Εστίαση
CRISPR Therapeutics (CRSP): Εξατομικευμένη Γενετική Μηχανική
Τέλος, Χρήσιμη Επεξεργασία Γενετικού Κώδικα
Η ζωή κάθε οργανισμού ελέγχεται από τον γενετικό του κώδικα, ο οποίος περιέχει το «εγχειρίδιο» για την κατασκευή των πρωτεϊνών που εκτελούν όλες τις βιολογικές λειτουργίες. Συνεπώς, οποιαδήποτε γενετική ανωμαλία μπορεί να είναι θανατηφόρα ή να προκαλέσει παραλύσιμες ασθένειες.
Γι’ αυτό οι γιατροί και οι επιστήμονες εξετάζουν πώς να επεξεργαστούν τα γονίδια από τη στιγμή που τα ανακάλυψαν.
Το ζήτημα που εμπόδισε την πλειονότητα της προόδου είναι ότι το γενετικό μας υλικό είναι πολύπλοκο και κλειδωμένο μέσα στον πυρήνα των κυττάρων. Επιπλέον, τα περισσότερα επηρεασμένα ιστούς θα έπρεπε να τροποποιηθούν γενετικά για να εξαφανιστούν τα συμπτώματα.
Έτσι, μέχρι πρόσφατα, οποιαδήποτε γενετική τροποποίηση έπρεπε να γίνεται με σχετικά ακατέργαστο τρόπο, με περιορισμένο έλεγχο του που θα ενσωματωθεί το νέο γονίδιο, δημιουργώντας πολλές παρενέργειες. Αυτό επίσης δεν ήταν επαρκές όταν μια θεραπεία απαιτούσε την επισκευή ενός ελαττωματικού γονιδίου.
Όλα αυτά άλλαξαν με την ανακάλυψη του CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) το 2012, ενός μηχανισμού με τον οποίο ορισμένα βακτήρια μπορούν να εκτελούν ακριβή και ελεγχόμενη επεξεργασία γονιδίων.
Αυτή η ανακάλυψη θα επαναστατικοποιούσε γρήγορα ολόκληρη τη βιοτεχνολογία, και έλαβε το Βραβείο Νόμπελ Χημείας το 2020, σε εξαιρετικά σύντομο χρόνο μετά την ανακάλυψή της σε σύγκριση με το μέσο όρο των περισσότερων βραβείων Νόμπελ.
Πηγή: Nobel Prize
Μία από τις 2 γυναίκες που έλαβαν αυτό το Βραβείο Νόμπελ, η Emmanuelle Charpentier, συνέχισε και ίδρυσε την εταιρεία που ηγείται της εμπορευματοποίησης αυτής της τεχνολογίας, καθιστώντας την πρώτη εταιρεία που έλαβε έγκριση από το FDA: για θεραπεία επεξεργασίας γονιδίων CRISPR, τη CRISPR Therapeutics.
(CRSP )
Τι είναι το CRISPR;
Το CRISPR-Cas9, το σύστημα CRISPR που έλαβε το Βραβείο Νόμπελ, μας επιτρέπει να «επεξεργαστούμε» γονίδια με στοχευμένο τρόπο, εντοπίζοντας ένα συγκεκριμένο σημείο του γονιδιώματος που θα αντικατασταθεί από τη γενετική ακολουθία που ενδιαφέρει.
Το CRISPR μπορεί να χρησιμοποιηθεί με πολλούς τρόπους για να διακόψει ένα ήδη υπάρχον γονίδιο, να διαγράψει μια συγκεκριμένη ακολουθία ή να επεξεργαστεί/ενσωματώσει τη σωστή γενετική ακολουθία.
Πηγή: CRISPR Therapeutics
Σε κάθε περίπτωση, η επεξεργασία γονιδίων θα γίνεται μόνο σε ένα συγκεκριμένο τμήμα του ολόκληρου γονιδιώματος με απολύτως προβλέψιμο τρόπο. Αυτό είναι σημαντικό, καθώς η ακατεύθυντη εισαγωγή γονιδίων έχει συνδεθεί με σοβαρά προβλήματα, ιδιαίτερα κινδύνους καρκίνου, καθιστώντας τη θεραπευτική τους χρήση δύσκολη και αμφιλεγόμενη.
