxygen sa mga tisyu ng katawan. Ito ay nagdudulot ng matinding pananakit at mga problema tulad ng stroke, impeksiyon, at pagkabigo ng mga organ.

Ang sickle cell disease ay hindi lamang panghabang-buhay na karamdaman kundi mapanganib din at maaaring magdulot ng maagang kamatayan. Sa kasalukuyan, ang tanging lunas para sa sakit na ito ay bone marrow transplant mula sa donor. Gayunpaman, ito ay may panganib ng pagtanggi ng immune system at mahirap na proseso ng paghahanap ng tugmang donor. Ngayon, sinusuri ang gene therapy bilang posibleng lunas para sa potensyal na nakamamatay na sakit na ito.

Sa parehong kamakailang inaprubahang pamamaraan ng genome editing, ginagamit ang sariling blood stem cells ng pasyente, ibig sabihin ang pasyente mismo ang donor. Ang mga selulang ito ay binabago at ibinabalik sa pasyente. 

Ang transplant ng blood stem cell na ito ay binubuo ng isang dosis, isang beses na infusion. Sa prosesong ito, kinokolekta ang stem cells bago ang paggamot. Pagkatapos, sumasailalim ang pasyente sa myeloablative conditioning, na nag-aalis ng mga selula mula sa bone marrow. Ang mga selulang ito ay pinalitan ng mga binagong selula sa Casgevy at Lyfgenia.

Ang mga pasyenteng tumatanggap ng alinman sa mga paggamot ay susubaybayan sa isang pangmatagalang pag-aaral upang suriin ang kaligtasan at bisa ng mga produkto at kung talagang nakatutulong ito sa mga pasyente na gumaling at mabuhay nang mas mahaba, pati na rin ang anumang komplikasyon. 

Ang parehong pag-apruba ng cell-based gene therapies ay itinuturing bilang isang “important medical advance” sa pagtugon sa mga posibleng mapaminsalang sakit at pagpapabuti ng kalusugan ng publiko.

“Ang gene therapy ay nagdadala ng pangako ng mas target at epektibong mga paggamot, lalo na para sa mga indibidwal na may bihirang sakit kung saan limitado ang kasalukuyang mga opsyon sa paggamot.” 

– sabi ni Nicole Verdun, MD, direktor ng Office of Therapeutic Products sa loob ng Center for Biologics Evaluation and Research ng FDA.

Ang Inobatibong Teknolohiya ng Gene Editing

Isa sa mga therapy na kamakailan inaprubahan ng FDA, ang Casgevy, ay ang unang paggamot na gumagamit ng bagong genome editing technology, na nagmamarka ng makabuluhang pag-unlad sa larangan ng gene therapy. Ang teknolohiyang ito, kilala bilang CRISPR/Cas9, ay nagbigay kay Jennifer Doudna at Emmanuelle Charpentier ng Nobel Prize noong 2020. Sa paggamit ng mga ‘genetic scissors’ na ito, maaaring eksaktong baguhin ng mga mananaliksik at siyentipiko ang DNA ng mga hayop, halaman, at mikroorganismo, isang teknik na may kamangha-manghang potensyal.

Genome editing o gene editing ay isang grupo ng mga teknolohiya na nagpapahintulot ng pagbabago sa DNA ng isang organismo. Ang mga tool na ito ay nagbibigay-daan upang targetin ang partikular na lokasyon sa genome at magdagdag, mag-alis, o baguhin ang DNA nang tumpak. Bagaman ilang pamamaraan ng genome editing ang nabuo, ang CRISPR-Cas9 ay isang popular na isa, na pinaikling anyo ng clustered, regularly interspaced, short palindromic repeats.

Ang natatanging uri ng genome editing technology na ito, ang CRISPR/Cas9, ay nagbibigay-daan sa pag-edit ng mga bahagi ng genome sa pamamagitan ng pagdaragdag, pag-aalis, o pagbabago ng mga seksyon ng DNA sequence. Ang teknolohiyang ito sa gene editing ay nagdulot ng maraming usapan sa mundo ng agham dahil ito ay simple, tumpak, mas mura, mas epektibo, at maraming gamit sa manipulasyon ng genetika.

