एफडीए द्वारा सिकल सेल रोग जीन थेरेपीज़ की मंजूरी, CRISPR/Cas9 तकनीकों की संभावनाओं को उजागर करती है

पिछले सप्ताह एक ऐतिहासिक निर्णय में, यूएस फूड एंड ड्रग एडमिनिस्ट्रेशन (FDA) ने दो उपचारों को मंजूरी दी सेल-आधारित जीन थेरेपीज़ से जुड़ी। 

US Department of Health and Human Services के अंतर्गत एक एजेंसी, FDA मानव और पशु दवाओं, वैक्सीन और अन्य जैविक उत्पादों की सुरक्षा, प्रभावशीलता और सुरक्षा, साथ ही चिकित्सा उपकरणों की गारंटी देती है। 

FDA द्वारा मंजूर दो माइलस्टोन उपचार Casgevy और Lyfgenia हैं, जो 12 वर्ष और उससे अधिक आयु के रोगियों में सिकल सेल रोग (SCD) के उपचार में पहली बार सेल-आधारित जीन थेरेपीज़ का प्रतिनिधित्व करते हैं।

सिकल सेल रोग एक दुर्लभ, दर्दनाक, वंशानुगत रक्त विकार है जो यूएस में 100,000 से अधिक लोगों को प्रभावित करता है — मुख्यतः अफ्रीकी अमेरिकी और हिस्पैनिक अमेरिकी, और विश्वभर में लगभग 20 मिलियन लोग इस रोग से पीड़ित हैं।

इस स्थिति में मुख्य समस्या हीमोग्लोबिन (Hb) में एक उत्परिवर्तन है, जो लाल रक्त कोशिकाओं में पाया जाने वाला एक प्रोटीन है और पूरे शरीर के ऊतकों तक ऑक्सीजन पहुंचाने के लिए जिम्मेदार है। सामान्यतः लाल रक्त कोशिकाएँ डिस्क आकार की होती हैं, लेकिन उत्परिवर्तन के कारण वे “सिकल” या अर्धचंद्र आकार की हो जाती हैं। 

ये सिकल्ड लाल रक्त कोशिकाएँ आसानी से नहीं चल पातीं और एक साथ चिपकने की प्रवृत्ति रखती हैं, जिससे रक्त वाहिकाओं में प्रवाह प्रतिबंधित हो जाता है और शरीर के ऊतकों तक ऑक्सीजन की आपूर्ति सीमित हो जाती है। इससे गंभीर दर्द और स्ट्रोक, संक्रमण, तथा अंग विफलता जैसी समस्याएँ उत्पन्न होती हैं।

सिकल सेल रोग केवल जीवन भर का रोग नहीं है, बल्कि यह जीवन-धमकी वाला भी है और समय से पहले मृत्यु का कारण बन सकता है। वर्तमान में इस रोग का एकमात्र इलाज डोनर से हड्डी का मज्जा प्रत्यारोपण है। हालांकि, इसमें प्रतिरक्षा प्रणाली द्वारा अस्वीकृति का जोखिम और उपयुक्त डोनर खोजने की कठिन प्रक्रिया शामिल है। अब, जीन थेरेपी को इस संभावित घातक रोग के संभावित इलाज के रूप में देखा जा रहा है।

हाल ही में मंजूर किए गए दोनों जीनोम संपादन दृष्टिकोणों में रोगियों की अपनी रक्त स्टेम कोशिकाओं का उपयोग किया जाता है, जिसका अर्थ है कि रोगी स्वयं डोनर होता है। इन कोशिकाओं को संशोधित किया जाता है और अंत में रोगी को वापस दिया जाता है। 

यह रक्त स्टेम सेल प्रत्यारोपण एकल खुराक, एक बार के इन्फ्यूजन को शामिल करता है। इस प्रक्रिया में, उपचार से पहले स्टेम कोशिकाएँ एकत्र की जाती हैं। उसके बाद, रोगी मायेलोएब्लेटिव कंडीशनिंग undergo करता है, जो हड्डी के मज्जा से कोशिकाओं को हटाता है। इन कोशिकाओं को फिर Casgevy और Lyfgenia में संशोधित कोशिकाओं से प्रतिस्थापित किया जाता है।

इनमें से किसी भी उपचार को प्राप्त करने वाले रोगियों को दीर्घकालिक अध्ययन में फॉलो किया जाएगा ताकि उत्पादों की सुरक्षा और प्रभावशीलता तथा क्या वे वास्तव में रोगियों को बेहतर बनाते हैं और अधिक समय तक जीवित रहने में मदद करते हैं, साथ ही किसी भी जटिलताओं का मूल्यांकन किया जा सके। 

