Monoklonale antistoffer: Den oprindelige præcisionsbehandling

Den traditionelle tilgang til lægemiddeludvikling

Søgningen efter nye kemiske molekyler, der kan bruges som lægemidler, har længe været central i lægemiddelforskningen. Målet er at finde stoffer, som påvirker biologiske processer i kroppen og cellerne.

Tilgangen gav store medicinske og kommercielle resultater, såsom antibiotika. Traditionel lægekunst og naturen var kilder til aktive molekyler.

Efterhånden måtte forskerne finde flere helt nye molekyler gennem mange forsøg. Eksemplet med op til 10.000 kandidatmolekyler til ét nyt lægemiddel illustrerer processens mulige tidsforbrug og omkostninger; det er ikke et fast forhold for alle behandlinger.

Forfatteren beskriver forenklet tilgangen som en løsning, der søger et problem: man begynder med et kemisk stof og undersøger dets virkning og sikkerhed i kroppen. Traditionel lægemiddelforskning omfatter dog også målrettet udvikling.

Kilde: Hvorfor 90 % af klinisk lægemiddeludvikling fejler, og hvordan man kan forbedre den?

Nogle lægemidler lindrer især symptomer. Smertestillende kan reducere smertesignalet uden at fjerne årsagen. Det gælder ikke alle konventionelle lægemidler, som antibiotika viser. Historisk kunne man genkende og dræbe kræftceller, før mange molekylære årsager til kræft blev forstået.

Når sygdomsmekanismer var dårligt kendt, måtte læger i højere grad prøve sig frem for at finde noget, der virkede.

Et aktivt molekyle kan have flere biokemiske virkninger. Ud over den ønskede effekt på eksempelvis lungerne kan stoffet påvirke hjertet, leveren eller hjernen.

Dette er en grund til, at lægemidler kan have bivirkninger: et aktivt stof har ikke altid kun den ønskede virkning.

Præcisionsbehandlinger: Den nye tilgang

Moderne medicin anvender i stigende grad præcisionsbehandlinger. En dybere biologisk forståelse hjælper forskere med at identificere en sygdomsmekanisme og udvikle en behandling rettet mod den.

Idéen er ikke ny, men fremskridt i genomik har styrket identifikationen af behandlingsmål og designet af specifikke proteiner.

Ifølge ARK Invests skøn var den samlede virksomhedsværdi af selskaber med fokus på præcisionsbehandlinger omkring 500 mia. dollar i 2022. Beløbet var ikke årligt salg af behandlinger. Præcisionsbehandlinger var allerede et vigtigt vækstområde i lægemiddelindustrien.

Monoklonale antistoffer er en vigtig gruppe præcisionsbehandlinger. I 2021 godkendte FDA behandling nummer 100 med et monoklonalt antistof. Artiklen oplyste desuden, at ni af verdens tyve mest solgte behandlingsprodukter var monoklonale antistoffer, som en daværende salgsrangliste.

Et biologisk styret missil

Mange lægemidler og biologiske molekyler kan påvirke flere biologiske mål.

Antistoffer genkender bestemte dele af antigener, kaldet epitoper. Denne selektivitet hjælper immunforsvaret med at ramme sygdomsfremkaldende organismer og kan aktivere andre forsvarsmekanismer. Den udelukker ikke alle krydsreaktioner eller bivirkninger.

Et immunrespons mod et antigen kan omfatte flere B-cellekloner og danne en polyklonal antistofblanding. Monoklonale antistoffer kommer fra én B-celleklon eller fremstilles med tilsvarende rekombinante metoder og genkender samme epitop.

Monoklonale antistoffer bruges meget mod kræft, men også ved mange andre sygdomme:

• Afstødning af et transplanteret organ.
• Inflammatoriske og autoimmune lidelser, inklusive allergier.
• Infektioner, inklusive COVID-19.
• Osteoporose.
• Øjensygdomme.
• Migræne.
• Højt kolesterol.
• Nervesystemlidelser.

Monoklonale antistoffer anvendes også ofte i diagnostisk og biologisk testning.

