Monoklonale antistoffer: Den oprindelige præcisionsbehandling

Den gamle terapeutiske metode

Indtil for nylig har størstedelen af den farmaceutiske industri fokuseret på at finde nye kemiske molekyler, der kan bruges som lægemidler. Ideen er at finde kemiske forbindelser, der påvirker kroppen og cellerne.

I starten virkede dette rigtig godt, med opdagelsen af medicinske (og kommercielle) mirakler som antibiotika og andre kraftfulde og indbringende produkter. Dette skyldes, at den farmaceutiske industri kunne stole på traditionel medicin og den naturlige verden til at levere de aktive molekyler.

Efterhånden måtte de finde helt nye molekyler. Det betød meget prøvning og fejltagelse. Som en tommelfingerregel kan identifikationen af kun én medicinsk behandling tage op til 10.000 kandidatmolekyler. En sådan proces er naturligvis meget tidskrævende og dyr.

Kort sagt kan denne tilgang beskrives som “en løsning, der leder efter et problem.” Man starter med kemien og afgør, om den kan gøre noget i kroppen. Og ideelt set dræbe ikke patienten…

Kilde: Hvorfor 90 % af klinisk lægemiddeludvikling fejler, og hvordan man kan forbedre den?

De fleste gange ville disse lægemidler kun behandle symptomerne. Man kan give smertestillende for at fjerne smertesignalet, men det løser ikke smertens årsag. Vi vidste, hvordan en kræftcelle så ud, og hvad der kunne dræbe den, men ikke hvorfor den blev kræftfyldt.

Dette tvang lægerne til at skyde i mørket i håb om at finde noget der virker.

Et andet problem med denne metode er, at aktive molekyler ofte har mere end én biokemisk effekt. Så mens det måske har den tilsigtede virkning på, lad os sige, lungerne, kan det også påvirke hjertet, leveren eller hjernen.

Dette er grunden til, at de fleste lægemidler har en lang liste af “bivirkninger.” Det skyldes, at det er ret sjældent, at et aktivt lægemiddel kun har den ønskede virkning.

Præcisionsbehandlinger: Den nye tilgang

I stedet for en urettet kemisk tilgang anvender moderne medicin i stigende grad paradigmet præcisionsbehandling. Dette bygger på en dybere forståelse af biologi, hvor vi kan identificere en biologisk mekanisme og derefter udnytte den til medicinske formål.

Selvom det ikke er nyt, er dette koncept blevet forstærket af genomikrevolutionen, som muliggør skræddersyet fremstilling af specifikke proteiner og opdagelse af nye potentielle mål.

I øjeblikket er præcisionsbehandlinger er et marked på 500 mia. USD, ifølge et estimat fra Ark Invest. Det er ikke længere en idé eller et potentielt lægemiddel, men den drivende kraft bag størstedelen af væksten i den farmaceutiske sektor i det sidste årti.

Den største del af det nuværende marked for præcisionsbehandlinger drives af monoklonale antistoffer. I 2021 godkendte FDA den 100.^e monoklonale terapi, og monoklonale antistoffer udgør 9 ud af de top 20 terapeutiske produkter på verdensplan målt på salg.

Et biologisk styret missil

De fleste lægemidler og biologiske molekyler er relativt uspecifikke. Det betyder, at de vil interagere med en række forskellige biologiske mål.

Omvendt er antistoffer naturligt designet til at være ekstremt specifikke og reagerer kun på et givet antigen. Dette gør dem til en meget nyttig del af vores immunsystem til at målrette specifikke patogener. Antistoffer kan også aktivere vores immunsystem og fungerer på en måde som et målretningssystem.

I kroppen vil ét antigen reagere på flere antistoffer og skabe en polyklonal antistofblanding. For at opnå en virkelig målrettet tilgang er monoklonale antistoffer, der er produceret ved udvælgelse af kun én B‑lymfocyt, nødvendige.