Επιπλέον, η διαδικασία τροποποίησης γονιδίων με βάση το CRISPR είναι κυρίως ακίνδυνη για τα στοχευμένα κύτταρα, μειώνοντας την τοξικότητα της θεραπείας κατά μια τάξη μεγέθους σε σύγκριση με τις προηγούμενες μεθόδους.
Το Μέλλον του CRISPR
Το CRISPR διερευνάται τώρα για πολλές εφαρμογές, εκ των οποίων οι πιο προχωρημένες και σημαντικές είναι πιθανό να θεραπεύσουν ανίατες γενετικές ασθένειες, καθώς και καρκίνους. Αυτό είναι σημαντικό, καθώς οι σπάνιες ασθένειες, που έχουν γενετικές αιτίες στο 72 % των περιπτώσεων, είναι μερικές από τις πιο δύσκολες στην θεραπεία.
Το CRISPR θα μπορούσε επίσης να χρησιμοποιηθεί για τη δημιουργία νέων μεθόδων για την αντιμετώπιση της πλαστικής ρύπανσης, δημιουργία οργανικών λιπασμάτων, υποκατάστατα κρέατος, πιο ασφαλή ΓΜΟ, κτλ.
Μακροπρόθεσμα, η τεχνολογία CRISPR πιθανότατα θα ωφεληθεί σημαντικά από την πρόοδο στην τεχνητή νοημοσύνη.
Για παράδειγμα, το 2024 είδαμε την κυκλοφορία του “OpenCRISPR-1“, ενός εργαλείου ανοιχτού κώδικα για το σχεδιασμό καλύτερων συστημάτων CRISPR ή CREME (Cis-Regulatory Element Model Explanations), ενός νευρωνικού δικτύου για την πρόβλεψη in-silico της δυναμικής της γενετικής τροποποίησης CRISPR.
Ιστορία της CRISPR Therapeutics
Αντιλαμβανόμενη σωστά τη δυνατότητα του CRISPR να χρησιμοποιηθεί πρώτα στη θεραπεία γενετικών ασθενειών, η CRISPR Therapeutics από την ίδρυσή της το 2013 εστιάζει σε αυτό το θέμα.
Η εταιρεία αποφάσισε να χρησιμοποιεί αποκλειστικά το CRISPR-Cas9, αντίθετα με ορισμένους ανταγωνιστές της, ιδιαίτερα τις εταιρείες της Jennifer Doudna (συν-ανακαλύπτριας του CRISPR), που επίσης επιδίωκαν ελαφρώς διαφορετικά συστήματα όπως CRISPR-Cas12a. Τελικά, αυτό αποδείχθηκε η σωστή στρατηγική, με τη CRISPR Therapeutics να αποδεικνύεται η πιο γρήγορη στην απόκτηση έγκρισης από το FDA για την πρώτη της θεραπεία το 2023.
Μόνο 10 χρόνια μεταξύ της ίδρυσης της εταιρείας και της πρώτης έγκρισης είναι σχετικά γρήγορο στη βιοτεχνολογία και ρεκόρ για μια τόσο νέα τεχνολογία.
Ένας βασικός παράγοντας ήταν η συνεργασία με την πιο καθιερωμένη βιοτεχνολογική εταιρεία Vertex Pharmaceuticals (VRTX ), η οποία είναι ειδική στις σπάνιες ασθένειες με αρχική εστίαση στην κυστική ίνωση και τώρα διαφοροποιείται.
Θεραπεία Αιματολογικών Ασθενειών της CRISPR Therapeutics
Ο αρχικός στόχος της CRISPR Therapeutics ήταν η θεραπεία της αιματολογικής ασθένειας Sickle Cell Disease (SCD). Προκαλείται από μια γενετική μετάλλαξη που δημιουργεί ανώμαλη αιμοσφαιρίνη, την πρωτεΐνη οξυγόνου στα ερυθρά αιμοσφαίρια του αίματος.