Hvis du er interesseret, kan du læse mere om “Teknologiske fremskridt inden for monoklonale antistoffer” i denne videnskabelige publikation.

Virksomheder inden for monoklonale antistoffer

Monoklonale behandlinger fylder stadig mere hos store lægemiddelvirksomheder som Novartis, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), GSK, Merck, Eli Lilly og AstraZeneca. Da disse også arbejder på andre områder, fokuserer listen på virksomheder, hvor antistoffer er en kerneaktivitet.

1. Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

REGN Prisdiagram

Et vigtigt Regeneron-produkt er Dupixent, et monoklonalt antistof mod bestemte inflammatoriske sygdomme, som udvikles og sælges sammen med Sanofi. Selskabet sælger også Libtayo, et monoklonalt antistof til kræftbehandling, som havde fået en yderligere indikation godkendt. Regeneron købte de eksklusive globale rettigheder til Libtayo fra Sanofi i juli 2022. Eylea er en øjenbehandling med et fusionsprotein, ikke et monoklonalt antistof.

Artiklen fra 2023 beskrev en bred udviklingsportefølje inden for ni behandlingsområder: otte kandidater i fase III, tolv i fase II og toogtyve i fase I. Af 42 programmer blev 22 angivet som monoklonale og 13 som bispecifikke antistoffer. Det var en daværende programoversigt, ikke nødvendigvis 42 særskilte kliniske forsøg.

Regenerons samlede omsætning steg 11 % i andet kvartal 2023 sammenlignet med året før. Libtayos globale nettosalg steg 49 %.

Kilde: Regeneron

Dupixents globale nettosalg, som bogføres af Sanofi, steg 33 % i andet kvartal 2023 sammenlignet med året før, understøttet af udvidede godkendte anvendelser.

Succes med antistofbehandlinger bidrog til Regenerons udvikling fra nystartet biotekvirksomhed til et stort lægemiddelselskab. Artiklen fra 2023 beskrev en bevægelse mod en markedsværdi på 100 mia. dollar. Området var centralt i forskningen, men tidligere succes garanterer ikke fremtidige resultater.

2. WuXi Biologics (Cayman) Inc.

WuXi er en stor kinesisk kontraktproducent og pioner inden for CRDMO-modellen, som tilføjer forskning til udvikling og produktion på kunders vegne. Modellen udvider CDMO-virksomheders rolle uden at gøre dem til lægemiddelselskaber, der sælger egne produkter.

Læs mere om CMO-virksomheder i artiklen ”Fem aktier i kontraktproducenter (CMO) — oktober 2023”.

WuXi indgik i januar 2023 en licensaftale med GSK om op til fire antistoffer: 40 mio. dollar på forhånd og op til 1,46 mia. dollar i yderligere forsknings-, udviklings-, regulatoriske og kommercielle milepælsbetalinger, plus trinvise salgsroyaltyer. Milepælsbetalingerne var betingede, ikke garanterede royaltyer.

I præsentationen for første halvår 2023 var monoklonale antistoffer WuXis største projektgruppe: 284 ud af 621. Bispecifikke antistoffer var den næststørste gruppe.

Kilde: Wuxi Biologics

I den daværende præsentation kom 54 % af omsætningen fra Nordamerika. Resten kom fra Kina og Europa, hvor den relative vækst var hurtigst.

Antallet af integrerede udviklings- og produktionsprojekter steg fra 103 i 2016 til 588 i 2022.

WuXi fik første gang positivt frit cash flow i 2022: 85,4 mio. yuan. Det var 5.541,7 mio. yuan i pengestrøm fra driften minus 5.456,3 mio. yuan i investeringer i intern udbygning.

Kilde: Wuxi Biologics

WuXi fokuserer på det voksende område biologiske lægemidler, især monoklonale antistoffer. Investorer skal forstå CRDMO-modellens fordele og begrænsninger. Fremtidsbilledet omfattede flere europæiske projekter og mulig udvidelse til andre asiatiske lande.

