Influenzavacciner kan gives i mørket – Forskere søger at kaste lys over en ny tilgang

Hvorfor influenzavaccinen ofte fejler

Nogle virusspecies har en større tendens til at mutere og udvikle sig hurtigt end andre. Blandt de hurtigste forandringsmestre er influenzavirus (influenza).

Det betyder, at hver sæsons influenzastamme er forskellig fra den foregående års stamme. Det er også den primære måde, hvorpå influenza kan undslippe vores immunsystem, da den nye stamme sandsynligvis er tilstrækkeligt anderledes til ikke at blive neutraliseret af antistoffer, der er designet til sidste års version af virussen.

Kilde: David Hager

Vaccine designere og producenter står over for det samme problem. De kender sidste års influenzas genetiske og immunologiske profil, men de kan kun gætte, hvad den aktuelle års profil vil være. Da vacciner er en forebyggende foranstaltning, skal de på forhånd skabe en behandling mod en virus, der endnu ikke er identificeret.

De skal også dække de forskellige influenzaspecies, ofte ved at tilføje så mange som der er influenzastammer i én vaccine, 2 for influenza A og 2 for influenza B.

Indtil videre har vaccineproducenter spillet dette spil med blandede resultater. Et korrekt gæt kan resultere i en meget effektiv sæsonvaccin. Et forkert gæt kan dramatisk reducere vaccins effektivitet. Dette fører både til dårlige sundhedsresultater, men også til lav anvendelse af influenzavaccinen, da folk ofte ikke er overbeviste om, at den vil være effektiv nok til at være umagen værd.

Hvordan influenzavaccinen virker

Influenzavirus indeholder en kode, der beskriver to specifikke overfladeproteiner på viruspartiklen, for eksempel H5N1. H står for hæmogglutinin (HA), et protein der binder til en receptor på menneskeceller. N er neuraminidase, et andet protein der gør det muligt for en nyproduceret virus at undslippe værtscellen.

Så “H”-komponenten er ansvarlig for at målrette mod menneskeceller, og “N”-komponenten er afgørende for at inficere nye celler, når virusen er replikeret. Mellem de to er hæmogglutinin 5-10 gange mere udbredt end neuraminidase. Så både naturlig immunitet og vacciner har en tendens til at fokusere på denne hæmogglutinin.

Kilde: David Hager

Hæmogglutinin er formet lidt som en slikkepind, og hovedet, der hurtigt ændrer sig, er det, som vacciner normalt målretter mod. Til gengæld ændrer “stammen” sig meget mindre. Flere eksperimenter af forskere har vist, at stammen ikke kan ændre sig meget uden at proteinet mister sin funktion.

Ved at få immunsystemet (både naturligt og vaccineforstærket) til at fokusere på hovedet, kan virussen sikre, at hver ny sæsonstamme har en god chance for at undslippe immunsystemets hukommelse. Med dette i tankerne har forskere ved Duke University, USA, søgt efter en strategi for at tvinge immunsystemet til i stedet at fokusere på stammen af hæmogglutinin.

Ændring af influenzavaccinens mål

I en videnskabelig publikation kaldet “Vaccination with antigenically complex hemagglutinin mixtures confers broad protection from influenza disease”, offentliggjort i Science Translational Medicine, forklarer Duke-forskningen, hvordan de bruger mutation mod influenzavirus.

Ved hjælp af moderne genredigeringsteknikker skabte de 80.000 varianter af den del af hæmogglutininens hoved. Dette skaber en meget divers blanding af virusstammer, hvor en specifik konfiguration af proteinets hoved sjældent ville blive mødt to gange af en immuncelle.

Så på grund af det ekstremt høje variationsniveau i hoveddelen begyndte immunsystemet at ignorere den og fokuserede i stedet på den mere konsistente stamme af proteinet.

I dyremodeller (mus), resulterede dette i, at 100 procent af musene undgik sygdom eller død fra, hvad der skulle have været en dødelig dosis af influenzavirus.

Dette gjorde vaccinen, der indeholdt denne massive blanding af 80.000 forskellige hæmogglutinin‑hoveder, meget mere effektiv end traditionelle influenzavacciner.

Fungerer denne nye influenzavaccine?

Det overraskende resultat var, at i mange tilfælde forbedrede vaccinen, der var designet til at målrette mod stammen, også antistofresponsen mod proteinets hovedregion.

Dette er vigtigt, fordi målretning mod hovedet hjælper med at begrænse den indledende fase af infektionen.

“Antistoffer mod stammen virker anderledes,” sagde Heaton. “Deres beskyttelsesmekanisme er ikke nødvendigvis at blokere den første fase af infektionen.

Så var vores idé: ‘Hvad hvis vi kan udvikle en vaccine, der giver os begge dele? Hvad hvis vi kan få gode hovedantistoffer og samtidig også få stamme‑antistoffer, hvis vaccineudvælgelsen var forkert, eller hvis der opstår en pandemi?’

“Essentielt siger artiklen, ja, vi kan opnå det,” – Dr. Nicholas Heaton, associate professor of molecular genetics and microbiology at Duke University.

