Paano Nilalapitan ng mga Kumpanya ng CRISPR ang Sickle Cell Anemia

Isang Nakakabigat at Masakit na Sakit

Sakit na Sickle Cell (SCD) ay isang sakit sa dugo na dulot ng mutasyong genetiko. Ang mutasyong ito ay lumilikha ng abnormal na hemoglobin, ang protina ng oxygen sa pulang selula ng dugo.

Bilang resulta, ang mga pulang selula ay hugis-sickle at madalas na natitigil sa mga daluyan ng dugo, na nagdudulot ng nabawasang daloy ng dugo at bara. Ang ganitong bara ay maaaring magdulot ng matinding pananakit, pamamaga, problema sa paningin, at pagtaas ng pagiging sensitibo sa impeksyon.

Nagdudulot din ito ng pagpanaw ng mga pulang selula sa loob ng 10 hanggang 20 araw lamang imbis na normal na 120 araw, na nagreresulta sa anemia sa mga pasyente.

Pinagmulan: Wikipedia

Ito ay isang sakit na apektado ng higit sa 20 milyong tao sa buong mundo, kung saan 100,000 ay nasa USA.

Apektado rin nito nang hindi patas ang mga taong may lahing Aprikano, kung saan 1 sa 13 na sanggol na Black o African American ay ipinanganak na may trait ng sickle cell at 1 sa bawat 365 na sanggol na Black o African American ay ipinanganak na may sakit na sickle cell.

Dahil ang sakit ay nakakaapekto sa bawat indibidwal na pulang selula na ginagawa ng katawan, matagal nang imposibleng makabuo ng epektibong paggamot, kaya karamihan ng pangangalagang pangkalusugan ay limitado lamang sa pagpapababa ng tindi o mga kahihinatnan ng mga sintomas.

Ang mga pulang selula ay patuloy na ginagawa at nire-recycle sa katawan, kaya sa perpektong sitwasyon, ang lunas ay mag-aayos ng kakayahan ng katawan na lumikha ng functional o normal na pulang selula.

Ang Himala ng Gene Therapy

Ang dahilan kung bakit napakahirap pagalingin ang SCD, ang pinagmulan nitong genetiko, ay siyang dahilan din kung bakit ito angkop sa mga bagong kasangkapan ng gene therapy, lalo na ang gene editing. Ang mutasyon ay nakakaapekto lamang sa isang gene at, sa karamihan ng kaso, isang nucleotide lamang (isang titik ng genetic code).

Ibig sabihin, kung maipapabago natin ang iisang titik na iyon sa DNA ng pasyente, maaari nating pagalingin ang sakit nang tuluyan para sa buong buhay.

Ang mga nakaraang henerasyon ng gene therapies ay nahirapang maging sapat na tumpak upang magbigay ng lunas para sa SCD. Ngunit maaaring maging posible ito sa lalong madaling panahon sa pag-usbong ng teknolohiyang CRISPR, na kayang targetin at i-edit ang mga gene isang nucleotide sa bawat pagkakataon nang eksakto.

Maraming kumpanya ang nagtatrabaho sa teknolohiyang ito, kung saan ang SCD ang pangunahing pokus ng marami sa kanila.

Mga Kumpanya ng Gene Editing na Nagtatrabaho sa Lunas ng SCD

1. CRISPR Therapeutics

CRSP Tsart ng Presyo

Itinatag ang CRISPR Therapeutics (CRSP ) ni co-discoverer ng CRISPR Cas9 at nanalong Nobel Prize noong 2020 na si Emmanuel Charpentier. Ang kumpanya ay nakatuon sa pag-aaplay ng CRISPR Cas9 system sa medisina para sa tao.

Pinagmulan: CRISPR Therapeutics

Ang CRISPR Therapeutics ay nakikipagtulungan nang malapitan sa mas malaking biotech na Vertex upang bumuo ng mga therapy para sa mga sakit sa dugo (Beta-thalassemia at SCD), pati na rin isang potensyal na lunas para sa Type-1 diabetes.

Para pagalingin ang parehong Beta-thalassemia at SCD, hinahangad ng CRISPR Therapeutics na palitan ang kulang na hemoglobin ng fetal hemoglobin (HbF), na natural na naroroon sa lahat ng tao bago ipanganak at may mas mataas na affinity sa oxygen kaysa sa adult hemoglobin.

Maaaring gumana ang lunas para sa pareho dahil ang mga pasyente ng SCD ay may maling uri ng hemoglobin, samantalang ang beta-thalassemia ay kulang sa hemoglobin. Ang pagdagdag ng sapat na HbF ay maglutas ng problema para sa pareho.

