‘Body‑On‑Chip’-mikrofluidiske løsninger til at udnytte 3D‑printning

Behovet for bedre kropslaboratoriemodeller

Finding and testing new drugs is always a complex and expensive process. Historically, it was entirely reliant on testing the new products on animals and humans.

For nylig er in‑vitro‑testning blevet brugt til at se, hvad et potentielt nyt lægemiddel kan gøre på specifikke celletyper.

Dog er relevansen af in‑vitro‑studier altid usikker, da hele kroppen, dyr eller menneske, er meget anderledes end blot en cellekultur. Et anti‑kræft‑kemikalie kan blive absorberet i tarmen, omdannet til et nyt molekyle af leveren og have uventede virkninger på hjernen. Ingen af disse processer vil blive korrekt identificeret med kun en kultur af kræftceller.

Dette er langt fra kun et akademisk problem, da mange potentielle lægemidler fejler i fase I af kliniske forsøg, hvilket afslører sikkerhedsproblemer, som dyre‑ og in‑vitro‑studier ikke identificerede tidligt nok.

Dette medfører store omkostninger og øger prisen på fremtidige livredende lægemidler.

Kilde: Research Gate

Heldigvis kan en ny teknologi være på vej til at redde situationen med en meget mere præcis simulering af en hel krop i laboratorieindstillinger.

Organ‑på‑en‑chip

“Body‑on‑a‑chip”, også kaldet “human‑on‑a‑chip” eller mikrofysiologiske systemer, har til formål at efterligne en hel eller del af en krop med cellekulturer.

For at gøre dette forbinder den flere miniature‑in‑vitro‑organer (“organ‑på‑en‑chip”).

Kilde: Harvard 

Organ‑on‑a‑chip er en teknologi, der bruger mikrofluidik til at tilføre næringsstoffer til cellekulturen og skaber en realistisk simulering af diffusionen af næringsstoffer og lægemidler ind i et rigtigt organ.

For eksempel kan dette skabe en model af en “airway‑on‑a‑chip”, der simulerer, hvordan de menneskelige luftveje fungerer, samt modeller af human intestines, kidneys, or bone marrow.

https://player.vimeo.com/video/148415347?h=1791b1a543

Fra organ‑på‑en‑chip til body‑on‑chip

Ved at kombinere flere organ‑på‑en‑chip‑systemer kan du begynde at skabe dele af en hel krop og korrekt tage højde for de biologiske processer, et lægemiddel ville udføre i en rigtig patient.

Dette kan omfatte biologiske mekanismer så forskellige som immunrespons, lægemiddelabsorption i tarmen, lungerne eller blodkar, muskelkontraktion, levermetabolisme osv.

Kilde: Harvard

Endnu engang er dette afgørende, da de fleste lægemiddeleffekter (positive og negative) kun kan forstås, hvis man tager mange forskellige organers reaktioner i betragtning.

Designs af body‑on‑chip

Ikke alle body‑on‑chips er lavet på samme måde, og der findes mange forskellige designs til organ‑på‑chip, der bruges til at bygge hele systemet. Hvert design har sine egne fordele og anvendes forskelligt af medicinske forskere.

En måde at kategorisere dem på er efter den type celler og væv, der anvendes. Nogle organ‑på‑chip bruger kun én celletype (monokultur), understøttet enten af kunstige mikrostrukturer eller kollagendlags. Andre har flere celletype samlet, enten i sfæroider eller i mere komplekse 3D‑strukturer.

Kilde: Nature.com

En anden kategoriseringsmetode undersøger, hvordan væsker overføres ind i og mellem organ‑på‑chip‑erne. De kan dele den samme omgivende væske eller være forbundet via et specialdesignet rørsystem, der efterligner blod- eller lymfesystemet. Væskestrømmen kan være kontinuerlig eller styret af robotiserede væsketransfers.

De kan også adskilles fra den cirkulerende væske af næringsstoffer og lægemidler ved en porøs membran eller et lag af celler (endotel).