WuXi Biologics giver eksponering mod udvikling og produktion af antistoffer på kunders vegne. Direkte kommercialisering af nye lægemidler afhænger stærkt af kliniske resultater, men WuXis model har også kunde-, projekt- og kapacitetsrisici.

3. UCB SA

UCB (Union Chimique Belge) er en europæisk farmaceutisk virksomhed.

I den daværende salgsfordeling kom næsten halvdelen af UCB’s salg fra CIMZIA, et monoklonalt antistof mod flere autoimmune sygdomme. Et andet stort område var neurologi, blåt i figuren, hvor epilepsimidlerne Keppra, BRIVIACT og VIMPAT stod for størstedelen af salget.

Kilde: UCB

Artiklen fra 2023 præsenterede følgende nyligt lancerede lægemidler:

• Fintepla (fenfluramin) til Dravet-syndrom / Lennox‑Gastaut‑syndrom, begge sjældne former for epilepsi.
• Evenity, et monoklonalt antistof til osteoporose.
• Bimzelx, et monoklonalt antistof mod psoriasis.
• Rystiggo, et monoklonalt antistof mod generaliseret myasthenia gravis, en neuromuskulær sygdom.

I juli 2023 oplyste UCB, at Evenity var på vej over 30 % patientandel på markedet for knogledannende lægemidler pr. land to år efter lancering. Bimzelx havde over en tredjedel af nye recepter på IL-17-produkter mod psoriasis. Tallene omfattede ikke samtlige osteoporose- eller psoriasisbehandlinger.

Artiklen beskrev tre yderligere antistofkandidater i fem udviklingsanvendelser, blandt i alt elleve programmer. UCB’s halvårsrapport 2023 angav fem programmer i fase III, fire i fase II og to i fase Ib. Hovedresultater eller ansøgninger forventet i 2024 var daværende forventninger, ikke godkendelser.

Kilde: UCB

UCB har ekspertise inden for epilepsi og erfaring med at udvikle monoklonale behandlinger mod blandt andet autoimmune sygdomme og osteoporose.

Artiklen fra 2023 så nye lanceringer som en mulig vending efter pres på en aldrende produktportefølje. Den sammenlignede den daværende aktiekurs med niveauet i 2014 og mente, at fortsat omsætningsvækst kunne tyde på undervurdering. Det var en historisk investeringsvurdering.

På samme måde kan godkendelse og kommerciel succes for produkterne i fase III af de kliniske forsøg hjælpe virksomheden med at indtræde i en ny æra med vedvarende vækst.

4. Abcam plc

At skabe eller finde nye nyttige monoklonale antistoffer kan være udfordrende, med mange tekniske problemer, der potentielt kan hæmme processen. Det er her, Abcam kan hjælpe med flere dedikerede platforme til udvikling af nye antistoffer.

Virksomheden er en stor tjenesteudbyder til life science‑industrien og leverer udvikling af antistoffer, men også CRISPR‑genredigering, rekombinante proteinplatforme og antistof‑mærkningsteknologier.

I sin præsentation fra 2023 oplyste Abcam en portefølje på 29.000 forskningsantistoffer. Ifølge selskabet blev dets produkter nævnt i over 20 % af publikationer om antistofforskning og mindst ét produkt i over halvdelen af publikationerne inden for biovidenskab. Det var selskabets publikationsmål, ikke salgsandele.

Kilde: Abcam

Abcam oplyste over 450 antistoffer valideret til diagnostik og mere end tyve produkter i FDA-godkendte anvendelser eller kliniske forsøg via partnere. Antistoffer fra kaniner frem for mus kan give fordele i bindingsstyrke og målretning, afhængigt af antistof og anvendelse (se ”fordele ved RabMAbs”).

I august 2023 blev der annonceret en aftale om at overtage Abcam gennem Danaher Corporation (DHR ) (DHR) til 24 dollar pr. aktie. Da artiklen blev skrevet, var handlen endnu ikke afsluttet, og tilbuddet lå over den daværende børskurs. Artiklen beskrev også en historisk omtrent tyvedobling af Danahers kurs siden 2000; det var ikke en aktuel afkastmåling.

