PT-neuroner gemmer hemmeligheden bag psilocybins indvirkning på mental sundhed

Svampe handler ikke kun om psykedeliske visuelle indtryk og euforiske stemninger. Disse ‘magiske svampe’ er også kendt for deres fantastiske terapeutiske løfter. Men har du nogensinde spekuleret på, hvad der egentlig ligger bag dette hallucinogene kick, du får fra svampene?

Nå, stjernen i dette show er psilocybin, som ikke findes i alle svampe, men kun i visse typer. Denne aktive ingrediens er det, der giver ‘magien’ i ‘magiske svampe’, og den får meget opmærksomhed, ikke kun for sine hallucinogene virkninger, men også for sit potentiale til at helbrede sindet.

En undersøgelse udført¹ af Department of Psychiatry of Washington University School of Medicine sidste sommer fandt, at kun en enkelt dosis psilocybin er nok til at producere hurtige og vedvarende terapeutiske effekter hos mennesker.

Studier har også fundet, at psilocybin er effektivt i behandlingen af depression og angst, såvel som tobaks- og alkoholmisbrugsforstyrrelser. Nedgangen i kliniske symptomer har faktisk vist sig at vare op til tolv måneder efter kun én til tre psilocybinadministrationer. 

En separat undersøgelse² fra for et par år siden af Center for Psychedelic and Consciousness Research, Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Johns Hopkins University School of Medicine, fandt, at psilocybin måske endda øger følelsesmæssig og hjerneplastik. Resultaterne understøttede også hypotesen om, at negative effekter kan være et terapeutisk mål for psilocybin.

Mens psilocybin er kendt for at fremkalde eufori, fredfyldthed og spirituel opvågning, går dens virkninger langt ud over dette.

Andre potentielle virkninger af denne psykedeliske forbindelse omfatter forvrænget tænkning, derealisering, depersonalisation, svimmelhed, døsighed, paranoia, forvirring, kvalme, skræmmende hallucinationer, og, vigtigere, en ændret opfattelse af tid og rum samt intense ændringer i humør og følelser.

På trods af dette er brugen af magiske svampe steget både rekreativt og for at forbedre mental sundhed.

Selvom psilocybin har set bred adoption og lovende store fremskridt, er det stadig ikke godt forstået. Så forskere og videnskabsfolk forsøger konstant at forstå denne klassiske psykedeliske forbindelse samt de ændringer, den kan bringe til den menneskelige hjerne.

Med målet om at hjælpe dette, gik forskere fra Cornell University i gang med at studere den klassiske psykedeliske. De afslørede to hovedhjerne-mekanismer, der hjælper med at klarlægge, hvordan psilocybin kan skabe langvarige antidepressiv effekt.

De har identificeret specifikke neuroner, frontale kortikale PT-neuroner, og 5-HT2A, en serotoninreceptor, som væsentlige komponenter, der medierer psilocybins langsigtede lægemiddelfunktion, hjerneplastik og depressionsrelateret adfærd.

Nøglen til psilocybins terapeutiske handling

Psykedelikaet er kendt for effektivt at behandle psykiatriske lidelser, med kliniske forsøg der viser, at en eller to sessioner af psilocybin-assisteret terapi reducerer depressionssymptomer i mange uger. 

Det er blevet antaget, at antidepressiva virker ved at danne og styrke synapser i den præfrontale cortex. Dette forhindrer synaptisk dysfunktion ved depression. 

I overensstemmelse med denne ramme har studier på mus vist, at en enkelt dosis af psykedeliske stoffer såsom psilocybin resulterer i en stigning i størrelse og tæthed af apikale dendritiske spines, som spiller en afgørende rolle i synaptisk plastisitet og informationsbehandling i kortikale pyramideceller.

Dog er neuroner diverse, så det er uklart, hvordan psykedelisk fremkaldte neurale tilpasninger viser sig i forskellige excitatoriske celletyper. 

Især er der to hoved, ikke-overlappende populationer af kortikale pyramideceller, de mest almindelige neuroner i hjernebarken. Disse inkluderer intratelencephalic (IT) neuroner og pyramidal tract (PT) neuroner, hver med distinkte cellulære egenskaber.

Disse neuroner deltager også i forskellige langdistancekredsløb, fordi de sender forskellige axonale projektioner (veje dannet af de lange, slanke projektioner af neuroner, der transmitterer elektriske impulser til andre neuroner) for at kommunikere med forskellige hjerneområder.

Disse pyramidecelletyper understøtter en række adfærdsmæssige funktioner, og deres svækkelser er blevet forbundet med neuropsykiatriske lidelser.