Kilde: Nature.com

Som du kan forestille dig, skaber denne mangfoldighed af designs næsten uendelige mulige kombinationer. Så selvom de allerede er meget nyttige, er forskerne kun i begyndelsen af design af organ‑på‑chip og body‑on‑chip og eksperimenterer stadig for at finde den optimale balance mellem perfekte replikaer, pålidelighed og produktionsomkostninger.

Organ‑på‑chip‑markedet

Organ‑på‑chip er en ny teknologi, der først nu når tilstrækkelig modenhed til at forlade forskningslaboratoriet og ind i lægemiddeludviklingsprocessen. I 2023 var markedet på 103 millioner dollars.

Fremskrivninger anslår, at markedet for organ‑på‑chip vil nå 303 millioner dollars i 2026, med en hurtig vækst fra erstatning af dyreforsøg, hvilket giver et estimat på 529 millioner dollars i 2027. Andre prognoser ser det vokse til 1,4 milliard dollars i 2032, mere end ti‑foldt på 8 år.

Body‑on‑chip er endnu nyere og vil i høj grad drage fordel af teknologisk innovation for at forbedre ydeevne og pålidelighed samt reducere omkostninger.

Anvendelser af body‑on‑chip

Farmakokinetik

En vigtig egenskab ved lægemidler, som dybt påvirker deres effektivitet og potentielle toksicitet, er “farmakokinetik”. Enkelt sagt er det, hvor hurtigt lægemidlet vil diffundere i kroppen og i hvert organs væv individuelt.

Dette er svært at forudsige på papir eller i computermodeller, da det afhænger af, hvordan tarmene, blodbanen og organerne reagerer på et specifikt kemikalie.

Til dette kræves så komplette som muligt body‑on‑chips, hvor lægemidlets indgangssted varierer afhængigt af, om det administreres oralt (mave og tarme), som aerosol (lunger) eller intravenøst (blodbanen).

Kilde: Nature.com

Personlig medicin

Et andet stort løfte fra body‑on‑chip er potentialet for personlig medicin. I stigende grad søger forskere og biotek‑startups at udvikle lægemidler ikke kun for “mennesker” som helhed, men tilpasset underkategorier (køn, oprindelse, alder, genetisk profil osv.) ned til den enkelte patient.

Takket være deres høje reproducerbarhed, ingen sundhedsrisici og lavere omkostninger kan de fordelagtigt erstatte mange kliniske forsøg i finjusteringen af et lægemiddel i de tidlige udviklingsstadier.

For eksempel kan de hjælpe med at identificere alternative lægemiddelkandidater, når sikkerhedsproblemer opstår, især hvis problemet kun påvirker en specifik underpopulation.

Kilde: Nature.com

Indledningsvis vil body‑on‑chips primært skulle demonstrere deres overlegenhed i forhold til eksisterende in‑vitro‑ og dyreforsøg.

Dog vil det ultimative mål være en nøjagtig replikation af in‑vivo‑patientklinikforsøg.

I en endnu fjernere fremtid kan vi forestille os, at body‑on‑chips, der indeholder patientens egne celler, kan bruges til på forhånd at forudsige reaktionen på forskellige lægemidler og bestemme den bedste terapeutiske metode.

3D‑printning til at hjælpe med at lave body‑on‑chips

Rigtige organer er komplekse 3D‑strukturer med en indviklet blanding af forskellige celler og væv.

For at organ‑på‑chip‑delen, der udgør den fulde body‑on‑chip, realistisk skal simulere den virkelige situation, er der behov for, at fremstillingsprocessen skaber en næsten nøjagtig kopi af rigtige organtværs. Eller i fremtiden måske endda fuldt udvoksede organer.

Dette vil kun være muligt takket være en ny teknologi kaldet bioprintning.

Den genbruger det grundlæggende princip for 3D‑printning: en dyse styres af en computer og deponerer det ønskede materiale på den rette plads, bit for bit. Men i stedet for at deponere plast eller metal, deponerer den levende celler.

