Nobelpriser

Investering i Nobelprismodtagelser – Direkteret Evolution for Nye Kemiske & Medicinske Værktøjer

mm
Udgivet den
Opdateret den
Føj Securities.io til dine foretrukne kilder på Google
Oplysning: Securities.io kan modtage betaling, når du bruger links til produkter, vi anmelder. Det påvirker ikke vores redaktionelle vurderinger. Vi er ikke registreret investeringsrådgiver; dette er ikke investeringsrådgivning. Læs vores affiliateoplysning.

Historien om Nobelprisen

Nobelprisen er den mest prestigefyldte udmærkelse i den videnskabelige verden. Den blev oprettet i henhold til Alfred Nobels testamente for at give en pris “til dem, der i det foregående år har ydet den største fordel for menneskeheden” inden for fysik, kemi, fysiologi eller medicin, litteratur og fred. En sjette pris blev senere oprettet for økonomiske videnskaber af Sveriges centralbank.

Beslutningen om, hvem der skal tildeles prisen, ligger hos flere svenske akademiske institutioner.

Arvsspørgsmål

Beslutningen om at oprette Nobelprisen kom til Alfred Nobel, efter han læste sin egen dødsannonce, som følge af en fejl fra en fransk avis, der misforstod nyheden om hans brors død. Artiklen med titlen “Handlen med Døden er Død” kritiserede Nobel for hans opfindelse af røgfri sprængstoffer, hvoraf dynamit var den mest berømte.

Hans opfindelser var meget indflydelsesrige i formningen af moderne krigsførelse, og Nobel købte et enormt jern- og stålværk for at gøre det til en stor våbenproducent. Da han først var kemiker, ingeniør og opfinder, indså Nobel, at han ikke ønskede, at hans arv skulle være en mand, der huskes for at have tjent en formue på krig og andres død.

Nobelprisen

I dag er Nobels formue opbevaret i en fond, der investeres for at generere indtægter til at finansiere Nobelstiftelsen samt den guldbelagte grønne guldmedalje, diplom og den monetære pris på 11 millioner SEK (ca. $1M), som tildeles vinderne.

Kilde: Britannica

Ofte deles Nobelprispengene mellem flere vindere, især inden for videnskabelige felter, hvor det er almindeligt, at 2 eller 3 ledende personer bidrager sammen eller parallelt til en banebrydende opdagelse.

Over årene er Nobelprisen blevet DEN videnskabelige pris, der forsøger at finde en balance mellem teoretiske og meget praktiske opdagelser. Den har belønnet resultater, der har lagt grundlaget for den moderne verden, såsom radioaktivitet, antibiotika, Røntgenstråler, eller PCR, samt grundlæggende videnskab som solens energikilde, elektronladning, atomstruktur, eller superfluiditet.

Evolutions som Værktøj

Siden den banebrydende udgivelse af “On the Origin of Species” af Charles Darwin i 1859 har evolution været i centrum af de biologiske videnskaber. I den offentliggjorde Darwin den centrale indsigt, at livet udvikler sig over tid, når det udsættes for miljømæssigt pres.

Siden Darwin har biologer indset, at evolution kan være en meget kompleks kraft, hvor ikke kun simpel overlevelse påvirker evolutionen, men også mange andre faktorer, der tilføjer nuancer til idéen, såsom:

Generelt fungerer evolution ved at udvælge de mest gavnlige mutationer blandt tilfældige mutationer i en given situation. Det vigtige er, at dette er et “blindt” fænomen, der bygger på millioner af mutationer i stedet for en bevidst intention.

Evolution er langt fra blot et teoretisk koncept; den har været en central del af menneskelig civilisation. Først gjorde den kunstige selektion af værdifulde (for mennesker) egenskaber, der optræder tilfældigt, domesticeringen af afgrøder og dyr mulig.