Hvad angår hvordan disse neuroner (PT og IT) reagerer på psilocybin, giver eksisterende studier forskellige signaler om, hvordan de bør bidrage til psykedelisk lægemiddels virkning.

Den seneste undersøgelse målte den akutte og langsigtede påvirkning af psilocybin på PT- og IT-neuroner i musens mediale frontale cortex. For at undersøge påvirkningen af psilocybin på pyramidecelletype brugte forskerne celletype-specifik elektrofysiologi, kemogenetisk perturbation og in vivo optisk billeddannelse.

Det er blevet fundet, at PT-neuroner specifikt drives af psilocybin til at øge synaptiske calcium-transienter, som er kortvarige stigninger i calciumionkoncentration, der er afgørende for synaptisk plastisitet. Disse transienter øger også spiking-aktivitet hos dyr. 

Mens psilocybin fremkalder strukturel plastisitet i både PT- og IT-neuroner, fandt studiet yderligere, at kausale manipulationer viser, at frontale kortikale PT-neuroner er nødvendige for psilocybins virkninger i stressrelaterede adfærdstest. 

Derudover bemærkede studiet, at 5-HT2A-receptoren er nødvendig for psilocybins fremkaldte strukturelle ombygning i PT-neuroner. Som en subtype af serotoninreceptoren er 5-HT2A-receptoren involveret i forskellige fysiologiske funktioner og tilstande som psykose og hallucinogene virkninger. 

Denne identifikation har potentialet til at gøre det muligt for farmaceutiske virksomheder at levere de stemningsændrende fordele ved psilocybin, mens de begrænser den hallucinatoriske tur ved at målrette de specifikke neuroner og deres specifikke serotoninreceptor i den mediale frontale cortex.

Klik her for at lære om svampebrændselsceller skabt med hjælp fra 3D-print.

Psilocybins neurale rejse

Den seneste undersøgelse, som blev støttet af National Institutes of Health, Connecticut Department of Mental Health and Addiction Services, Source Research Foundation og One Mind–COMPASS Rising Star Award—blev ledet af Alex Kwan, lektor i biomedicinsk ingeniørvidenskab. Den byggede på en tidligere undersøgelse.

Studiet fra 2022 brugte optisk mikroskopi sammen med andre værktøjer for at afdække, hvordan psykedelika lyser op i hjernens neuropathways, som er forbindelserne mellem neuroner i hjernen og nervesystemet.

Et år før dette brugte Kwan to-foton mikroskopi til at demonstrere, at en enkelt dosis psilocybin førte til en 10% stigning i antallet af neuronforbindelser i en musehjerne. 

Kwan’s andre undersøgelse fra for et par måneder siden, sent sidste år, delte derimod indsigter i, hvordan psykedeliske lægemidler, psilocybin og mescalin, reducerer angst. Den psykedeliske DOI (2,5-dimetoxy-4-iodoamfetamin) gør dette ved at aktivere den ventrale hippocampus  (vHPC), som er involveret i social hukommelse og følelser, og de hurtig-spændende interneuroner der, som er kendt for at dæmpe andre neuroner og udgør 10% til 15% af cellerne i vHPC-regionen.

For sit arbejde modtog Kwan 2022 One Mind Rising Star Award for Mental Health Research, og gik derefter videre for at finde svarene bag oprettelsen af nye neuronforbindelser, hvilke pathways der styrkes, og om disse ændringer understøtter psilocybins terapeutiske effekter.

Så, ved brug af to-foton mikroskopi, viral sporing og optogenetiske manipulationer, kortlagde de hjernens neurale respons på psykoaktive kemikalier.

På det tidspunkt bemærkede Kwan den “store tomhed i forståelsen” af hvad psykedelika gør i hjernen på neurale kredsløbsniveau. “Der er en kæde af begivenheder, der sker, som i sidste ende fører til akutte og længerevarende adfærdsændringer, der kan være nyttige til behandling. Men i mellem er meget af det en sort boks,” tilføjede han.

I den seneste undersøgelse var idéen at identificere præcis hvor neuronforbindelserne vokser i celletyper. Ifølge Kwan:

“Vi begyndte at lege med disse celletyper, og vi spurgte: Hvilke er vigtige for psilocybins adfærdseffekter? Hvis vi slører nogle af disse neuroner, vil psilocybin stadig kunne gøre sin ting og være terapeutisk?” 

For terapeutiske effekter er den frontale cortex vigtig. Imens de subjektive perceptuelle effekter, også kaldet “trippet”, sandsynligvis afhænger af en anden hjerneområde, fx visuelle pathways. Så dette kan have vigtige implikationer for farmaceutisk behandling.