Monoklonale antistoffer er primært blevet brugt til kræftbehandlinger, men listen over sygdomme, den kan behandle, er meget længere:

• Afstødning af organtransplantation.
• Inflammatoriske og autoimmune lidelser, inklusive allergier.
• Infektioner, inklusive COVID-19.
• Osteoporose.
• Øjensygdomme.
• Migrene.
• Højt kolesterol.
• Nervesystemlidelser.

Monoklonale antistoffer anvendes også ofte i diagnostisk og biologisk testning.

Hvis du er interesseret, kan du læse mere om “Teknologiske fremskridt inden for monoklonale antistoffer” i denne videnskabelige publikation.

Virksomheder inden for monoklonale antistoffer

Monoklonale terapier har udgjort en voksende del af porteføljen hos de største farmaceutiske virksomheder: Novartis, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), GSK, Merck, Eli Lilly og AstraZeneca. Men da disse virksomheder også er meget aktive på andre områder, passer de næppe ind i definitionen af et “antistof‑firma”. Derfor fokuserer denne liste på virksomheder, hvor monoklonale antistoffer er en kerne del af deres forretning.

1. Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

REGN Prisdiagram

Regenerons hovedprodukt er Duxipent, et monoklonalt antistof til autoimmune sygdomme. Det sælger også Libtayo, et monoklonalt antistof til kræft‑behandling som for nylig blev godkendt til en ny medicinsk indikation. Begge lægemidler sælges gennem et partnerskab med Sanofi. Det tredje vigtige godkendte lægemiddel fra Regeneron er Eylea, en øjenbehandling, der ikke er et antistof.

Den har også en meget stor pipeline af produkter i 9 forskellige terapeutiske områder. 8 produkter er i fase III kliniske forsøg, 12 i fase II og 22 i fase I. Ud af 42 igangværende kliniske forsøg er 22 monoklonale antistoffer, og 13 er bispecifikke antistoffer.

I Q2 2023‑kvartalet så man en omsætningsvækst på 11 % år‑til‑år. En stor del af denne vækst blev båret af Libtayo, med 49 % vækst år‑til‑år.

Kilde: Regeneron

En anden bidragyder var Duxipent, med 34 % vækst år‑til‑år, takket være flere nye godkendelser af anvendelser.

Regenerons succes med monoklonale antistoffer har gjort den fra en biotek‑startup til en stor farmaceutisk virksomhed på vej mod en markedsværdi på 100 mia. USD. Dette område er stadig centrum for deres F&U‑pipeline, og investorer i virksomheden vil gerne satse på, at tidligere succeser indikerer virksomhedens unikke videnskabelige ekspertise.

2. WuXi Biologics (Cayman) Inc.

REGN Prisdiagram

Wuxi er en stor kinesisk Contract Manufacturing Organization (CMO) og en pioner inden for modellen CRDMO, der tilføjer forskningsservices til de klassiske CDMO‑tilbud. Dette har en tendens til at udviske grænsen mellem CDMO’er (Contract Development and Manufacturing Organizations) og fuld‑stack farmaceutiske virksomheder.

Du kan læse mere om CMO’er i vores dedikerede artikel: “Top 5 Contract Manufacturing Organization (CMO) aktier (oktober 2023)”

CRDMO‑modellen blev for nylig valideret ved at underskrive en kontrakt med GSK for antistoffer værdig op til 1,4 mia. USD i royalties, hvis alle vigtige milepæle nås.

Den største komponent i Wuxis pipeline er inden for monoklonale antistoffer (mAb), med 284 ud af 621. Den næststørste kategori er bispecifikke antistoffer (BsAb).

Kilde: Wuxi Biologics

De fleste af virksomhedens indtægter kommer fra Nordamerika (54 %), resten fra Kina og Europa, hvor Europa har oplevet den hurtigste relative vækst.

Projekterne er vokset støt, fra 103 i 2016 til 588 i 2022.