Uden disse mere produktive fødekilder ville vi måske aldrig have forladt stenalderen. Langt før vi kendte til evolution eller rettet evolution, udnyttede vi den gennem en blanding af gæt og tilnærmelser.

Kilde: Cell

Evolution kan også udgøre en dødelig trussel. Patogener muterer konstant, og “vinderne” kan undvige vores immunsystem og sprede sig bedre. Dette er også mekanismen, der gør det muligt for bakterier at udvikle resistens over for antibiotika, hvor hver generation langsomt bliver bedre til at undvige lægemidlerne.

Forståelse af evolution er et kraftfuldt værktøj for de fleste forskere; nogle har videreført dette koncept og vundet Nobelprisen i kemi i 2018.

Frances H. Arnold, som vandt halvdelen af årets Nobelpris, udnyttede evolutionens kræfter til at udvikle grønnere processer for den kemiske industri. Imens brugte George P. Smith og Sir Gregory P. Winter evolution i vira til at skabe nye livreddende terapier.

Kraften af Enzymer

De fleste biokemiske processer, der opretholder livet, drives af specialiserede proteiner kaldet enzymer.

Takket være ekstremt komplekse 3D-strukturer samt den hyppige indarbejdelse af elementer som sjældne metaller i proteinet, kan de accelerere kemiske reaktioner, som ellers aldrig ville ske. Denne accelerering af kemiske reaktioner kaldes katalyse.

Kilde: Ducksters

Dette er, hvordan livet kan udføre kemiske reaktioner som at omdanne atmosfærisk kvælstof til ammoniak (bakteriel kvælstoffiksering).

At reproducere denne proces industrielt kræver ekstreme temperaturer på flere hundrede grader samt meget energi og komplekst maskineri.

På grund af denne forbløffende evne hos enzymer til at udføre kemisk transformation med mindre energi, har industrier brugt dem i årtier.

I starten blev dette gjort ved at udnytte mikroorganismer, såsom gær, til gæring. Derefter begyndte industrien at bruge de isolerede enzymer direkte. Men Frances Arnold havde en anden idé: at modificere naturlige enzymer for at gøre dem mere nyttige for mennesker.

Brug af Evolution til at Skabe Nye Enzymer

Hendes første projekt var at modificere et enzym kaldet subtilisin, som bruges i vaskemidler, fødevarebehandling, emballage og affaldshåndtering. I stedet for at den naturlige subtilisin fungerer i vand, ønskede hun, at den skulle fungere i det organiske opløsningsmiddel dimethylformamid (DMF). DMF nedbryder normalt de fleste proteiner, hvilket gør enzymet ikke-funktionelt.

Hun skaber først tusindvis af variantversioner af enzymet ved at indføre mutationer i det tilsvarende gen. Derefter indsætter hun det muterede enzymkodende gen i bakterier. Ved at teste aktiviteten af den muterede subtilisin i en 35% DMF-løsning udvalgte hun den version, der fungerede bedst. Hun udførte derefter en række mutationer på de udvalgte sekvenser og testede deres aktivitet igen.

Forbløffende, efter kun 2 “generationer” af sådan kunstig evolution, havde hun allerede fundet en ny version af subtilisin, der fungerede bedre i DMF end i vand.

Hun gentog processen en tredje gang ved at mutere denne seneste version af subtilisin igen. Hun opdagede en variant, der fungerede 256 gange bedre i DMF end det oprindelige enzym.

Det er værd at understrege, at ingen forsker kunne have forudsagt, hvilken mutation der ville give et sådant resultat. At kontrollere dem manuelt én for én ville have været ekstremt dyrt og tidskrævende.

I stedet tillod efterligning af evolutionens mekanik i et mikrokosmos at finde nye løsninger på rekordtid. Denne metode blev grundlaget for et helt felt inden for biokemisk ingeniørkunst, som skaber skræddersyede enzymer til utallige anvendelser inden for farmaceutisk, kemisk og biologisk produktion.