Som Kwan bemærkede, er fokus for de farmaceutiske virksomheder i øjeblikket på at udvikle lægemidler, der kan eliminere trippet, mens de leverer fordelene ved at behandle mentale lidelser. Ifølge Kwan, som ledede dette projekt:

“Men hvad dette arbejde viser, er, at det kan være svært, fordi de i sidste ende målretter den samme receptor. Så man kunne overveje blot at levere lægemidlet til nogle specifikke hjerneområder, hvilket kan være en bedre måde at gøre det på.” 

Til studiet brugte forskerne to-foton mikroskopi (TPM), en fluorescensbilledteknik, der muliggør visualisering af levende væv i stor dybde, på genetisk modificerede mus og målrettede PT-neuroner og IT-neuroner i deres hjerner.

Mens sløring af IT-neuronerne ikke ændrede psilocybins adfærdseffekter, gjorde inaktivering af PT-neuronerne stoffet ineffektivt. Dette beviste, at PT-neuroner og deres pathway, som går fra den frontale cortex ned i midtbrain og hjernestammen, er afgørende for psilocybins virkninger.

Denne celletyps 5-HT2A-receptor blev fundet lige så vigtig. Når receptorerne blev slået fra, forsvandt de positive adfærdseffekter af psilocybin også. Receptoren spiller en væsentlig rolle i oplevelsen af akutte, kortvarige hallucinatoriske ture. 

“Dette antyder, at det virkelig er den samme serotonin 2A-receptor, som også er ret vigtig for de langsigtede adfærdseffekter. Hjernens kredsløb er, hvor det adskiller sig.”

– Kwan

Samlet set, ved at præsentere celletyperne og receptorerne, der er ansvarlige for den psykedeliske handling, fremhæver studiet de neurale kredsløb, der kan være lovende mål for neuromodulation og præcis behandling.

Innovativ virksomhed

Mind Medicine (MindMed) Inc.

Blandt virksomheder, der aktivt udforsker psilocybin og relaterede terapeutiske områder, er den på NASDAQ-noterede Mind Medicine en fremtrædende, som udvikler psykedelisk-inspirerede lægemidler, inklusive psilocybin-derivater.

MindMed er et biopharma-virksomhed, der udvikler nye kandidater til behandling af hjernens sundhedsforstyrrelser. Det sigter mod at lede behandlinger, der låser nye muligheder for at forbedre patientresultater ved at bygge en pipeline af produktkandidater fokuseret på neurotransmitterveje.

Med sine produkter vil virksomheden tilbyde bedre resultater ved at genoprette neurale veje for vedvarende remission, forbedre patientoplevelsen gennem enkelt administration, sænke omkostninger gennem rettidig screening og tidlig behandling, og forbedre klinikeroplevelsen via behandlinger med meningsfulde forbedringer.

Især stræber virksomheden efter at levere på det terapeutiske potentiale af psykedelika og andre nye forbindelser for at adressere generaliseret angstlidelse (GAD), som påvirker 20 millioner voksne, major depressiv lidelse (MDD), som påvirker 31 millioner mennesker, og autismespektrumforstyrrelse (ASD), som påvirker 5,4 millioner voksne i USA.

Nu handles aktierne i det $368,55 millioner markedsværdi selskab til $4,80, ned 29,74% i år indtil videre. Denne skuffende aktieperformance kommer efter et stærkt 2024, selvom priserne har været dæmpede i mere end to år nu og langt fra den $154 højde MNMD satte i marts 2017.

Den seneste nedtur for MNMD-aktier kommer, mens hele det amerikanske aktiemarked står over for turbulens i kølvandet på præsident Donald Trumps toldmeddelelse, som har skabt bekymring for en handelskrig. 

Det brede aktiemarked oplever i øjeblikket et dybt salg med S&P 500 ned 19%, Nasdaq ned 23%, og Dow Jones ned 16,4% fra deres respektive all-time highs (ATH) hit tidligere i år.

Denne uge sagde Trump også, at den “store” told på farmaceutiske import vil blive annonceret snart.

Derefter er faktum, at som et klinisk fase biopharma-selskab, hvis fokus er på psykedelisk-inspirerede lægemidler, opererer MindMed i en stærkt spekulativ og volatil sektor. I sådanne industrier kan investorstemning være særligt følsom over for kliniske forsøgsresultater, regulatoriske udviklinger og skift i den bredere økonomiske situation. Med det, er MNMD’s EPS (TTM) -1,81 og P/E (TTM) ratio -2,71.