Sa CRISPR/Cas9, may dalawang mahahalagang sangkap — isang guide RNA na tumutugma sa nais na target na gene at CRISPR-associated protein 9 o Cas9, na nagdudulot ng double-stranded DNA break upang payagan ang anumang pagbabago sa genome.

Ang teknolohiyang ito sa gene editing ay isang adaptasyon ng genome editing system na natural na nangyayari sa ating katawan at ginagamit ng bakterya bilang depensa ng immune system. Kaya, kapag tayo ay nahawaan ng mga virus, ang mga piraso ng DNA nito ay ginagamit ng bakterya upang ilagay ang sarili nila at lumikha ng mga CRISPR array. Ang mga CRISPR array na ito ay mga partikular na pattern na nagpapahintulot sa bakterya na maalala ang mga virus.

Bilang resulta, kapag muling umatake ang mga virus, ang bakterya ay gumagawa ng mga segment ng RNA (Ribonucleic acid na matatagpuan sa karamihan ng mga buhay na organismo at virus at mahalaga para sa karamihan ng mga biological function) mula sa mga CRISPR array na kumikilala sa DNA ng mga virus at kumakabit sa kanilang mga tiyak na rehiyon. Sa yugtong ito, ginagamit ng bakterya ang molecular scissors na Cas9 upang i-edit ang DNA, kaya napapatigil ang virus. 

Ngayon, ang sistemang depensa ng immune na ito ay inangkop upang i-edit ang DNA. Dito, isang maliit na piraso ng polymeric molecule na RNA ang nilikha na may “guide” sequence na kumakabit sa isang tiyak na target na sequence sa parehong DNA ng selula at sa enzyme na Cas9. Kaya, kapag ito ay inilagay sa mga selula, kinikilala ng guided RNA ang planadong DNA sequence, at ang Cas9 (CRISPR-associated protein 9) ay naghahati ng DNA sa partikular na lokasyon. Sa huli, gamit ang DNA repair machinery ng mismong selula, ginagawa ang mga pagbabago sa DNA.

Kaya, ang gene editing ay may malaking interes sa pag-iwas at paggamot ng mga sakit sa tao kung saan ang mga siyentipiko ay nagsusumikap alamin kung ligtas at epektibo ba ang pamamaraang ito para sa mga tao. 

Sa kasalukuyan, sinusuri ito sa pananaliksik at klinikal na pagsubok para sa mga sakit tulad ng cystic fibrosis, hemophilia, at sickle cell disease, at ipinapakita ng pamamaraang ito ang pangako sa paggamot at pag-iwas sa mas kumplikadong mga karamdaman tulad ng kanser, sakit sa puso, diyabetis, Alzheimer’s, at impeksyon ng HIV. Gayunpaman, dahil sa mga etikal at pangkaligtasang alalahanin, ang germline cell at embryo genome editing ay ilegal sa maraming bansa.

Kahusayan ng mga Cell-based Gene Therapy

Binuo ng Boston-based na CRISPR Therapeutics (CRSP ) at Vertex Pharmaceuticals (VRTX ), ang CRISPR treatment ay isang beses na interbensyon na dinisenyo upang magbigay ng panghabambuhay na ginhawa sa mga sintomas. Sa paggamot na ito para sa sickle cell disease, na nakatuon sa mga pasyenteng 12 taong gulang pataas na nakararanas ng paulit-ulit na vaso-occlusive crises, ginagamit ang teknolohiyang CRISPR/Cas9 upang baguhin ang blood stem cells ng mga pasyente sa pamamagitan ng genome editing.

Ang DNA ng pasyente ay tumpak na pinuputol sa mga target na lugar, at pagkatapos ay ang binagong blood stem cells ay ibinabalik. Sa loob ng pasyente, kumakapit at dumadami ang mga selulang ito sa bone marrow at pinapataas ang produksyon ng isang espesyal na uri ng hemoglobin (fetal hemoglobin o HbF) na nagpapadali ng paghahatid ng oxygen upang maiwasan ang pag-sickle ng pulang selula.

