Ultraljudsstyrd bioprintning: En ny gräns inom precisionsmedicin

Det hälsovården och det medicinska systemet har gjort stora framsteg under det senaste århundradet. På tidiga tider förlitade sig människor på medicinska växter. Men naturligtvis saknade de konsistens och specificitet i läkemedelsleveransen.

Sedan blev tabletter och kapslar populära för att lagra läkemedel. De löser sig när de kommer i kontakt med gastrointestinala vätskor, tränger igenom tarmväggen och absorberas sedan in i blodomloppet genom blodkapillärer utan någon kontroll över läkemedelsfrisättningen. 

Användningen av beläggning på läkemedel för att maskera deras bittra smak förändrade ytterligare läkemedlets frisättningshastighet. Med tiden utvecklades beläggningsmaterialen från guld och silver till pärla, socker och enteriska beläggningar.

Enterisk beläggning är en yttre polymerbeläggning på oral medicin. Denna barriär förhindrar att läkemedlet löses i magsäckens sura miljö, vilket möjliggör kontrollerad frisättning. Ytterligare framsteg i dessa beläggningar genom åren har gjort läkemedelsleveransen ännu bättre.

Den första nanopartikelterapeutiken i form av polymer‑läkemedelkonjugat rapporterades på 1950‑talet, medan den första nanoteknologin, känd som liposom, inte upptäcktes förrän på 1960‑talet. Båda markerade början på nanobärare.

Med tiden utvecklades smarta polymerer och hydrogel för att stabilisera läkemedelsleveranssystem, samtidigt som man strävade efter att utveckla riktade nanoteknologiska läkemedelsleveranssystem.

Under de senaste åren har betydande framsteg gjorts mot framgångsrik utveckling av lokala läkemedelsleveransanordningar som möjliggör exakt kontroll över läkemedelsfrisättning. Tekniker som miceller, hydrogel, liposomer och nanopartiklar erbjuder en hållbar frisättning av terapeutiska ämnen på specifika platser.

Dessa tillvägagångssätt förbättrar behandlingsresultaten samtidigt som de minimerar vävnadstoxicitet genom att undvika systemisk cirkulation av de terapeutiska ämnena. 

Implanterbara läkemedelsleveransanordningar, i synnerhet, levererar effektivt läkemedel till lokala områden. Dessa enheter är tillverkade av biokompatibla och biologiskt nedbrytbara komponenter och kan utformas för att frisätta läkemedel med olika doser och för kontinuerlig samt intermittent leverans. 

Ett specifikt fokus ligger på icke‑invasiva djupvävnadsimplantat, även kända som smarta implantat eller minimalt invasiva implantat. Dessa enheter, designade för att övervaka kroppsfunktioner, leverera medicin eller till och med hjälpa till med vävnadsregenerering, placeras i kroppen utan omfattande kirurgiska ingrepp.

Nu har ett team av Caltech‑forskare gjort betydande framsteg mot det ultimata målet att ge läkare möjlighet att exakt skriva ut miniatyrkapslar som kan leverera celler som krävs för vävnadsreparation på exakt plats, såsom inuti ett slående hjärta.

För detta har de byggt plattformen deep tissue in vivo sound printing (DISP). Den new imaging-guided in vivo 3D-printing technique¹ har publicerats i tidskriften Science.

DISP: Bildstyrd ljudutskrift för djupvävnadsterapeutika

Tredimensionell (3D) utskrift eller additiv tillverkning får stor uppmärksamhet tack vare sin mångsidighet, förmåga att skapa komplexa designer och anpassningsalternativ.

Under denna tillverkningsprocess skapas 3D‑objekt från en digital fil genom att lägga ner lager av material. Detta möjliggör snabb prototypframtagning, minskade tillverkningskostnader och personliga produkter, vilket har drivit dess breda antagande, särskilt inom områden som tillverkning, hälsovård och till och med mode. 