Skabelse af Nye Enzymatiske Katalysatorer

Arnold stoppede ikke ved at øge eller modificere den eksisterende aktivitet af enzymer. Hun så også på, hvordan man kan skabe helt ny kemisk aktivitet, som ikke findes i naturen. Problemet med dette er, at hendes metode ikke ville fungere, da man mindst skal have et vist udgangspunkt af den ønskede aktivitet, som kan udvælges og forbedres gennem evolution.

Til dette gik hun og hendes team i gang med tilfældigt at modificere enzymer med katalytisk aktivitet, som teoretisk kunne fungere på andre kemiske reaktioner, der ikke forekommer i naturen, men som er nyttige for den kemiske industri.

De ville finde et “promiskuøst enzym med mindst lav aktivitet for den tilsigtede reaktion” blandt de modificerede enzymer, selvom det var en lav‑effektiv en. Når dette udgangspunkt var etableret, kunne rettet evolution overtage for at opnå høj effektivitet efter tilstrækkeligt mange udvælgelsesgenerationer.

Ny Biokemi

Hvis helt ny katalytisk aktivitet ikke var tilstrækkelig, opfandt Arnolds team endda helt nye klasser af biokemiske reaktioner.

Ved at bruge den samme metode, der starter fra et lav‑effektivt enzym, fandt de ud af, at enzymet Cytochrome C fra Rhodothermus marinus kunne danne kulstof‑siliciummbindinger med meget lav effektivitet, næsten kun ved en tilfældighed snarere end ved design.

Kulstof‑siliciummbindinger, eller organosilikoner, er almindelige i menneskeskabt kemi, men bruges ikke af nogen biologisk organisme. De er nyttige i farmaceutiske produkter såvel som i mange andre produkter, herunder landbrugskemikalier, maling, halvledere, computere og tv‑skærme.

Flere runder af rettet evolution resulterede i et muteret Cytochrome C, der katalyserer dannelsen af kulstof‑siliciummbindinger 40 gange bedre end udgangsenzymet. Det evolverede enzym havde også et 15 gange højere omsætningsnummer end den bedste ikke‑enzymatiske katalysator, der er kendt for den samme reaktion.

Lignende resultater blev også opnået ved fremstilling af kemikalier med kun én enantiomer (én blandt mange mulige 3D‑konfigurationer af den samme molekyle).

Fordele ved Rettet Evolution Enzymer

Når kun én enantiomer blandt alle konfigurationer er nyttig, kan enantiovælgerenzymer drastisk forbedre produktiviteten og reducere affald.

Da disse enzymer er katalysatorer lavet af proteiner, fjerner de også behovet for forurenende giftige metaller og ofte store mængder organiske opløsningsmidler.

Fremme af Genetisk Forskning

Samtidig studerede andre forskere genomet i 1980’erne, da de genetiske videnskaber stadig var unge.

Et centralt problem, de kæmpede med, var at identificere det specifikke gen, der ville producere et kendt protein, da vi var årtier før det menneskelige genom blev afkodet i begyndelsen af 2000’erne.

George P. Smiths team begyndte at arbejde med bakteriofager, virusser specialiseret i kun at inficere bakterier, og med en evne til hurtigt at reproducere genetiske sekvenser.

Smith startede med et stort bibliotek af uidentificerede gener eller genfragmenter. Han indsatte dem derefter uidentificeret i virusets DNA, der kodede for et protein på kapslen, hvilket førte til, at de fremmede proteiner blev vist på virusets overflade.

Han ville derefter bruge antistoffer til at “fiske” efter det ønskede protein og udvælge den rette fag fra millioner. Som et biprodukt fangede de også DNA’et i fagen, så de kunne matche det tidligere ukendte gen med det ønskede protein.

De kaldte denne teknik “phage display”.