Ipinapakita ng datos na 44 na adult at adolescent na pasyente na may sickle cell disease (SCD) na may kasaysayan ng dalawa o higit pang vaso-occlusive crises (VOCs) ay ginamot ng Casgevy sa pagsubok, at 31 sa kanila ay may sapat na follow-up time upang masuri. Mula dito, 93.5% (29 na pasyente) ay nawala ang malubhang VOC episodes sa hindi bababa sa 12 sunod-sunod na buwan. Samantala, lahat ng ginamot na pasyente ay nagkaroon ng matagumpay na engraftment, nang walang ulat ng graft rejection o failure sa sinumang pasyente.

Samantala, ang pinaka-karaniwang side effects na naitala ay mga sugat sa bibig, pagduduwal, pagsusuka, sakit ng ulo, at pangangati. Ang mababang antas ng platelets at puting selula ng dugo, pananakit ng kalamnan at buto, pananakit ng tiyan, lagnat, at mababang bilang ng puting selula ng dugo ay iba pang side effects ng paggamot na Casgevy.

Ang Lyfgenia ay isa pang cell-based gene therapy na inaprubahan ng FDA para sa drugmaker na Bluebird Bio Inc. Ang paggamot na ito, hindi tulad ng mga CRISPR-based therapy, ay gumagamit ng gene delivery vehicle; isang lentiviral vector para sa genetic modification. Sa mas tradisyunal na anyong ito ng gene therapy, ang blood stem cells ng mga pasyente na may SCD at may kasaysayan ng vaso-occlusive events ay binabago genetically upang makagawa ng HbAT87Q.

Ang HbAT87Q ay isang hemoglobin na nagmula sa gene therapy na gumagana katulad ng normal na adult hemoglobin A na ginagawa ng mga taong hindi apektado ng sickle cell disease. Ang binagong stem cells, na naglalaman ng espesyal na hemoglobin na ito at may mas mababang panganib ng pag-sickle at pagbara ng daloy ng dugo, ay ibinibigay sa pasyente. 

Pagdating sa kaligtasan at bisa ng Lyfgenia, batay sa pagsusuri ng datos mula sa isang single-arm, 24-buwang multicenter study sa mga pasyente, 88% ng 32 pasyente, o 22 pasyente, ang nakamit ang ganap na resolusyon ng vaso-occlusive events (VOEs) sa panahong ito.

Tungkol sa mga side effects, ang mababang antas ng platelets, pulang selula ng dugo, at puting selula ng dugo, kasama ang mga sugat sa bibig ng labi, bibig, at lalamunan, ay ilan sa mga pinaka-pangunahing. Ang lagnat at mababang bilang ng puting selula ng dugo ay naitala rin, na naaayon sa chemotherapy at sa pinagbabatayan na sakit. Bukod dito, nagkaroon ng hematologic malignancy o kanser sa dugo sa mga pasyenteng ginamot ng Lyfgenia. Kaya, ang mga pasyenteng tumatanggap ng produktong ito ay dapat magkaroon ng panghabambuhay na monitoring para sa mga malignancy na ito.

Mga Limitasyon ng mga Bagong Therapy

Matindi ang inaasahan ng mga pasyente, pamilya, tagapagbigay, at mga doktor, ang dalawang therapy na ito ay tunay na nagbabago nang malaki, na maaaring ituring ang SCD bilang isang magagamot na sakit sa halip na masakit at nakakapinsala. 

Sa pagninilay sa pagbabagong ito, sinabi ni Dr. Alexis Thompson, chief ng division of hematology sa Children’s Hospital of Philadelphia, sa isang panayam:

“Sa palagay ko ito ay isang mahalagang sandali sa larangan. Kamangha-mangha kung gaano kabilis tayo mula sa aktwal na pagk discover ng CRISPR, ang pagkakapanalo ng Nobel Prize, at ngayon ay nakikita na itong isang aprubadong produkto.”