Inom hälsovården revolutionerar 3D‑utskrift produktionen av medicinska implantat. Det har blivit ett mycket värdefullt verktyg för att generera patientanpassade implantat, både externt och direkt i kroppen.

Dock möter detta löfte om anpassade implantat begränsningarna av behovet av invasiva kirurgiska ingrepp. Implantat för insidan av kroppen är ytterligare begränsade av behovet av föregångsmaterial och en polymeriseringsmetod som är säker för användning i en mänsklig kropp och som kan aktiveras med precision från utsidan av kroppen. För att lösa dessa problem vänder sig forskare till ultraljudsutskrift.

Till exempel, i en study² förra året presenterade forskare från Technion Faculty of Biomedical Engineering en icke‑invasiv teknik för bioprintning av vävnader och celler djupt i kroppen genom extern ljudvågsbestrålning som emitteras från en extern ultraljudstransduktor.

Nu har teamet av forskare från California Institute of Technology byggt en plattform som utnyttjar bildstyrd ultraljudsutskrift, vilken kan gå mycket djupare än andra metoder.

Istället för traditionell 3D‑utskrift, som har munstycken, finns i denna studie fokuserade ljudstrålar som genererar kontrollerade temperaturspikar för att initiera en utskriftsliknande process.

Finansierad av National Institutes of Health, American Cancer Society, Heritage Medical Research Institute och Challenge Initiative vid UCLA, kombinerar studien ultraljud med lågtemperatur‑liposomer (LTSLs) laddade med korsbindningsagenter. 

Liposom eller en lipidvesikel är en liten sluten struktur som finns i levande celler och innehåller lipider, en grupp föreningar såsom fetter, vaxer, monoglycerider och diglycerider som utför en rad funktioner i vår kropp, inklusive energilagring, signalering, absorption av vitaminer, tillverkning av hormoner och fungerar som strukturella komponenter i cellmembran.

Dessa vesiklar används i olika tillämpningar, inklusive läkemedelsmålning, läkemedelsleverans och in vitro‑studier av cellmembrandynamik. 

Liposomerna i studien är nedsänkta i en polymerlösning som innehåller monomererna av den önskade polymeren och lasten som ska levereras, såsom ett terapeutiskt läkemedel.

Polymeren är ett bildkontrastmedel som avslöjar när korsbindning har inträffat. I studien används gasvesiklar för detta ändamål. Genom realtidsövervakning möjliggör gasvesikel (GVs)‑baserad ultraljudsavbildning skräddarsydd mönsterskapande i levande djur. 

GVs är luftfyllda protein‑nanostrukturer som fungerar som bild‑ och terapeutiska medel för ultraljud, magnetisk resonans och optiska tekniker. De används i ökande grad som kontrastmedel i ultraljudsavbildning på grund av deras unika egenskaper som tillåter dem att generera icke‑linjär kontrast under ultraljud. GVs kan genetiskt kodas och konstrueras, vilket gör dem mångsidiga bildmedel.

Inkorporeringen av LTSLs laddade med korsbindningsagenter i bioink möjliggör för den nya plattformen att erbjuda snabb och exakt korsbindning av diverse funktionella biomaterial på begäran med hjälp av fokuserat ultraljud.

Teamet validerade sin plattform genom att framgångsrikt skriva ut nära de cancerösa områdena i musblåsan och djupt i kaninens benmuskler in vivo. 

Genom att använda DISP‑plattformen för att skriva ut polymerer laddade med ett kemoterapeutiskt läkemedel (doxorubicin) nära en blåstumör i möss kunde teamet uppnå mycket högre tumörcellsdöd under flera dagar jämfört med de som fick läkemedlet genom direkt injektion av läkemedelslösningar.

Säkerhet, precision och biokompatibilitet: DISPs kliniska potential

Caltech‑teamet har utvecklat en teknik för 3D‑utskrift av polymerer på specifika platser djupt i levande djur. Elham Davoodi, assisterande professor i maskinteknik vid University of Utah, är studiens huvudförfattare, som slutfördes medan hon var postdoktoral forskare vid Caltech.