Ως αποτέλεσμα, τα ερυθρά αιμοσφαίρια παίρνουν σχήμα σιδερόπτερου και τείνουν να κολλούν στα αιμοφόρα αγγεία, προκαλώντας μειωμένη ροή αίματος και απόφραξη. Αυτή η απόφραξη μπορεί να προκαλέσει έντονο πόνο, οίδημα, προβλήματα όρασης και ευαισθησία σε λοιμώξεις.
Πηγή: Wikipedia
Η λύση του CRISPR για το SCD είναι η αλλαγή του γενετικού κώδικα των βλαστοκυττάρων που παράγουν τα αιμοσφαίρια του ασθενούς. Σε αυτήν την προσέγγιση «ex‑vivo», τα βλαστοκύτταρα που τροποποιούνται σε εργαστήριο επαναεισάγονται στον ασθενή, αντί να τροποποιούνται άμεσα.
Χρησιμοποιούν την επεξεργασία γονιδίων CRISPR για να τροποποιήσουν κάποια από αυτά τα βλαστοκύτταρα και να αντικαταστήσουν την ελαττωματική αιμοσφαιρίνη με την εμβρυική αιμοσφαιρίνη (HbF), η οποία υπάρχει φυσικά σε όλους πριν τη γέννηση και έχει μεγαλύτερη συγγένεια με το οξυγόνο από την ενήλικη αιμοσφαιρίνη.
Η ίδια μέθοδος μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία μιας άλλης αιματολογικής ασθένειας, της β‑θαλασαιμίας. Αυτή η ασθένεια προκαλείται από ανεπαρκή ποσότητα αιμοσφαιρίνης στον ασθενή. Η προσθήκη επαρκούς ποσότητας HbF μπορεί επίσης να λύσει αυτό το πρόβλημα.
Πηγή: Healthline
Έγκριση από το FDA και Εμπορευματοποίηση
Η θεραπεία για το SCD εγκρίθηκε το 2023 και εμπορευματοποιήθηκε υπό το εμπορικό όνομα CASGEVY και το τεχνικό όνομα exa‑cel.
Απευθύνεται σε μια αγοραστική αγορά 60.000 ασθενών στις περιοχές όπου εγκρίθηκε (συμπεριλαμβανομένων των ΗΠΑ και της ΕΕ), καθιστώντας την την πρώτη αξιόπιστη ευκαιρία εξάλειψης αυτών των δύο ασθενειών.
Περαιτέρω εγκρίσεις αναμένονται στις αγορές της Μέσης Ανατολής (άλλοι 23.000 πιθανοί ασθενείς μόνο στο Μπαχρέιν και τη Σαουδική Αραβία), καθώς και περισσότερες πωλήσεις από αγορές εκτός ΗΠΑ. Για να το υποστηρίξει, η εταιρεία οργανώνει την επέκταση της παραγωγικής της ικανότητας, με συμφωνία με τον κατασκευαστή φαρμάκων Lonza.
Πηγή: CRISPR Therapeutics
Η θεραπεία Exa‑cel / CASGEVY οδήγησε το 94,2 % των ασθενών με β‑θαλασαιμία να αποκτήσουν ανεξαρτησία από τις μεταγγίσεις, και το 97,4 % των ασθενών με σιδερόπτερο, αριθμό που καθίσταται ακόμη πιο εντυπωσιακός καθώς αυτή είναι η πρώτη θεραπεία που θεραπεύει αξιόπιστα την ασθένεια αντί να αντιμετωπίζει μόνο τα συμπτώματα.