Gayunpaman, ang mga bagong therapy na ito ay hindi walang mga isyu. Una, napakamahal nila. Ayon sa Vertex, ang gastos ay nakabigla na $2.2 milyon bawat pasyente, na naglalagay nito sa labas ng abot ng karamihan, kung hindi man marami, pamilya. Ang bilang na ito ay hindi pa kasama ang buong presyo, dahil ang gastos sa pangangalaga na kaugnay ng paggamot, tulad ng chemotherapy o mahabang pananatili sa ospital, ay nagpapataas pa ng numero. Ang mga paggamot na ito ay may maraming yugto na kinabibilangan ng mga buwan ng follow-up care at panahon ng pag-recover. Sa katunayan, hindi lamang ang Casgevy, kundi pati ang wholesale price ng Lyfgenia ay kasing mahal din na $3.1 milyon.

Sa pagtugon sa mga alalahaning ito, binibigyang-diin ng mga tagapagtanggol na ang pamumuhay na may sakit mismo ay nagdudulot ng napakalaking gastos. Para sa mga may commercial insurance, ang average na gastusin sa buong buhay ay humigit-kumulang $1.7 milyon. Dahil dito, ang mataas na paunang presyo ng paggamot ay maaaring mabawi sa pamamagitan ng pag-iwas sa mga komplikasyon sa buong buhay ng SCD. Isa pang malaking hamon ay ang coverage ng insurance. Ang paggamot ay maaaring magsimula lamang kapag sumang-ayon ang insurer ng pasyente na magbayad, at ang prosesong ito ay maaaring tumagal ng ilang buwan.

Bukod sa mga hamon sa gastos, karamihan ng mga ospital ay hindi awtorisadong mag-alok ng mga breakthrough treatment na ito. Sa kasalukuyan, siyam lamang na sentro ang pinahihintulutan ng Vertex na mag-alok ng Casgevy treatment, na may planong palawakin ito sa humigit-kumulang 50. Katulad nito, pinahintulutan ng Bluebird ang 27 na sentro para sa Lyfgenia at nagbabalak ding dagdagan ang bilang na ito.

Ngunit kahit ganoon, ang genome editing ay nangangailangan ng mahigpit at komplikadong mga pamamaraan na maraming ospital ay hindi kayang ibigay. Hindi lamang ang mga bansa na may karamihan ng mga pasyente ng sickle cell ang kulang sa mga sopistikadong medikal na sentro, kundi pati na rin sa US, ang pag-access sa komplikadong paggamot na ito ay maaaring hindi madaling at malawak.

Hindi ito lamang ang mga isyu. Maraming pasyente ang maaaring makita ang paggamot na nakakatakot, at may karagdagang pag-aalala tungkol sa mismong paggamot, tulad ng posibleng pangmatagalang problema sa kalusugan na dulot ng mga error sa editing, na nananatiling hindi tiyak. Ang FDA ay partikular na maingat sa mga panganib ng “off-target” effects, kung saan ang gene-editing tool ay maaaring baguhin ang DNA na hindi target, na nagreresulta sa hindi inaasahang mga epekto sa kalusugan sa hinaharap. Dahil dito, nagdagdag ang ahensya ng boxed warning sa Lyfgenia na, sa ilang kaso, maaaring magdulot ito ng ilang uri ng kanser sa dugo. Ang pinakamalakas na safety warning label na ito ay ibinigay matapos mamatay ang dalawang pasyente sa klinikal na pagsubok dahil sa isang uri ng leukemia.

Sa parehong panahon, ang mga paggamot na ito ay nagpapakita ng pangako sa paggamot ng iba pang mga sakit. Halimbawa, ang mga CRISPR-based treatment ay may potensyal na gamutin ang familial hypercholesterolemia, isang namamanang anyo ng mataas na kolesterol, at isang bihirang kondisyon sa atay na tinatawag na amyloidosis. Kaya, ito ay isang napakalaking sandali para sa mga taong ang buhay ay labis na naapektuhan ng masakit at mapanganib na sickle cell disease at sa potensyal para sa marami pang iba. 

Sa kabila nito, malinaw na ang mga gene-editing treatment ay may malaking paglalakbay pa upang maging mas accessible. Gayunpaman, ito ay simula pa lamang ng isang makabagong panahon sa agham medikal.

I-click dito upang malaman ang top five na kumpanya ng CRISPR na maaaring pag-invest-an.