DHR Prisdiagram

Artiklen forventede, at Abcam ville forblive en vigtig antistofleverandør til forskning og udvikling af diagnostiske eller terapeutiske anvendelser. Hvis den igangværende overtagelse blev gennemført, ville aktionærerne modtage den aftalte pris og kunne geninvestere beløbet. Forskellen mellem tilbud og børskurs var ikke sikker gevinst, mens handlen var uafsluttet.

5. Ultragenyx Pharmaceutical Inc.

RARE Prisdiagram

Ultragenyx udvikler lægemidler og behandlinger mod sjældne sygdomme. Artiklen fra 2023 roste selskabets godkendelseshistorik og sammenlignede den med store aktører som Genzyme, som Sanofi købte i 2011 for omkring 20 mia. dollar. Den historiske sammenligning garanterer ikke fremtidige godkendelser.

Kilde: Ultragenyx

Mepsevii er en enzymerstatningsbehandling og Dojolvi et småmolekylært lægemiddel, ikke monoklonale antistoffer. I 2023 havde Ultragenyx to godkendte antistoffer: Crysvita mod to sjældne sygdomme og Evkeeza mod homozygot familiær hyperkolesterolæmi. Det var tre indikationer, ikke tre forskellige antistoffer. Setrusumab blev undersøgt i et fase-II/III-forsøg. Artiklen beskrev desuden seks genterapiprogrammer, tre i fase III, og to mRNA-programmer som daværende udviklingsportefølje.

Kilde: Ultragenyx

Artiklen fra 2023 tilskrev Ultragenyx et mål om positivt cash flow i 2026 og mere end tredoblet omsætning. Det var en dengang rapporteret forventning, ikke et opnået resultat. Ifølge artiklen holdt forskningsudgifter selskabet urentabelt, og aktien var faldet fra toppen i 2021 i et svagt biotekmarked.

6. MacroGenics, Inc.

MGNX Prisdiagram

MacroGenics (MGNX ) er en biotekvirksomhed dedikeret til udvikling af antistof‑terapier mod kræft. Den har allerede ét godkendt produkt, Margenza, til brystkræft.

Virksomheden har udviklet 3 forskellige teknologiplatforme og håber at øge effektiviteten og reducere toksiciteten sammenlignet med eksisterende monoklonale antistof‑kræftterapier.

Kilde: MacroGenics

I artikelns oversigt fra 2023 var de fleste forskningsprogrammer i klinisk fase I eller II og to molekyler i præklinisk fase.

MacroGenics’ oprindelige aftaler med Gilead fra 2022 og Incyte fra 2017 omfattede henholdsvis 60 og 150 mio. dollar på forhånd, i alt 210 mio. De oprindelige lofter for yderligere betalinger var 1,7 mia. og 750 mio. dollar, tilsammen 2,45 mia., plus særskilte trinvise salgsroyaltyer. Det er historiske, betingede kontraktlofter, ikke allerede modtagne indtægter eller dagens resterende beløb. Synaffix er en anden situation: MacroGenics licenserer selskabets teknologi og betaler Synaffix frem for at modtage disse partnerindtægter derfra.

MacroGenics bidrog til TZIELD (teplizumab), et monoklonalt antistof, som i 2022 blev godkendt til at forsinke debut af type 1-diabetes i stadie 3 hos egnede personer med stadie 2. I marts 2023 solgte MacroGenics en del af sine royaltyrettigheder til DRI for 100 mio. dollar. Sanofi købte derefter rettighederne af DRI for 210 mio. dollar; beløbet blev ikke betalt til MacroGenics. I juli 2023 blev en yderligere milepæl på 50 mio. dollar udløst til MacroGenics. Andre betingede betalinger og en begrænset royaltyandel var fortsat mulige; artiklen nævnte dengang op til 380 mio. dollar i mulige fremtidige betalinger.

Kilde: MacroGenics

MacroGenics havde brug for fortsatte forskningsfremskridt til at understøtte finansieringen. Artiklen beskrev investeringen som høj risiko med mulighed for stort afkast: succes var usikker, men kunne løfte selskabets værdi betydeligt.