Διαδρομή (Pipeline) της CRISPR Therapeutics
Εκτός από τη θεραπεία αιματολογικών ασθενειών ex‑vivo, η CRISPR Therapeutics εργάζεται σε περισσότερες εφαρμογές της τεχνολογίας CRISPR. Μακροπρόθεσμα, αυτό θα κάνει την εταιρεία ειδική στην τεχνολογία με διαφοροποιημένες αγορές.
Πηγή: CRISPR Therapeutics
Επεξεργασία Γονιδίων In‑Vivo
Ένα σημαντικό βήμα θα είναι η δοκιμή της επεξεργασίας γονιδίων in‑vivo για αιματολογικές ασθένειες, η οποία θα κάνει τη θεραπεία πολύ πιο φθηνή, πιο ανεκτή για τους ασθενείς και γενικά πιο αποδοτική, τροποποιώντας άμεσα τα βλαστοκύτταρα στο μυελό των οστών. Θα εξαλείψει επίσης την ανάγκη για εκτεταμένες εγκαταστάσεις παραγωγής που καλλιεργούν τα τροποποιημένα κύτταρα στο εργαστήριο, καθώς η γενετική τροποποίηση θα συμβαίνει άμεσα στο σώμα.
Πηγή: Research Gate
Η προτιμώμενη προσέγγιση της CRISPR Therapeutics για αυτήν τη στρατηγική in‑vivo είναι η χρήση Lipid NanoParticles (LNP) παρόμοιων με εκείνα που χρησιμοποιούνται στα εμβόλια mRNA. Οι μελέτες σε πρωτεύοντα ζώα συνεχίζονται, και αυτή η μέθοδος θα μπορούσε τελικά να φτάσει σε πάνω από 400.000 ασθενείς παγκοσμίως, καθώς θα μπορούσε να αντιμετωπίσει και άλλες αιματολογικές διαταραχές.
Μόλις κατακτηθεί για τις θεραπείες αιματολογικών ασθενών, η πρόοδος στην επεξεργασία γονιδίων in‑vivo θα μπορούσε να εφαρμοστεί σε άλλους τύπους θεραπειών.
Ιδιαίτερα, οι καρδιαγγειακές παθήσεις και άλλες σπάνιες ασθένειες είναι το επίκεντρο της εταιρείας, με συνολικά 6 διαφορετικά μόρια/θεραπείες σε διάφορα στάδια ανάπτυξης στη διαδρομή Έρευνας & Ανάπτυξης.
Πηγή: CRISPR Therapeutics
Ανάμεσα στις ασθένειες που ενδέχεται να αντιμετωπιστούν με αυτές τις πειραματικές θεραπείες είναι οι αθηροσκλήρυντες καρδιαγγειακές παθήσεις (ASCVD), με έως 4 εκατομμύρια άτομα στις ΗΠΑ και την Ευρώπη που έχουν γενετικές δυσλιπιδαιμίες και συνολικά 14 εκατομμύρια υψηλού κινδύνου ασθενείς.
Σε αυτήν την περίπτωση, η ιδέα θα ήταν η επεξεργασία των γονιδίων των κυττάρων του ήπατος ώστε να μειώσουν τα επίπεδα χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων, την κύρια αιτία των ASCVD.
Πηγή: CRISPR Therapeutics
Σπάνιες Ασθένειες
Η CRISPR Therapeutics επιδιώκει να επεκταθεί σε άλλες σημαντικές σπάνιες ασθένειες, όπως οι μυϊκές δυστροφίες (η μυϊκή δυστροφία Duchenne – DMD & η μυοτονική δυστροφία τύπου I – DM1) και η κυστική ίνωση.
Αυτές οι ασθένειες αποτελούν καλούς στόχους για την εταιρεία, καθώς μέχρι στιγμής είναι αθεράπευτες και προκαλούνται από δυσλειτουργία ενός μόνο γονιδίου. Επίσης επηρεάζουν συνολικά πολλούς ανθρώπους, ακόμη και αν παραμένουν «σπάνιες ασθένειες»:
- 20.000 παιδιά γεννιούνται με DMD ετησίως.
- 25 παιδιά ανά 10.000 για DM1.