Denna metod använder ljud för lokalisering. Den har redan använts för att skriva ut limliknande polymerer för att försegla interna sår och polymerkapslar för selektiv läkemedelsleverans.

Forskare använde tidigare infrarött ljus för att aktivera polymerisation, processen där små enheter kallade monomerer länkas samman för att bilda större molekyler kallade polymerer, inom levande djur.

Dock har infrarött ljus mycket begränsad penetration. “Det når bara precis under huden,” noterade Wei Gao, professor i medicinsk ingenjörskonst vid Caltech och forskare vid Heritage Medical Research Institute.

I kontrast kan den nya tekniken nå djup vävnad och även skriva ut olika material för ett brett spektrum av tillämpningar samtidigt som den “upprätthåller utmärkt biokompatibilitet.”

För att realisera djupvävnadsin vivo‑utskrift vände sig teamet till ultraljud, en plattform som är allmänt använd i biomedicin för detta ändamål. 

Men de behövde ett sätt att aktivera bindningen av monomerer, eller korsbindning, på en specifik plats och endast när så önskas.

Så introducerade teamet ett nytt sätt, som kombinerar ultraljud med (LTSLs) laddade med korsbindningsagenter och sedan inbäddade i en polymerlösning som innehåller polymermonomerer och lasten. Fler komponenter, som celler och ledande material såsom silver eller kolnanorör, kan också inkluderas här. Den resulterande bioinket injicerades sedan direkt i kroppen.

Nu, för att initiera utskrift, använde forskarna fokuserat ultraljud, vilket ökade temperaturen i ett målområde med några (ungefär 5) grader. Detta får liposomerna att frigöra sitt innehåll, så att polymerutskrift kan börja på en exakt plats. Enligt Gao:

“Att öka temperaturen med några grader Celsius är tillräckligt för att liposompartikeln ska frigöra våra korsbindningsagenter. Där agenterna frigörs, är det där lokal polymerisation eller utskrift kommer att ske.”

Gasvesiklarna, som härstammar från bakterier och används som bildkontrastmedel, visar att allt fungerar som avsett genom att tydligt synas i ultraljudsavbildning. De är känsliga för kemiska förändringar som sker när den flytande monomerlösningen korsbinder för att skapa ett gel‑nätverk.

När omvandlingen sker förändras vesiklarnas kontrast, vilket identifieras av ultraljudsavbildning. Detta möjliggör för forskarna att enkelt upptäcka när och exakt var polymerisationskorsbindningen inträffade, vilket gör att de kan modifiera de mönster som skrivs ut i levande djur.

Förutom bioadhesiva geléer och polymerer beskriver studien även användningen av tekniken för att skriva ut bioelektriska hydrogel, polymerer med inbäddade ledande material som används för intern övervakning av fysiologiska vitala tecken. 

Nu, verifieringen av DISP‑plattformen genom framgångsrika experiment i möss och kaniner utan några tecken på inflammation eller vävnadsskada visar plattformens potential för lokal läkemedelsleverans, vävnadsersättning och bioelektronik. Med kroppen som rensar o polymeriserad bläck inom en vecka, understryker detta ytterligare plattformens säkerhetsprofil.

Dessutom visar dess förmåga att skriva ut cellbelastade, läkemedelsbelastade, bioadhesiva och ledande material dess mångsidighet för olika medicinska tillämpningar. Men naturligtvis, för att den ska översättas till klinisk användning, krävs ytterligare förfiningar.

“Det är en ny forskningsinriktning inom bioprintning. Vårt nästa steg är att försöka skriva ut i en större djurmodell och förhoppningsvis, inom en snar framtid, kunna utvärdera detta på människor.”

– Gao

Teamet syftar till att förbättra DISP‑plattformens förmåga att lokalisera exakt och tillämpa fokuserat ultraljud genom maskininlärning.