सेल-आधारित जीन थेरेपीज़ की ये दोनों मंजूरियां संभावित विनाशकारी रोगों को लक्षित करने और सार्वजनिक स्वास्थ्य में सुधार करने के लिए एक “महत्वपूर्ण चिकित्सा प्रगति” के रूप में देखी जा रही हैं।

“जीन थेरेपी अधिक लक्षित और प्रभावी उपचार प्रदान करने का वादा रखती है, विशेष रूप से उन व्यक्तियों के लिए जिनके पास दुर्लभ रोग हैं जहाँ वर्तमान उपचार विकल्प सीमित हैं।” 

– कहा, निकोल वर्डन, MD, FDA के सेंटर फॉर बायोलॉजिक्स इवैल्यूएशन एंड रिसर्च के भीतर थेरेप्यूटिक प्रोडक्ट्स ऑफिस की निदेशक।

नवोन्मेषी जीन संपादन तकनीक

FDA द्वारा हाल ही में मंजूर की गई थेरेपी में से एक, Casgevy, वह पहला उपचार है जो एक नई जीनोम संपादन तकनीक का उपयोग करता है, जो जीन थेरेपी क्षेत्र में एक महत्वपूर्ण प्रगति को चिह्नित करता है। यह तकनीक, जिसे CRISPR/Cas9 के नाम से जाना जाता है, ने 2020 में जेनिफर डौडना और इमैन्युएल चार्पेंतीयर को नोबेल पुरस्कार दिलाया। इन ‘जीनिक कैंची’ का उपयोग करके, शोधकर्ता और वैज्ञानिक जानवरों, पौधों और सूक्ष्मजीवों के DNA को सटीक रूप से बदल सकते हैं, एक तकनीक जो आश्चर्यजनक संभावनाएँ रखती है।

जीनोम संपादन या जीन संपादन तकनीकों का एक समूह है जो जीव के DNA में परिवर्तन की अनुमति देता है। ये उपकरण जीनोम में विशिष्ट स्थानों को लक्षित करने और DNA को सटीक रूप से जोड़ने, हटाने या बदलने की सुविधा देते हैं। जबकि जीनोम संपादन के कई दृष्टिकोण विकसित किए गए हैं, CRISPR-Cas9 एक लोकप्रिय है, जिसका संक्षिप्त रूप clustered, regularly interspaced, short palindromic repeats है।

यह अनूठी जीनोम संपादन तकनीक, CRISPR/Cas9, DNA अनुक्रम के भागों को जोड़कर, हटाकर या संशोधित करके जीनोम के हिस्सों को संपादित करने में सक्षम बनाती है। यह जीन‑संपादन तकनीक अपनी सरलता, सटीकता, कम लागत, अधिक दक्षता और बहुमुखी जीनिक हेरफेर के कारण विज्ञान जगत में बहुत चर्चा पैदा कर रही है।

CRISPR/Cas9 में दो आवश्यक घटक होते हैं — एक गाइड RNA जो इच्छित लक्ष्य जीन से मेल खाता है और CRISPR-एसोसिएटेड प्रोटीन 9 या Cas9, जो डबल‑स्ट्रैंडेड DNA ब्रेक उत्पन्न करता है जिससे जीनोम में कोई भी परिवर्तन संभव हो सके।

यह जीन संपादन तकनीक हमारे शरीर में स्वाभाविक रूप से मौजूद जीनोम संपादन प्रणाली का एक अनुकूलन है और बैक्टीरिया द्वारा प्रतिरक्षा रक्षा के रूप में उपयोग की जाती है। इसलिए, जब हम वायरस से संक्रमित होते हैं, तो उसके DNA के टुकड़े बैक्टीरिया द्वारा अपने भीतर स्थित किए जाते हैं ताकि CRISPR एरे बन सकें। ये CRISPR एरे विशेष पैटर्न होते हैं जो बैक्टीरिया को वायरस को याद रखने की अनुमति देते हैं।

परिणामस्वरूप, जब वायरस फिर से हमला करता है, तो बैक्टीरिया CRISPR एरे से RNA (राइबोन्यूक्लिक एसिड, जो अधिकांश जीवित जीवों और वायरसों में मौजूद है और अधिकांश जैविक कार्यों के लिए आवश्यक है) के खंड उत्पन्न करते हैं जो वायरस के DNA को पहचानते हैं और उनके विशिष्ट क्षेत्रों से जुड़ते हैं। इस चरण में, बैक्टीरिया फिर मॉलीक्यूलर कैंची Cas9 का उपयोग करके DNA को संपादित करते हैं, जिससे वायरस निष्क्रिय हो जाता है।