I sig selv var dette et gennembrud inden for molekylærbiologi og bidrog væsentligt til en bedre forståelse af genomet. Dog kommer den vigtigste bidrag fra phage display til menneskeheden fra den tredje vinder af denne Nobelpris.

Evolution af Antistoffer

Evolutionskræfter er ikke kun et spil med hele arter eller specifikke enzymer, men også i vores immunsystem.

Takket være tilfældige variationer i deres genetiske sekvens kan vores immunceller producere hundredtusinder af forskellige typer antistoffer. For at undgå autoimmun sygdom fjerner en udvælgelsesproces de antistoffer, der ville reagere på kroppens celler. Den stadig enorme diversitet af de resterende tillader, at teoretisk kan enhver ny virus eller bakterie matches af mindst én antistoftype.

I ægte evolutionsstil ville sådanne effektive antistoffer blive udvalgt og multipliceret, hvilket skaber immunitet mod sygdommen. Denne egenskab ved antistoffer til at “evolvere” for at matche specifikke proteiner knyttet til sygdomme blev allerede udnyttet ved at injicere mus med dem og indsamle de resulterende antistoffer, der blev produceret som svar, for at blive brugt som terapi.

Problemet var dog, at da det var museantistoffer, reagerede menneskekroppen ofte dårligt på de fremmede antistoffer.

Blanding af Phage Display & Direkte Evolution

Det var her, Gregory Winter fik idéen om at bruge Smiths phage display‑metode.

Først demonstrerede han en ny metode, så fagerne ville vise den aktive del af antistoffet på overfladen af viruskapslen. Derefter byggede han et bibliotek af fager med milliarder af varianter af antistoffer på deres overflader.

Fra dette bibliotek blev specifikke fager, hvis antistoffer mindst delvist matchede et målprotein, udvalgt. Han anvendte derefter den rettede evolutionsmetode fra Arnold til tilfældigt at ændre antistofsekvensen og skabe et nyt fag/antistoffragmentbibliotek.

Fra dette nye bibliotek blev kun de antistoffragmenter med den stærkeste match beholdt, og processen gentaget, indtil en meget høj affinitet til målproteinet var opnået.

Gennem denne metode udviklede han i 1994 antistoffer, der bindede til kræftceller med en høj grad af specificitet.

Ny Terapeutiske Muligheder

Winter fortsatte og grundlagde Cambridge Antibody Technology, som omsatte denne teknologi til terapier.

I 2002 blev det første godkendte fuldt humane terapeutiske antistof, skabt ved brug af phage display, kommercialiseret under navnet Adalimumab og mærkenavnet HUMIRA, kommercialiseret af AbbVie (ABBV ). Lægemidlet binder sig til TNF-α, en cytokin, der er ansvarlig for at udløse inflammation. Adalimumab bruges til behandling af reumatoid arthritis, psoriasis, inflammatorisk tarmsygdom og andre inflammationsrelaterede sygdomme.

Adalimumab gik videre til at generere $20,7 milliarder for AbbVie i 2021 og ser ud til at holde sig stærkt selv med fremkomsten af biosimilars (generiske lægemidler for biologiske produkter). I 2006 blev Cambridge Antibody Technology opkøbt af AstraZeneca (AZN ) for £702 mio.

Phage display bruges i dag til at skabe mange andre nye antistofbaserede terapier, herunder inflammatoriske syndromer, toksinneutralisering, bekæmpelse af autoimmune sygdomme og behandling af metastatisk kræft.

Investering i Rettet Evolution

I øjeblikket er antistofterapier udviklet med phage‑terapi langt det største marked skabt af udviklingen af metoder, der udnytter rettet evolution, efterfulgt tæt af enzymbaserede katalysatorer.

Du kan investere i relaterede virksomheder gennem mange mæglere, og du kan her på securities.io finde vores anbefalinger til de bedste mæglere i USA, Canada, Australien, Storbritannien, såvel som mange andre lande.