“I framtiden, med hjälp av AI, vill vi kunna autonomt trigga högprecisionsutskrift inom ett rörligt organ såsom ett slående hjärta.”

– Gao

Investering i 3D‑bioprintning

En tidig aktör inom 3D‑utskriftsindustrin, 3D Systems (DDD ) är ett av de ledande namnen att hålla ögonen på när detta område utvecklas. Företaget tillhandahåller omfattande 3D‑utskrifts‑ och digitala tillverkningslösningar, inklusive 3D‑skrivare för metaller, material och plast, mjukvara och tjänster. Från tandläkarlabbet och bilindustrin till halvledardesigners och medicinteknikföretag, designar de mjukvara och utvecklar skrivare för alla typer av industrier och material.

3D Systems (DDD )

3S Systems verkar genom två segment: Healthcare Solutions, som betjänar tandvård, regenerativ medicin, medicintekniska produkter och personliga hälsotjänster, och Industrial Solutions, som betjänar transport, rymd, försvar och allmän tillverkning. 

År 2021 förvärvade de Allevi för att expandera sitt initiativ inom regenerativ medicin genom att påskynda tillväxten i farmaceutiska forskningslaboratorier. Enligt företagets webbplats har 3D‑bioprintning främjat utvecklingen av djurfria prekliniska modeller och 3D‑sjukdomsmodellering genom iterativa bioprintdesign och dess förmåga att återge in vivo mänsklig biologi.

Samma år förvärvade de även Additive Works GmbH, ett tyskt mjukvaruföretag, för att utöka sina simuleringsmöjligheter för snabb optimering av industriella 3D‑utskriftsprocesser i stor skala.

Företagets aktier handlas för närvarande till $1,94, ner 22,26% år‑till‑datum. På denna prisnivå har 3D Systems aktier upplevt en betydande nedgång från sin topp på cirka $48,60, som nåddes i början av 2021, likt många andra aktier på marknaden. 

3D Systems har uppnått ett marknadsvärde på $345,6 miljoner, och dess EPS (TTM) är -1,93, samt ett P/E (TTM) är -1,32.

Vad gäller företagets finanser visar de att under första kvartalet 2025 registrerade 3D Systems en omsättning på $94,5 miljoner, vilket var en nedgång med 8% jämfört med samma kvartal föregående år på grund av lägre materialförsäljning.

Healthcare Solutions omsättning uppgick till $41,3 miljoner, medan $53,2 miljoner tillhörde Industrial Solutions.

Detta, sade VD Dr. Jeffrey Graves, speglar “en fortsättning av utmanande top‑line‑pressningar då många kunder skjuter upp sina kapitalinvesteringar” för att få större klarhet kring potentiella tullpåverkan utöver den pågående geopolitiska och bredare makroekonomiska osäkerheten.

Bruttovinstmarginalen för perioden var 34,6%, och icke‑GAAP bruttovinstmarginalen var 35% på grund av lägre volymer och ogynnsamma priser. Nettoförlusten var samtidigt $37 miljoner. I slutet av mars 2025 uppgick deras likvida medel och likvida medel till $135 miljoner, och total skuld, netto efter uppskjutna finansieringskostnader, var $212,3 miljoner.

Företaget arbetar dock med ett kostnadsbesparingsinitiativ på $50 miljoner, som kommer att slutföras senast mitten av 2026. Det förväntas också nå break‑even på EBITDA‑basis under sista kvartalet i år.

Vidare har deras balansräkning stärktes som ett resultat av försäljningen av Geomagic‑portföljen, vilket gav en efter skatt ökning på över $100 miljoner i likvida reserver till $250 miljoner per 30 april 2025.

De positiva aspekterna av 3D Systems som en investeringsmöjlighet är att företaget ser stadig tillväxt på Aerospace‑ och Defense‑marknaderna, och deras nyaste hårdvarusystem har registrerat tillväxt i försäljning. Även AI‑infrastruktur är ett annat område som 3D Systems fokuserar på för att driva sin utveckling.