Denne nyhed kommer kun få måneder efter, at virksomheden annoncerede sin tilføjelse til Nasdaq Biotechnology Index (NBI) i december.

“Vi er i en afgørende fase i vores vækst, og tilføjelsen til NBI bekræfter yderligere vores potentiale i at levere langsigtet værdi til aktionærer, mens vi videreudvikler vores pipeline og sigter mod at levere transformerende innovation for mennesker, der lever med hjernens sundhedsforstyrrelser.”

– CEO Rob Barrow

Denne præstation markerede afslutningen på et “transformationsår”, hvor virksomheden med succes gennemførte mange vigtige milepæle. Disse omfattede modtagelse af et patent på MM120 oral opløselig tablet (ODT), udvidelse af pipeline for MM120 ODT for MDD, og lancering af Voyage, fase 3-studiet af MM120 ODT i GAD. Dens MM120 fase 2b-studie i GAD modtog også en breakthrough therapy-klassificering fra FDA.

MM120 Orally Disintegrating Tablet (ODT) er MindMeds proprietære og farmaceutisk optimerede form af LSD, som undersøges for sine potentielle anvendelser i mange alvorlige hjernesundhedsforstyrrelser. MM402 er derimod MindMeds proprietære form af R(-)-MDMA, som specifikt er til behandling af kerne-symptomer på ASD.

For nylig udnævnte virksomheden Matt Wiley som sin Chief Commercial Officer. Med omfattende erfaring i introduktion af neurovidenskabelige terapier, vil Wiley overse den kommercielle strategi for den potentielle lancering af deres første produkt, MM120.

Dette følger MindMed, der med succes doserede den første deltager i fase III Panorama-studiet af en proprietær form af LSD, MM120 ODT, til behandling af GAD. Det 52-ugers forsøg sigter mod at rekruttere omkring 250 deltagere og vil foregå i USA og Europa. Ifølge Chief Medical Officer Dan Karlin:

“MM120 ODT repræsenterer en potentielt livsændrende behandling for mennesker, der lever med GAD, og hvis vores fase III-udviklingsprogram er succesfuldt, kan det tilbyde en differentieret og overbevisende mulighed for et af de mest betydningsfulde uopfyldte behov inden for psykiatrien.”

Når det kommer til virksomhedens finanser, rapporterede den at have kontanter og kontantekvivalenter på $273,7 millioner ved udgangen af 2024, sammenlignet med $99,7 millioner ved udgangen af året før. MindMed rejste faktisk $250 millioner gennem to egenkapitalfinansieringer fra flere nye institutionelle investorer, som vil forlænge deres likviditet til 2027.

For Q4 2024 rapporterede virksomheden et forbrug på $25,4 millioner i netto kontanter i driftsaktiviteter, op fra $20,6 millioner i samme kvartal året før, mens for hele året var beløbet $79,1 millioner. 

Dens R&D-udgifter var $21,8 millioner for kvartalet, en stigning på $10,3 millioner fra 4Q23 på grund af igangsættelsen af MM120-programmets fase 3-forsøg, og $65,3 millioner for hele året. G&A-udgifter i 2024 faldt lidt til $38,6 millioner på grund af reducerede professionelle servicegebyrer og udgifter, som delvist blev opvejet af præ-kommercialiseringsaktiviteter og øgede aktiebaserede kompensationsudgifter.

Konklusion

Vi er kommet langt siden de tidlige dage med psilocybin-brug, som primært var begrænset til rekreativ og traditionel ceremoniell brug. I dag undersøges det aktivt for at behandle mentale lidelser såsom angst, depression, afhængighed, stofmisbrug, OCD, PTSD og mange andre.

Studier viser, at psilocybins potentiale i behandlingen af disse mentale sundhedsproblemer ikke længere er spekulation, men en reel videnskab. 

På trods af at vise enormt potentiale i effektiv behandling af disse lidelser, er der stadig meget ukendt om, hvordan den populære psykedeliske forbindelse virker og påvirker den menneskelige hjerne.

Den seneste undersøgelse har forsøgt at afdække mysterierne omkring, hvordan dette kemikalie fungerer, ned til de specifikke neuroner og receptorer. Sådanne indsigter hjælper effektivt psilocybin med at blive en medicinsk realitet, der lover et massivt spring for mental sundhedsterapi.

Opdagelsen af, at PT-neuroner og 5-HT2A-receptoren spiller en afgørende rolle i psilocybins vedvarende effekter, bringer ikke kun ny klarhed til psykedelisk forskning, men baner også vejen for dette lægemiddels mainstream medicinske anvendelse og en fremtid med mere målrettede, næste-generations behandlinger.