Bioprintning har udviklet sig parallelt med organ‑ og body‑on‑chip‑teknologien, med i starten mere fokus på at løse den teknologiske udfordring ved at “printe” med celler.

I øjeblikket er branchen stadig primært afhængig af kunstige scaffolds for at give struktur til de printede celler. Dog er der gjort fremskridt i at skabe 3D‑printede organer, der er mere lig de organiske.

Så hvis den nuværende organ‑på‑chip primært genskaber en skabelon af de flere lag, der udgør et organs væv, kan kombinationen med avancerede bioprintningsmetoder skabe endnu mere realistiske simuleringer.

Hvis du gerne vil læse mere, har vi udforsket bioprintning i dybden i vores artikler “Organs On Demand: Best 3D Bioprinting Stocks” og “New Technique Allows 3D Printing of Functional Brain Tissue”.

Bioprintning og body‑on‑chip‑virksomheder

1. BICO Group AB (BICO.ST)

I 2021 blev Cellink omdøbt til BICO Group efter opkøbet af Cytena laboratorieautomatiseringsværktøjer i 2019 og Scienion højpræcisions mikro‑dråbe‑måleværktøjer i 2020.

Cellink er stadig mærkenavnet for bioprintningsdelen af virksomheden.

Selvom de ikke er alene på området, er Cellink tydeligt en meget avanceret producent af bioprintningsudstyr med fokus på at levere til forskere inden for biotek og biomedicin.

På længere sigt vil bioprintningsvirksomheder sandsynligvis udvikle sig fra at levere værktøjer til forskere til at blive leverandører af farmaceutiske virksomheders bioprintningsbehandlinger til patienter. Dette vil igen fuldstændigt ændre antallet af bioprintere i brug og, vigtigere, mængden af forbrugsvarer, der sælges hver måned.

Dette er den samme proces, der foregik for andre biolaboratorie‑udstyrsproducenter, herunder genomsekventeringsmaskiner fra PacBio (PACB) og Illumina (ILMN), som endte med at tjene 80 % af deres indtægter fra tilbagevendende salg af forbrugsvarer.

2. Organovo

Organovos proprietære teknologi bruger 3D‑printede humane væv til at efterligne nøgleaspekter af rigtige humane væv, herunder sammensætning, arkitektur, funktion og sygdom.

Dette blev brugt til at finde nye molekyler med terapeutisk potentiale. Ved først at validere de potentielle molekyler i 3D‑vævsmodellen håber virksomheden at reducere risikoen for fejl i de kliniske forsøg, takket være en mere realistisk in‑vitro‑cellemodel, inden der testes på mennesker.

Organovos pipeline fokuserer på inflammatorisk tarmsygdom (IFD) og leverfibrose, med ét program i fase 2/3 af den kliniske prøve og ét i fase 1. Resultaterne fra fase 2a‑POC forventes i anden halvdel af 2025.

Kilde: Organovo

Der var 2,1 millioner tilfælde i USA i 2022 og 13 millioner tilfælde globalt af ulcerøs colitis, en form for IFD, hvilket udgør et marked på 6,6 milliarder dollars. Det forventes også at fortsætte med at vokse med 6 % CAGR indtil 2032, til et marked på 12 milliarder dollars.

Da Organovo bruger en realistisk simulering af tarmvævet med polariseret epitel og interstitielt lag, er det sandsynligt, at de har en god in‑vitro‑repræsentation af, hvordan deres lægemiddel vil virke på en patient.

Kilde: Organovo

Det er sandsynligt, at efterhånden som body‑on‑chip bliver en mere moden teknologi, vil Organovos tilgang med at bruge 3D‑printede humane væv blive endnu mere egnet til at forudsige tidlige potentielle problemer i lægemiddeludvikling.

Dette vil igen hjælpe dem med at fremskynde lægemiddelforskning og bruge deres kapital mere effektivt end konkurrenter, der stadig er afhængige af ældre metoder.