“Vårt medvetna bevarande av FoU‑investeringar under de senaste åren har resulterat i en betydande våg av ny teknikintroduktion över hela vår produktportfölj, inklusive både våra polymer‑ och metallplattformar.”

– Gravel

Han noterade att även om detta negativt påverkar lönsamheten på kort sikt, innebär stark kundintresse “att våra nya system alltmer föredras för högkvalitativ/hög‑tillförlitlig komponenttillverkning, för tillämpningar inom människokroppen och i avancerade industriella system.” Flera nya produkter är nu i kritisk fas av kommersialisering. (DTG.DE )

Detta år, hittills, har 3D Systems samarbetat med den ledande kommersiella fordonstillverkaren Daimler Truck för att möjliggöra fjärrutskrift av reservdelar. On‑demand‑utskrift är för att övervinna flaskhalsar i leveranskedjan och minska leveranstiden med 75%.

Deras kliniskt validerade NextDent 3D‑utskriftsresiner rapporteras nu att de täcker över 30 tillämpningar, inklusive de som fokuserar på tandreparation. Företaget meddelade också den första 3D‑skrivna PEEK‑ansiktsimplantaten i sin point‑of‑care additiv tillverkningslösning i samarbete med University Hospital Basel.

Vid ett nyligt evenemang presenterade 3D Systems även flera nya produkter, såsom QuickCast® Diamond™ och PSLA 270, samt en ny modul för stora EXT Titan Pellet Extrusion‑skrivare. De introducerade också en hög‑genomströmning, precisions Figure 4® 135‑3D‑skrivare och Figure 4 Tough 75C FR Black‑material för att minska kostnaden för hög‑mix, låg‑volym‑tillverkning. 

Senaste om 3D Systems

Slutsats

Hälsovårdssystemet har genomgått en massiv omvandling under de senaste decennierna. Denna resa från örtbaserade blandningar till sofistikerad nanomedicin visar att utvecklingen av läkemedelsleverans har präglats av teknologisk innovation. 

Nu är den senaste utvecklingen av Caltech‑forskare ett anmärkningsvärt steg framåt i den medicinska revolutionens värld. Genom att använda exakt samma ljudvågor som för närvarande används för att titta in i kroppen för avbildningsändamål, kan DISP‑plattformen penetrera mycket djupare in i vävnader. En skräddarsydd blandning av lösning (bioink) och fokuserad ultraljud (FUS) transducer möjliggör samtidigt den precisa utskriften.

När teknologin gör framsteg mot större djurmodeller och mänskliga prövningar, har DISP, med sin biokompatibilitet, precision och anpassningsförmåga, potentialen att omdefiniera läkemedelsleverans och intern läkning.

Klicka här för en lista över de bästa 3d‑bioprintningsaktierna.

Studier refererade:

1. Davoodi, E., Li, J., Ma, X., Najafabadi, A. H., Yoo, J., Lu, G., Sani, E. S., Lee, S., Montazerian, H., Kim, G., Williams, J., Yang, J. W., Zeng, Y., Li, L. S., Jin, Z., Sadri, B., Nia, S. S., Wang, L. V., Hsiai, T. K., Weiss, P. S., Zhou, Q., Khademhosseini, A., Wu, D., Shapiro, M. G., & Gao, W. (2025). Imaging-guided deep tissue in vivo sound printing. Science, 388(6747), 616–623. https://doi.org/10.1126/science.adt0293

2. Debbi, L., Machour, M., Dahis, D., Shoyhet, H., Shuhmaher, M., Potter, R., Tabory, Y., Goldfracht, I., Dennis, I., Blechman, T., Fuchs, T., Azhari, H., & Levenberg, S. (2024). Ultrasound mediated polymerization for cell delivery, drug delivery, and 3D printing. Small Methods, 8(6), 2301197. https://doi.org/10.1002/smtd.202301197