अब, इस प्रतिरक्षा रक्षा प्रणाली को DNA संपादित करने के लिए अनुकूलित किया गया है। यहाँ, एक छोटे पॉलीमर अणु RNA का टुकड़ा “गाइड” अनुक्रम के साथ बनाया जाता है जो कोशिका के DNA और Cas9 एंजाइम दोनों में एक विशिष्ट लक्ष्य अनुक्रम से जुड़ता है। इसलिए, जब इसे कोशिकाओं में प्रवेश कराया जाता है, तो गाइडेड RNA नियोजित DNA अनुक्रम को पहचानता है, और Cas9 (CRISPR-एसोसिएटेड प्रोटीन 9) फिर DNA को उस विशेष स्थान पर काट देता है। अंत में, कोशिका की स्वयं की DNA मरम्मत मशीनरी का उपयोग करके DNA में परिवर्तन किए जाते हैं।

इसलिए, जीन संपादन मानव रोगों की रोकथाम और उपचार में बड़ी रुचि रखता है, जहाँ वैज्ञानिक यह निर्धारित करने पर काम कर रहे हैं कि यह दृष्टिकोण लोगों में उपयोग के लिए सुरक्षित और प्रभावी है या नहीं। 

वर्तमान में सिस्टिक फाइब्रोसिस, हीमोफिलिया और सिकल सेल रोग जैसी बीमारियों के लिए अनुसंधान और क्लिनिकल ट्रायल में इस दृष्टिकोण की जांच की जा रही है, और यह कैंसर, हृदय रोग, मधुमेह, अल्जाइमर और HIV संक्रमण जैसी अधिक जटिल बीमारियों के उपचार और रोकथाम के लिए आशाजनक दिख रहा है। हालांकि, नैतिक और सुरक्षा चिंताओं के कारण, कई देशों में जर्मलाइन सेल और भ्रूण जीनोम संपादन अवैध है।

सेल-आधारित जीन थेरेपीज़ की प्रभावशीलता

बोस्टन स्थित CRISPR Therapeutics (CRSP ) और Vertex Pharmaceuticals (VRTX ) द्वारा विकसित, CRISPR उपचार एक बार की हस्तक्षेप है जो जीवन भर लक्षणों में राहत प्रदान करने के लिए डिज़ाइन किया गया है। सिकल सेल रोग के इस उपचार में, 12 वर्ष और उससे अधिक आयु के उन रोगियों को लक्षित किया गया है जो पुनरावर्ती वैसो-ऑक्लूसिव क्राइसिस का अनुभव करते हैं, और CRISPR/Cas9 तकनीक का उपयोग रोगियों की रक्त स्टेम कोशिकाओं को जीनोम संपादन के माध्यम से बदलने के लिए किया जाता है।

रोगी के DNA को लक्षित क्षेत्रों में सटीक रूप से काटा जाता है, और फिर संशोधित रक्त स्टेम कोशिकाओं को वापस स्थानांतरित किया जाता है। रोगी के भीतर, ये कोशिकाएँ हड्डी के मज्जा में जुड़ती और बढ़ती हैं और एक विशेष प्रकार के हीमोग्लोबिन (फेटल हीमोग्लोबिन या HbF) का उत्पादन बढ़ाती हैं जो ऑक्सीजन की आपूर्ति को सुगम बनाता है और लाल रक्त कोशिकाओं के सिकल्ड होने को रोकता है।

डेटा दर्शाता है कि सिकल सेल रोग (SCD) वाले 44 वयस्क और किशोर रोगियों, जिनका इतिहास दो या अधिक वैसो-ऑक्लूसिव क्राइसिस (VOCs) का था, को परीक्षण में Casgevy से उपचारित किया गया, और उनमें से 31 को पर्याप्त फॉलो‑अप समय मिला जिससे उनका मूल्यांकन किया जा सका। इनमें से 93.5% (29 रोगियों) ने कम से कम 12 लगातार महीनों के लिए गंभीर VOC एपिसोड से छुटकारा पा लिया। इस बीच, सभी उपचारित रोगियों में सफल एंग्राफ्ट हुआ, और किसी भी रोगी में ग्राफ्ट अस्वीकृति या विफलता की रिपोर्ट नहीं की गई।