Virksomheden opnåede for første gang positivt frit cash flow i 2022 og nåede en rekord på RMB 3,4 mia. (438 MUSD).

Kilde: Wuxi Biologics

Wuxi fokuserer på den højvoksende del af biologik, især monoklonale antistoffer. Potentielle investorer vil gerne forstå fuldt ud fordele og begrænsninger ved CRDMO‑forretningsmodellen. De vil også se på fremtidig udvidelse til flere europæiske projekter og måske andre asiatiske lande.

Samlet set er Wuxi Biologics en måde at satse på monoklonale antistoffer som en terapiklasse, men med en investering, der er mere fokuseret på deres udvikling og produktion i stedet for kommercialisering af nye lægemidler, som kan være stærkt afhængige af resultaterne af kliniske forsøg.

3. UCB SA

UCB (Union Chimique Belge) er en europæisk farmaceutisk virksomhed.

Næsten halvdelen af UCB’s salg kommer fra CIMZIA, et monoklonalt antistof, der behandler flere autoimmune sygdomme. Den anden store sektor for virksomheden er neurologi (i blå nedenfor), med lægemidler til epilepsi (Keppra, BRIVIACT og VIMPAT), som udgør langt størstedelen af salget i dette segment.

Kilde: UCB

Virksomheden har for nylig lanceret nye lægemidler:

• Fintepla (fenfluramin) til Dravet-syndrom / Lennox‑Gastaut‑syndrom, begge sjældne former for epilepsi.
• Evenity, et monoklonalt antistof til osteoporose.
• Binzelx, et monoklonalt antistof til psoriasis.
• Ristigo, et monoklonalt antistof til myasthenia gravis, en neuromuskulær sygdom.

Evenity er nu førende i sin sektor og har over 30 % markedsandel to år efter lanceringen. Bimzlex har ligeledes en markedsandel på 35 %.

Virksomhedens pipeline er også rig på flere monoklonale antistoffer, med 3 lægemidler og 5 kliniske forsøg ud af i alt 11 lægemidler under udvikling. 5 af disse kliniske forsøg er i fase III, med top‑line resultater eller indsendelse forventet i 2024.

Kilde: UCB

UCB har unik ekspertise inden for sine nicher inden for epilepsi samt en dokumenteret historik med at udvikle succesfulde monoklonale terapier fra autoimmune sygdomme til osteoporose.

Virksomhedens succesfulde lanceringer har gjort det muligt at vende udviklingen efter et par år, hvor den blev betragtet som faldende med en aldrende portefølje. Alligevel handles den til samme pris som i 2014, og hvis de nye produkter fortsætter med at øge virksomhedens indtægter, kan aktien være undervurderet.

På samme måde kan godkendelse og kommerciel succes for produkterne i fase III af de kliniske forsøg hjælpe virksomheden med at indtræde i en ny æra med vedvarende vækst.

4. Abcam plc

At skabe eller finde nye nyttige monoklonale antistoffer kan være udfordrende, med mange tekniske problemer, der potentielt kan hæmme processen. Det er her, Abcam kan hjælpe med flere dedikerede platforme til udvikling af nye antistoffer.

Virksomheden er en stor tjenesteudbyder til life science‑industrien og leverer udvikling af antistoffer, men også CRISPR‑genredigering, rekombinante proteinplatforme og antistof‑mærkningsteknologier.

Virksomheden har udvidet rækkevidden af sin portefølje på 29.000 antistoffer, der anvendes i forskning, og nu nævnes Abcam‑produkter i mere end 20 % af det globale antistofforskningsmateriale. Mindst ét Abcam‑produkt citeres i over 50 % af alle life science‑forskningsartikler.

Kilde: Abcam

Virksomheden har over 450 antistoffer valideret til diagnostisk brug og over 20 produkter, der er FDA‑godkendte eller i kliniske forsøg gennem partnere. En vigtig fordel ved Abcam‑produkter er brugen af kaniner i stedet for mus til masseproduktion af monoklonale antistoffer, hvilket giver højere affinitet og mere præcis målretning (se “fordele ved RabMabs”).