Det næste skridt vil være at forstå, hvor mange hæmogglutinin‑varianter der faktisk er nødvendige. De 80.000 varianter var mere et proof‑of‑concept, men et endeligt produkt, der kan bruges på mennesker, kunne være enklere.

Og naturligvis vil tests på humane celler og mennesker for at vurdere sikkerhed og effektivitet i rigtige patienter være nødvendige, før nogen kommercialisering af denne idé kan finde sted.

Influenzavaccinevirksomheder

Mens Novartis tidligere var en stor producent af influenzavacciner, solgte de deres influenzavaccineaktiver til CSL Sequirus, et firma, der er en del af det større CSL limited, nu verdens største producent af influenzavacciner, men også primært aktiv inden for plasmaindsamling.

Dette efterlader ledelsen af influenzavaccineproduktion og innovation blandt børsnoterede virksomheder til nogle få andre farmaceutiske giganter. Dette er et meget stort marked, med ikke mindre end 156 millioner skud planlagt for 2024 i USA alene og omkring 760 millioner globalt, et tal der steg efter Covid‑pandemien.

Kilde: WHO

1. Sanofi

Sanofi (SNW.DE ) (SNY ) er en leder på vaccinemarkedet med en stærk tilstedeværelse i den årlige influenzavaccine. De har bemærkelsesværdigt en lang historie med involvering i influenzavaccinforskning, helt tilbage til 1947.

Kilde: Sanofi

Det er også en leder inden for immunologi generelt, især takket være Duxipent, en anti‑allergisk terapi.

Kilde: Sanofi Vaccines Investor Event

Sanofis R&D‑indsats i sektoren bygger på både traditionelle vaccinteknologier og mRNA‑vacciner. Innen 2025 forventer de at præsentere mindst 5 “best‑in‑class” nye vaccinekandidater i fase 3 af kliniske forsøg.

Som følge heraf forventer virksomheden, at deres vaccinesalg vil vokse til så meget som over 10 milliarder dollars inden 2030, primært fra en vedvarende føring inden for influenza samt vækst i RSV, pneumokok og nye mRNA‑markeder.

De arbejder også på innovative immunologiteknologiplatforme, såsom antistof‑lægemiddel‑konjugat, SYNTHORIN, og udnyttelse af kroppens naturlige dræberceller (NK‑celler), samt kombination af disse med AI og genomisk forskning.

Sanofi udvider inden for områder, hvor vacciner typisk præsterer dårligt, såsom spædbørn med et umodent immunsystem. De ser også på at udvide vacciners potentiale, især ved at målrette mod akne.

Sanofis position som leder inden for immunologi generelt og vacciner specifikt, herunder influenzavacciner, gør dem til en god kandidat til at være blandt de virksomheder, der kommercialiserer den ultra‑høje variation af hæmogglutinin‑hovedsekvensen. De kan også opleve solid vækst fra deres R&D‑strategi, der fokuserer på immunologi og inflammation (dermatitis, psoriasis, astma, multipel sklerose, autoimmune sygdomme osv.).

Kilde: Sanofi

2. GSK

GSK er en anden tungvægt inden for vaccineproduktion, især med en avanceret 5‑i‑1 meningokokvaccin (mod meningitis), der indbragte $1.6 mia i omsætning i 2023, selvom den er blevet accepteret til gennemgang i USA først i april 2024.

GSK har et stærkt fokus på respiratoriske terapier og vacciner og genererede £11 mia i 2022, svarende til 38 % af koncernens salg.

Kilde: GSK

Et andet bemærkelsesværdigt datapunkt er, at GSK har de største patentvolumener relateret til influenzavaccinevektorer.

Virksomheden arbejder også på at udvide sit vaccineudbud. Deres RSV‑vaccine, der retter sig mod voksne i alderen 50‑59 år, blev godkendt i januar 2024 og er den første, der er tilgængelig for denne befolkningsgruppe. Flere innovative vacciner er under udvikling, herunder til:

• Influenza
• Enkeltvacciner
• Meningokoksygdomme
• Pneumokoksygdomme
• Hepatitis B
• Herpex simplex-virus

GSK forventer, at vaccinekategorien fortsat vil vokse med en “høj enkeltcifret % CAGR”.

GSK’s fokus på infektionssygdomme gennem vacciner og nye antibiotika imødekommer et presserende behov i lyset af stigende antibiotikaresistens og nye epidemier. De leverer også adjuvanser eller fremstillingstjenester til andre virksomheders vacciner, hvilket placerer dem i en fremragende position til at drage fordel af forbedringer i klassiske vacciner og producere dem i stor skala.

Hvis den sæsonbestemte influenzavaccines præstation skulle stige takket være ultra‑høj variation af hæmogglutinin‑hovedsekvensdesign, ville GSK sandsynligvis drage fordel af det.

Delvist gennem øget salg af adjuvanser og fremstillingstjenester. Og delvist gennem deres egen version af denne teknologi, da en stærk tilstedeværelse på vaccine‑ og respirationsmarkedet er central for GSK’s samlede virksomhed‑ og R&D‑strategier.