इसी बीच, सबसे सामान्य दुष्प्रभावों में मुँह में घाव, मतली, उल्टी, सिरदर्द और खुजली शामिल थे। प्लेटलेट और श्वेत रक्त कोशिकाओं के कम स्तर, मस्क्यूलोस्केलेटल दर्द, पेट दर्द, बुखार और कम श्वेत रक्त कोशिका गणना भी Casgevy उपचार के अन्य दुष्प्रभाव थे।

Lyfgenia FDA द्वारा दवा निर्माता Bluebird Bio Inc. के लिए मंजूर की गई एक और सेल-आधारित जीन थेरेपी है। यह उपचार, CRISPR-आधारित थेरेपीज़ के विपरीत, एक जीन डिलीवरी वाहन का उपयोग करता है; एक लेंटिवायरल वेक्टर जेनेटिक मोडिफिकेशन के लिए। इस अधिक पारंपरिक जीन थेरेपी रूप में, SCD वाले रोगियों के रक्त स्टेम कोशिकाओं को, जिनका वैसो-ऑक्लूसिव घटनाओं का इतिहास है, जेनेटिक रूप से संशोधित किया जाता है ताकि HbAT87Q उत्पन्न हो सके।

HbAT87Q एक जीन-थेरेपी-उत्पन्न हीमोग्लोबिन है जो सामान्य वयस्क हीमोग्लोबिन A के समान कार्य करता है, जो सिकल सेल रोग से प्रभावित नहीं लोगों में उत्पन्न होता है। संशोधित स्टेम कोशिकाएँ, जिनमें यह विशेष हीमोग्लोबिन होता है और सिकल्ड होने और रक्त प्रवाह को ब्लॉक करने का जोखिम कम होता है, फिर रोगी को प्रदान की जाती हैं। 

Lyfgenia की सुरक्षा और प्रभावशीलता के संबंध में, रोगियों में एक सिंगल-आर्म, 24-महीने के मल्टीसेंटर अध्ययन के डेटा विश्लेषण के आधार पर, 32 रोगियों में से 88% (अर्थात 22 रोगियों) ने इस अवधि के दौरान वैसो-ऑक्लूसिव घटनाओं (VOEs) का पूर्ण समाधान प्राप्त किया। 

दुष्प्रभावों के संदर्भ में, प्लेटलेट, लाल रक्त कोशिकाओं और श्वेत रक्त कोशिकाओं के कम स्तर, साथ ही होंठ, मुँह और गले में मुँह के घाव, सबसे सामान्य हैं। बुखार और कम श्वेत रक्त कोशिका गणना भी दर्ज की गई है, जो कीमोथेरेपी और अंतर्निहित रोग के साथ संगत है। अतिरिक्त रूप से, Lyfgenia से उपचारित रोगियों में हेमेटोलॉजिक मैलिग्नेंसी या रक्त कैंसर भी हुआ है। इसलिए, इस उत्पाद को प्राप्त करने वाले रोगियों को इन मैलिग्नेंसीज़ के लिए जीवनभर निगरानी की आवश्यकता है।

नए उपचारों की सीमाएँ

रोगियों, परिवारों, प्रदाताओं और चिकित्सकों द्वारा बड़ी उत्सुकता से प्रतीक्षित, ये दो उपचार मूलतः चीज़ों को महत्वपूर्ण रूप से बदलते हैं, जिससे SCD को एक दर्दनाक और विकलांग करने वाले रोग के बजाय संभावित रूप से इलाज योग्य रोग माना जा सकता है। 

इस बदलाव पर विचार करते हुए, फ़िलाडेल्फ़िया के चिल्ड्रन्स हॉस्पिटल में हेमेटोलॉजी विभाग के प्रमुख डॉ. एलेक्सिस थॉम्पसन ने एक साक्षात्कार में कहा:

“मुझे लगता है कि यह क्षेत्र में एक निर्णायक क्षण है। यह वास्तव में उल्लेखनीय रहा है कि हम CRISPR की वास्तविक खोज, नोबेल पुरस्कार की प्राप्ति, और अब इसे एक अनुमोदित उत्पाद के रूप में देख रहे हैं, यह कितनी जल्दी हुआ।”