- 40.000 παιδιά και ενήλικες που ζουν με κυστική ίνωση μόνο στις Ηνωμένες Πολιτείες.
Ωστόσο, αυτά τα προγράμματα βρίσκονται σχετικά σε πρώιμο στάδιο και πιθανότατα θα επηρεάσουν τους επενδυτές της εταιρείας μόνο μετά από πολλά χρόνια.
Θεραπείες Καρκίνου
Για την καταπολέμηση του καρκίνου, μπορεί να χρησιμοποιηθεί μια μέθοδος που ονομάζεται CAR‑T. Αποτελείται από τη γενετική τροποποίηση των λεμφοκυττάρων (λευκών κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος) ώστε να ανιχνεύουν και να καταστρέφουν τα καρκινικά κύτταρα. Είναι μέρος του ευρύτερου πεδίου «θεραπεία ακριβείας», που προβλέπεται να είναι μια ευκαιρία αξίας 4 τρισεκατομμυρίων δολαρίων.
Αυτή η μέθοδος συνεπάγεται σύνθετη επεξεργασία γονιδίων, με τα λεμφοκύτταρα να χρειάζεται συχνά να επεξεργαστούν με 4‑5 διαφορετικά πρόσθετα γονίδια για μία θεραπεία.
Η CRISPR Therapeutics ακολουθεί 3 διαφορετικά προγράμματα CAR‑T. Οι στοχευόμενοι τύποι καρκίνου είναι πολύ ποικίλοι, από αιματολογικούς καρκίνους έως καρκίνους του νεφρού, του ήπατος κτλ.
Πηγή: CRISPR Therapeutics
Οι θεραπείες καρκίνου είναι μια πολύ ανταγωνιστική αγορά, αλλά η εξειδίκευση του CRISPR στην επεξεργασία γονιδίων θα μπορούσε να του δώσει πλεονέκτημα στη βελτίωση των τυπικών θεραπειών CAR‑T, ιδιαίτερα για καρκίνους που είναι ανθεκτικοί στις τρέχουσες θεραπείες.
Θεραπεία Διαβήτη
Αυτή είναι μακράν η μεγαλύτερη αγορά που εξετάζει η CRISPR Therapeutics, και επίσης ενδεχομένως η πιο κερδοφόρα.
Η ιδέα θα ήταν η τροποποίηση των παγκρεατικών κυττάρων ώστε να μπορούν να παράγουν ινσουλίνη χωρίς να καταστρέφονται από το ανοσοποιητικό σύστημα (η κύρια αιτία του διαβήτη τύπου 1).
Η CRISPR επιδιώκει να το επιτύχει αρχικά τοποθετώντας τα τροποποιημένα κύτταρα σε μια ιατρική συσκευή που θα εμφυτεύεται στον ασθενή, δημιουργώντας ένα τεχνητό πάγκρεας από τα δικά του κύτταρα. Αυτή η διαδικασία βρίσκεται τώρα στη φάση 1 των κλινικών δοκιμών.
Πηγή: CRISPR Therapeutics
Μια άλλη στρατηγική για θεραπεία χωρίς συσκευή θα χρησιμοποιούσε διαφορετικό τύπο γενετικής μηχανικής, ώστε να αποφεύγεται εντελώς το ανοσοποιητικό σύστημα.
Αυτό το πρωτόκολλο αναπτύχθηκε αρχικά από κοινού με τη Vertex Pharmaceuticals, αλλά από τότε η Vertex αποφάσισε να αφήσει τη CRISPR να διαχειριστεί μόνο της το έργο. Έτσι, αυτή τη στιγμή η εταιρεία διαθέτει 2 πλήρως ιδιόκτητες πιθανές θεραπείες διαβήτη και μία κληρονομική συνεργασία με τη Vertex.