I august 2023 var Abcam genstand for et overtagelsestilbud fra Danaher Corporation (DHR ) (DHR) til $24 per aktie. Indtil videre ser det ud til, at aftalen går igennem og ligger over Abcams aktiekurs på tidspunktet for denne artikels skrivning. Danaher er en endnu større leverandør til life science‑industrien, hvis aktiekurs er steget 20‑fold siden 2000.

DHR Prisdiagram

Uanset om den står alene eller som en del af Danaher, vil Abcam sandsynligvis forblive en central leverandør af monoklonale antistoffer til life science‑industrien og flere medicinske terapier, enten allerede godkendt eller i kliniske forsøg. I tilfælde af en overtagelse vil aktionærer i Abcam kunne indkassere præmien mellem den nuværende pris og overtagelsesprisen og derefter geninvestere pengene i Danahers aktier, hvis de ønsker det.

5. Ultragenyx Pharmaceutical Inc.

RARE Prisdiagram

Ultragenyx er specialiseret i at udvikle lægemidler og terapier til sjældne sygdomme. Siden børsnoteringen har den haft en fremragende historik med at få sine lægemidler godkendt, med flere godkendelser for sjældne sygdomsindikasjoner end brancheledere og biotek‑giganter som Genzyme (købt af Sanofi i 2011 for $20 mia.).

Kilde: Ultragenyx

Selvom de 2 kommercialiserede lægemidler (MEPSEVII og DOLJOVI) ikke er monoklonale antistoffer, er 3 monoklonale antistoffer i deres pipeline også blevet godkendt, hver for en anden sjælden sygdom, ud over en anden monoklonal terapi i fase III. Pipelines indeholder også 6 gen‑terapier (3 i fase III) og 2 mRNA‑terapier, hver for en anden sjælden sygdom.

Kilde: Ultragenyx

Selvom den ikke er profitabel på grund af F&U‑omkostninger, planlægger virksomheden at være cash‑flow‑positiv inden 2026, med indtægter der mere end tredobles på det tidspunkt. På trods af ekstremt positive resultater for deres F&U‑indsats er Ultragenyx‑aktierne faldet siden deres top i 2021, hvilket afspejler den dystre stemning omkring biotek‑startups.

6. MacroGenics, Inc.

MGNX Prisdiagram

MacroGenics (MGNX ) er en biotekvirksomhed dedikeret til udvikling af antistof‑terapier mod kræft. Den har allerede ét godkendt produkt, Margenza, til brystkræft.

Virksomheden har udviklet 3 forskellige teknologiplatforme og håber at øge effektiviteten og reducere toksiciteten sammenlignet med eksisterende monoklonale antistof‑kræftterapier.

Kilde: MacroGenics

F&U‑pipeline består fortrinsvis af produkter i fase 1 eller 2 af kliniske forsøg og 2 molekyler i den præ‑kliniske fase.

MacroGenics har flere partnerprogrammer med Gilead, Incyte og Synaffix, hvor de har modtaget $210 M upfront, med op til $2,55 mia i potentielle milepæle og trinvise royalties, hvis produktet kommercialiseres.

Virksomheden har også bidraget til at skabe TZIELD, en “vaccine”, der bruges til at forsinke indtræden af fase 3 type 1 diabetes. Virksomheden har allerede modtaget $210 M fra Sanofi, med $380 M resterende potentiel betaling for regulatoriske og kommercielle milepæle, ud over potentiel royalty‑gevinst.

Kilde: MacroGenics

Ligesom de fleste biotekvirksomheder i tidlige faser, skal MacroGenics fortsætte med at levere på sine F&U‑milepæle for at holde sig flydende. Så dette er en typisk biotek‑høj‑risiko, høj‑belønning‑investering, hvor succes er langt fra sikker, men ville betyde et stort spring i virksomhedens værdiansættelse.