हालांकि, इन नए उपचारों में अपनी समस्याएँ भी हैं। सबसे पहले, ये बहुत महंगे हैं। Vertex के अनुसार, लागत प्रति रोगी $2.2 मिलियन है, जो अधिकांश, यदि नहीं कई, परिवारों के लिए पहुँच से बाहर है। यह आंकड़ा पूरी कीमत को भी नहीं दर्शाता, क्योंकि उपचार से जुड़ी देखभाल की लागत, जैसे कीमोथेरेपी या लंबी अस्पताल में भर्ती, इस संख्या को और बढ़ा देती है। इन उपचारों में कई चरण होते हैं जिनमें महीनों की फॉलो‑अप देखभाल और पुनर्प्राप्ति अवधि शामिल है। वास्तव में, केवल Casgevy ही नहीं, बल्कि Lyfgenia की थोक कीमत भी $3.1 मिलियन के बराबर महंगी है।

इन चिंताओं को संबोधित करते हुए, समर्थक यह बताते हैं कि रोग के साथ जीवन जीने में स्वयं में भारी लागत आती है। वाणिज्यिक बीमा वाले लोगों के लिए औसत जीवनकाल लागत लगभग $1.7 मिलियन है। परिणामस्वरूप, उपचार की उच्च प्रारंभिक कीमत को SCD रोग की जीवनकाल जटिलताओं से बचने के कारण होने वाली बचत द्वारा संतुलित किया जा सकता है। एक और महत्वपूर्ण चुनौती बीमा कवरेज है। उपचार तभी शुरू हो सकता है जब रोगी के बीमाकर्ता भुगतान को मंजूरी दें, और यह प्रक्रिया महीनों ले सकती है।

लागत चुनौतियों के अलावा, अधिकांश अस्पतालों को इन क्रांतिकारी उपचारों को प्रदान करने की अनुमति नहीं है। वर्तमान में, केवल नौ केंद्रों को Vertex द्वारा Casgevy उपचार प्रदान करने की अनुमति दी गई है, और भविष्य में इसे लगभग 50 तक विस्तारित करने की योजना है। इसी प्रकार, Bluebird ने Lyfgenia के लिए 27 केंद्रों को अधिकृत किया है और इस संख्या को भी बढ़ाने का इरादा रखता है।

लेकिन फिर भी, जीनोम संपादन में कठोर और जटिल प्रक्रियाएँ आवश्यक होती हैं जिन्हें कई अस्पताल प्रदान नहीं कर सकते। न केवल सिकल सेल रोगियों की अधिकांश संख्या वाले देशों में परिष्कृत चिकित्सा केंद्रों की कमी है, बल्कि यूएस में भी इस जटिल उपचार तक पहुंचना सरल और व्यापक नहीं हो सकता।

हालांकि, ये केवल समस्याएँ नहीं हैं। कई रोगियों को उपचार डरावना लग सकता है, और उपचार स्वयं के बारे में अतिरिक्त चिंताएँ हैं, जैसे संपादन त्रुटियों के कारण संभावित दीर्घकालिक स्वास्थ्य समस्याएँ, जो अभी भी अनिश्चित हैं। FDA विशेष रूप से “ऑफ़‑टार्गेट” प्रभावों के जोखिम के बारे में सतर्क है, जहाँ जीन‑संपादन उपकरण गैर‑लक्षित DNA को बदल सकता है, जिससे भविष्य में अनपेक्षित स्वास्थ्य परिणाम हो सकते हैं। इस संदर्भ में, एजेंसी ने Lyfgenia पर एक बॉक्स्ड चेतावनी जोड़ी है कि कुछ मामलों में यह कुछ रक्त कैंसर का कारण बन सकता है। यह सबसे मजबूत सुरक्षा चेतावनी लेबल तब दिया गया था जब क्लिनिकल ट्रायल में दो रोगियों की एक प्रकार की ल्यूकेमिया से मृत्यु हो गई।

इसी समय, ये उपचार अन्य बीमारियों के उपचार में आशाजनक दिख रहे हैं। उदाहरण के लिए, CRISPR-आधारित उपचारों में पारिवारिक हाइपरकोलेस्टेरोलेमिया, एक वंशानुगत उच्च कोलेस्ट्रॉल रूप, और एक दुर्लभ जिगर रोग जिसे एमाइलॉइडोसिस कहा जाता है, का उपचार करने की क्षमता है। इसलिए, यह उन लोगों के लिए एक बड़ा क्षण है जिनके जीवन इस दर्दनाक और जीवन‑धमकी वाले सिकल सेल रोग से गंभीर रूप से बाधित हैं और इससे भी अधिक संभावनाओं के लिए। 

इन बातों को कहने के बाद, यह स्पष्ट है कि जीन‑संपादन उपचारों को अधिक सुलभ बनने के लिए एक लंबा सफर तय करना है। हालांकि, यह चिकित्सा विज्ञान में एक परिवर्तनकारी युग की केवल शुरुआत है।

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