Πηγή: CRISPR Therapeutics
Παρόλα αυτά, αυτή η συνεργασία παρείχε 130 εκατ. δολαρίων σε προκαταβολές και πληρωμές ορόσημων το 2023, με 160 εκατ. δολαρίων ακόμη σε δυνητικά έσοδα για πρόσθετα ορόσημα έρευνας και ανάπτυξης. Μελλοντικά, εάν εγκριθεί η θεραπεία, η CRISPR θα συλλέγει επίσης δικαιώματα πνευματικής ιδιοκτησίας στο μελλοντικό προϊόν.
Ένας λόγος για Η αποχώρηση της Vertex από τη συμφωνία τον Ιανουάριο 2024 μπορεί να είναι ότι προτιμά να δώσει προτεραιότητα στο δικό της πλήρως ιδιόκτητο πρόγραμμα VX‑264, το οποίο χρησιμοποιεί μια προστατευτική συσκευή που θα εξαλείψει την ανάγκη για ανοσοκατασταλτική θεραπεία μέσω επεξεργασίας γονιδίων ή άλλων μέσων.
Τεχνολογία Επεξεργασίας Γονιδίων
Εκτός από την ανάπτυξη θεραπειών, η CRISPR Therapeutics εργάζεται επίσης σε νέες πνευματικές ιδιοκτησίες στον χώρο της επεξεργασίας γονιδίων. Αυτό περιλαμβάνει τα λιπιδικά νανοσωματίδια (LNP) για τη μεταφορά της γονιδιακής επεξεργασίας σε ηπατικά κύτταρα και άλλα όργανα για τις προαναφερθείσες in‑vivo θεραπείες.
Αυτό περιλαμβάνει επίσης το CRISPR‑X, ένα βελτιωμένο σύστημα CRISPR‑Cas9 που εστιάζει στην επεξεργασία γονιδίων (περισσότερο από την αντικατάστασή τους), συμπεριλαμβανομένης της μη ιικής μεταφοράς DNA και των συστημάτων all‑RNA.
Συμπέρασμα
Η CRISPR Therapeutics έχει προχωρήσει γρήγορα (σύμφωνα με τα πρότυπα της βιοτεχνολογικής βιομηχανίας) από μια φιλόδοξη νεοσύστατη εταιρεία με ενδιαφέρουσα τεχνολογία, ιδρυμένη & ηγεμονευόμενη από επιστήμονα βραβευμένο με Νόμπελ, σε έναν αποδεδειγμένο αναπτυξιακό φορέα καινοτόμων θεραπειών για παλαιότερα θανατηφόρες και αθεράπευτες ασθένειες.
Σε αυτό το πλαίσιο, η έγκριση του CASGEVY για αιματολογική ασθένεια πιθανότατα αποτελεί το πρώτο βήμα, πριν από περισσότερες επιτυχίες με άλλες γενετικές ασθένειες, που θα αποφέρουν κέρδη στην εταιρεία παρά το τεράστιο προϋπολογισμό Έρευνας & Ανάπτυξης.
Οι επενδυτές, ωστόσο, θα ωφεληθούν σημαντικά μόνο εάν η εταιρεία καταφέρει μια σοβαρή πρόοδο σε άλλες αγορές, όπως, για παράδειγμα, ο διαβήτης, η θεραπεία του καρκίνου ή οι ρίζες των καρδιαγγειακών παθήσεων.
Σε όλα τα μελλοντικά του προγράμματα, η ταχύτητα με την οποία η CRISPR Therapeutics μπορεί να φέρει τη νέα της θεραπεία στην αγορά θα είναι καθοριστικός παράγοντας. Ιδιαίτερα καθώς και άλλες εταιρείες επιδιώκουν παρόμοιους στόχους· ιδιαίτερα η Editas Medicine της Jennifer Doudna (EDIT ) που έπρεπε να στραφεί στην επεξεργασία in‑vivo μετά την «νίκη» της CRISPR Therapeutics στην έγκριση της εξ‑vivo θεραπείας για SCD και β‑θαλασαιμία. Τελευταία ενημέρωση για τη CRISPR Therapeutics
Τελευταία Ειδήσεις για τη CRISPR Therapeutics