Ang mga stem cell na gumagawa ng mga selula ng dugo ay binabago genetiko ex-vivo (labas ng katawan, sa laboratoryo), at pagkatapos ay muling ini-inject sa katawan ng pasyente sa ilalim ng prosesong tinatawag na “Exa-cel”.

Sa clinical trial ng Exa-cel, 42 sa 44 na pasyente ng beta-thalassemia ang tumigil na sa blood transfusion, habang ang natitirang 2 ay nabawasan ang dami ng transfusion ng 75% at 89%. Lahat ng 31 na pasyente ng SCD ay walang karanasan sa masakit na vaso-occlusive crisis (VOC), isa sa pinaka-tukoy at nakakapinsalang sintomas ng SCD. Maaari mong basahin ang higit pa tungkol sa clinical trial at mga resulta nito sa nakalaang presentasyon ng CRISPR Therapeutics.

Ang Marketing Authorization Application (MAA), na kahilingan para sa awtorisasyon na i-komersyalisa ang bagong therapy, ay naipasa na para sa Exa-cel, na ginagawa ang CRISPR Therapeutics bilang pinaka-advanced na gene therapy para sa Beta-thalassemia at SCD.

2. Editas Medicine, Inc.

EDIT Tsart ng Presyo

Itinatag ang Editas ng isa pang discoverer ng CRISPR-Cas9, si Jennifer Doudna. Maaari mo ring basahin ang pangkalahatang-ideya ng lahat ng kumpanya ni Jennifer Doudna sa kaukulang artikulo na “Top Jennifer Doudna Companies to Watch.”

Sinimulan ng Editas ang pagtatrabaho gamit ang Cas9 ngunit ngayon ay nakatuon na sa isang proprietary na bersyon ng Cas12 na kanilang inhenyo: AsCas12a.

Maaari mong basahin ang higit pa tungkol sa natatanging katangian ng Cas12a sa aming nakalaang artikulo na “What Is CRISPR-Cas12a2? & Why Does It Matter?”.

Upang ibuod nang maikli, ang pagiging natatangi ng Cas12a ay dahil:

• Ang mga problemang mahirap lutasin gamit ang Cas9 ay maaaring magawa gamit ang Cas12a
• Nagdudulot ito ng mas mataas na pagkakataon na maganap ang gene editing kumpara sa Cas9.
• Mahigit sa isang gene ang maaaring baguhin nang sabay gamit ang Cas12a

Pinagmulan: Editas

Dagdag pa rito, nagbibigay ito sa Editas ng eksklusibong lisensya para sa AsCas12a, at ang kumpanya ay hindi nangangailangan ng anumang komersyal na lisensya para sa CRISPR Cas9 upang i-komersyalisa ang kanilang therapy para sa SCD.

Ang Editas ay matinding nakatuon sa Sickle Cell Disease (SCD) at beta-thalassemia, na may 40 pasyente sa clinical trial sa phase 1/2, na ang unang resulta ay inaasahang lalabas sa katapusan ng 2023. Maaari mong basahin ang higit pa tungkol sa disenyo ng clinical trial at mga unang resulta sa nakalaang presentasyon.

Noong Oktubre 2023, binigyan ng FDA ang Editas ng Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT) designation para sa EDIT-301 para gamutin ang malubhang SCD. Dapat nitong mapabilis ang proseso ng clinical trial, na layunin ng RMAT, kabilang ang priority review ng biologics license application (BLA).

Plano rin ng kumpanya na bawasan ang gastusin, na magbibigay ng “mas mababang cash burn, pagpapahaba ng operational runway hanggang 2025.”

3. Beam Therapeutics Inc.

BEAM Tsart ng Presyo

Itinatag ang kumpanya noong 2017, na nakatuon sa pag-develop ng teknolohiyang “base editing.” Nangangako ito ng mas tumpak na gene editing kaysa sa tradisyunal na CRISPR-Cas9 technology. Maaari rin itong mag-edit ng maraming lokasyon sa isang gene o maraming gene nang sabay.

“Maraming umiiral na pamamaraan ng gene editing ay parang ‘gunting’ na nagpuputol sa genome. Ang mga base editor ay parang ‘lapis’ na nagbibigay-daan sa pagbura at muling pagsulat ng isang titik ng genome sa bawat pagkakataon.”
GIUSEPPE CIARAMELLA, Pangulo at Punong Siyentipikong Opisyal.