Hvis du ikke er interesseret i at vælge specifikke virksomheder, kan du også kigge på biotek‑ETF’er som WisdomTree BioRevolution UCITS ETF (WBIO) (WT ), VanEck Biotech ETF (BBH) eller First Trust NYSE Arca Biotechnology Index Fund (FBT), som vil give en mere diversificeret eksponering til at drage fordel af den voksende biotekøkonomi.

Enzym- og Antistofvirksomheder

1. Codexis

CDXS Prisdiagram

Virksomheden fokuserer på enzymer. Som forklaret ovenfor kan disse proteiner “få ting til at ske” (katalyseret) kemiske reaktioner, som ellers ikke ville være mulige eller meget langsomme.

Målet for Codexis er at erstatte kemiske processer med enzym‑drevne biokemiske processer.

Den bruger maskinlæring til at skabe tusindvis af varianter af enzymer for at optimere deres ydeevne, som kan være produktivitet, specificitet, stabilitet eller koncentration i værtsorganismen.

Disse enzymer udvælges gennem rettet evolution ved brug af virksomhedens CodeEvolver‑platform.

Kilde: Nature

Den kan derefter tilbyde skræddersyede enzymer til industrielle og farmaceutiske virksomheder.

Den fokuserer på 3 anvendelser:

  • Bioterapeutika til behandling af genetiske sygdomme, med 24 kandidater i forskningspipeline.
  • Livsvidenskabelig forskning, især genomik og DNA & RNA‑syntese.
  • Farmaceutisk fremstilling, for eksempel optimering af eksisterende produktionsfaciliteter.

Virksomheden ser også på at vokse ind i RNAi‑ og siRNA‑produktionsmarkedet. Disse teknologier bliver et fokusområde for biotek‑ og farmaceutisk industri, med i øjeblikket 6 godkendte siRNA‑terapier og globalt mere end 450 RNAi‑pipeline‑aktiver i udvikling i dag, hvoraf 42 er i fase 2 & 3 kliniske forsøg.

Kilde: Codexis

I øjeblikket kommer 90 % af indtægterne fra enzymer, ikke bioterapeutika. Fokus er at vokse sammen med mellemstore farmaceutiske virksomheder, mens man opretholder relationerne til eksisterende store farmaceutiske virksomheder.

2. Ginkgo Bioworks

DNA Prisdiagram

Virksomheden producerer on‑demand organismer til specifikke anvendelser, herunder biomedicinske anvendelser samt industrielle og materialvidenskabelige programmer.

Den har også et stort biosecurity‑segment, som blomstrede under pandemien.

I de fleste tilfælde anvendes en form for rettet evolution i produktionen og udvælgelsen af Gingkos produkter.

Ginkgo Bioworks (DNA ) har diversificeret sine anvendelser bredt med mange forskningsprogrammer og partnerskaber:

Den tjener penge ved først at blive betalt på forhånd for udviklingsprocessen og derefter gennem royalties på det færdige produkt.

Gingkos partnerskaber udvides konstant, med:

Ginkgo Bioworks samarbejder også med alle de store landbrugskoncernere, hvoraf de fleste har interesser i biobrændstofproduktion og mikrobiologi. Nogle af disse inkluderer Bayer, Cargill, Syngenta, Corteva, ADM, Exacta og flere.

Gingkos erfaring med skræddersyet design af genetiske sekvenser, organismer og udvælgelse samt i biosecurity‑overvågning gør dem til en nøgleleverandør for enhver industri, der ønsker at udnytte enzymer og antistoffer til deres specifikke anvendelse.

Som tjenesteudbyder er Gingko godt positioneret til at drage fordel af væksten i branchen som helhed.

mm

Jonathan er en tidligere biokemisk forsker, der arbejdede med genetisk analyse og kliniske forsøg. Han er nu aktieanalytiker og finansskribent med fokus på innovation, markedscyklusser og geopolitik i sin publikation 'The Eurasian Century'.