Ang Beam Therapeutics (BEAM ) ay nasa mas maagang yugto kumpara sa ibang mga CRISPR na kumpanya, na ang mga pasilidad ng paggawa ay inaasahang magsisimula lamang sa huling bahagi ng 2023. Karamihan ng kanilang pipeline ay nasa yugto pa ng pananaliksik na papasok sa phase 1/2 ng clinical trials.

Halos pareho ang mga pokus nito sa CRISPR therapeutics: hematology (sickle cell disease), oncology, at mas bihirang genetic diseases (impaired glycogen metabolism at Alpha-1 Anti-trypsin Deficiency – AATD).

Pinagmulan: Beam Therapeutics

Noong Oktubre 2023, inanunsyo ng BEAM Therapeutics ang kanilang intensyon na unahin ang BEAM-101 at ESCAPE para sa sickle cell disease at BEAM-302 para sa alpha-1 antitrypsin deficiency.

Kasabay ng balitang ito ay ang paghinto ng kanilang Hepatitis-B program at pagbawas ng bilang ng empleyado ng 20%, o humigit-kumulang 100 na tao. Kasama ng programang pagbawas ng gastos, dapat itong magbigay sa kumpanya ng sapat na pondo upang magpatakbo hanggang 2026 gamit ang kasalukuyang cash balance.

Sa pagtaas ng interest rates at kahirapan ng pagkuha ng karagdagang pondo sa kasalukuyang kapaligiran, tila isang maingat ngunit matalinong estratehiya ito para sa isang pre-revenue na kumpanya na may pangakong produkto na dapat matapos sa clinical trials pagsapit ng 2026.

4. Precision BioSciences, Inc.

Karamihan ng mga CRISPR therapy para sa SCD (at iba pang sakit) ay nagtatarget din ng “ex-vivo” na pamamaraan, kung saan kinukuha ang mga selula mula sa katawan, binabago sa mga laboratoryo, at muling ini-inject sa pasyente. Ginagawang mas madali at mas ligtas ang gene editing, ngunit nagdadala rin ito ng ibang hanay ng mga problema sa pagtiyak na ang muling ini-inject na mga selula ay gagana nang normal at magagamot ang mga pasyente.

Sa teorya, ang mga in-vivo therapy ay maaaring mas madaling pangasiwaan at may mas kaunting side effects. Sa praktika, mahirap na ang gene therapy ay eksaktong mag-edit ng tamang selula at wala ng iba, pati na rin magkaroon ng tumpak at predictable na gene editing, o makaapekto sa sapat na porsyento ng mga selula ng katawan upang maging epektibo.

Gayunpaman, ito ang pamamaraan na pinili ng Precision BioSciences (DTIL ), na nagkamit ng partnership para sa pag-galing ng SCD in vivo kasama ang Novartis noong 2022. Hindi ito nakasalalay sa CRISPR kundi sa ARCUS, isang sistema na gumagamit ng editing enzyme na I-CreI, na matatagpuan sa algae.

Ang kumpanya ay nasa napakaunang yugto pa para sa potensyal nitong paggamot sa SCD, kung saan ang pinaka-advanced na programa nito, isang potensyal na therapy para sa ornithine transcarbamylase deficiency, ay nasa pakikipagtulungan sa Ecure.

Pinagmulan: Precision Biosciences

Ang Precision Biosciences ay hindi lamang nakatuon sa SCD kundi maaaring maging pangmatagalang kinabukasan ng mga gene therapy maliban kung patunayan ng mga CRISPR therapy na ganap na sapat sa pag-galing ng karamihan ng mga kaso ng SCD bago ma-validate ang ARCUS system sa pamamagitan ng clinical trials.

Mga Inabandona o Naantala na Gene Therapies

Ang pag-develop ng biotech ay isang mahirap na gawain, at ilang mga programa na mukhang may pangako sa paggamot ng SCD ay inabandona kamakailan.

Kapansin-pansin, ang Intellia Therapeutics, Inc. (NTLA ) (NTLA) ay nakita ang kanilang partner na Novartis (NVS) na huminto sa isang CRISPR therapy noong 2014. Noong panahong iyon, binanggit ng Intellia ang kanilang interes na ituloy ang isang in-vivo na pamamaraan ngunit kakaunti ang kanilang komunikasyon tungkol sa SCD mula noon.

Pinagmulan: Intellia

Ang Sangamo Therapeutics (SGMOQ ) (SGMO) at Graphite Bio (GRPH) ay tumigil din sa kanilang mga SCD gene therapy program. Ang therapy ng Sangamo ay umasa sa zinc-fingers gene editing, at ang Graphite Bio ay nagkaroon ng mahihinang resulta sa paunang clinical trials.