Banebrydende Studie Afslører Nye Indsigter i Avancerede Helingsfaktorer

En ny undersøgelse har opdaget en måde at accelerere sårheling betydeligt på, hvilket bidrager med så meget som $250 bln i globale sundhedsudgifter. 

Sårheling er et stort klinisk problem, hvor sår påvirker over 8 million people i USA alene i 2014. Landets stadig aldrende og overvægtige befolkning har ført til, at markedet for sårlukningsprodukter voksede til $21.4 bln i 2022. Det forventes at stige yderligere med mere end 4 % inden udgangen af dette årti.

Der er en grund til disse alarmerende tal. Huden er den yderste del af vores krop og består af tre lag: epidermis, dermis og hypodermis. Den fungerer som kroppens første barriere mod kemikalier, patogener, mekanisk skade og UV‑lys. 

Da den er det mest tilgængelige organ i vores krop, er det ret nemt at skade den, hvilket fører til et sår. Sådanne skader er almindelige og kan variere fra mindre til alvorlige. De klassificeres typisk som enten akutte eller kroniske.

Når et sår opstår, begynder vores krop at reparere sig selv gennem en kompleks interaktion af cellulære, kemiske og fysiske begivenheder. Dette opnås via to mekanismer: tissue regeneration, which involves replacing the damaged tissue by replicating identical cells, and tissue repair, which repairs the destroyed tissues, but they lose their original structure and specialized function after this.

Den sofistikerede proces for normal heling af et akut sår involverer primært fire faser: hæmostase, inflammation, proliferering og ombygning. Sår, der ikke gennemgår disse normale trin, har tendens til at forblive i en dysreguleret inflammatorisk tilstand.

I fase ét beskadiges blodkarrene, og kroppen aktiverer blodplader og frigiver vækstfaktorer for at stoppe blodstrømmen. I fase to begynder en særlig type hvide blodlegemer kaldet neutrofiler at nedbryde dødt væv og fjerne det. I den sidste del af denne fase dukker en anden type hvide blodlegemer, monocytter, op, og modnes til store celler kaldet makrofager, som forbruger beskadiget væv og frigiver cytokiner, kemokiner og vækstfaktorer.

I fase tre producerer makrofager forskellige stoffer, som får kroppen til at danne nyt væv, der udfylder såret og lukker det. I fase fire, den sidste fase, producerer og nedbryder kroppen kollagen for ombygning af det nye væv.

Flere faktorer forringer denne sårhelingsproces, herunder medicin, infektion og comorbiditeter samt livsstilsvaner, ernæringsstatus og hudens forudgående integritet.

Disse faktorer omfatter rygning, som påvirker blodgennemstrømning; alkohol, som mindsker immunsystemets funktion; stråling, som sænker sårheling; nekrose, som forårsager vævsdød; diabetes, som fører til komplikationer som perifer neuropati og iskæmi; fedme, som er forbundet med utilstrækkelig vævsoxygenation og øget risiko for iskæmi; steroider, som reducerer kollagenproduktion og fibroblastproliferation; samt ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID’er), som hæmmer angiogenese.

Udnyttelse af Immunsystemet 

Hudskader forstyrrer millioner af menneskers daglige liv, hvilket resulterer i ikke kun infektion og forlængede hospitalsophold, men også død i mange tilfælde. Der bruges betydelige ressourcer på at finde effektive sårbehandlingsstrategier.

Når det gælder sårpleje, er der fokus på at finde nye terapeutiske tilgange og tekniske fremskridt til håndtering af akutte og kroniske sår. Dette kræver dog forståelse af videnskaben bag sårheling og hvordan væv reparerer og regenererer efter en skade.

Selvom der er gjort mange fremskridt i forståelsen af den indviklede proces for sårheling, er der stadig flere trin, der skal opdages. Det er præcis, hvad den nye undersøgelse har opnået. Et forskerteam har gjort et stort gennembrud ved at finde en afgørende del af sårhelingsprocessen, som er svækket i tilstande som avanceret aldring og diabetes.

Succesfulde regenerative medicinbehandlinger skal faktisk udnytte de faktorer, der spiller en nøglerolle i vævsheling. Når det gælder vævsheling, spiller vores immunsystem en afgørende rolle.

Derfor har justering af immunsystemet for at fremme sårheling vist sig at være meget effektivt. For korrekt heling arbejder immunkomponenter sammen om at skabe en kompleks række af begivenheder. Således har regenerative strategier, der kontrollerer immunkomponenter, vist sig at være effektive i sårheling, især i tilfælde hvor immun dysregulering som følge af sygdomme som diabetes eller aldring har beskadiget vævsheling efter en skade.

Disse tilstande har en tendens til at påvirke vævsheling negativt, typisk ved at føre til vedvarende inflammation på det beskadigede sted. Diabetikere har faktisk en livstidsrisiko på 25 % for at udvikle et fodulcus (DFU), hvoraf 14 % udvikler sig til amputation.

“Risikoen for at få dette almindelige diabetesrelaterede sår stiger med øget levetid og medicinsk kompleksitet hos personer med diabetes.” 

– ARMI’s Dr Yen-Zhen Lu, medforfatter til den seneste undersøgelse

En anden faktor, der spiller en nøglerolle i vævsreparation og regeneration, er nervesystemet. Studier har vist, at perifere nerver er essentielle i nogle dyrearter, der er i stand til at regenerere væv. Nogle studier har brugt nerveudtømning i mus, hvilket har vist, at nociceptive neuroner fremmer hudreparation, og ikke‑peptiderende C‑fibre fremmer regeneration af fedtvæv (bindevæv, der strækker sig gennem hele vores krop) efter UV‑induceret skade.

Nu er nociceptive sensoriske neuroner eller nociceptorer specialiserede primære sensoriske nerver, der registrerer smerte ved at opdage og reagere på giftige stimuli, der spænder fra temperatur, inflammation og kemikalier til intens tryk.

Disse sensoriske neuroner med nerveender i væv spiller en vigtig rolle som immunoregulatorer og udøver både beskyttende og skadelige virkninger. For eksempel kan nociceptorer både reducere og forstærke inflammation.

Givet nociceptorernes evne til at modificere immunsystemet og dets kritiske rolle i vævsreparation og regeneration, undersøgte studiet betydningen af peptiderende sensoriske neuroner i heling af væv efter en akut skade. Forskerne undersøgte yderligere brugen af neuro‑immune interaktioner til at fremme vævsheling.

Teamet brugte specifikt muskel- og hudmodeller med nociceptorer, hvor immunsystemet hjælper med reparation og regeneration.

Udnyttelse af Sensoriske Neuroner til Vævsheling

Selvom der ikke er en klar forståelse af, hvordan neuro‑immune interaktioner påvirker genopretning af væv efter en pludselig skade, viste den seneste undersøgelse published in Nature, at fjernelse eller destruktion af NaV1.8‑nociceptoren spiller en central rolle her.

Nav1.8, eller spændingsafhængig natriumkanal, findes i den dorsale rodganglion (DRG), en klynge af neuroner i den dorsale rod af en spinalnerve i små sensoriske neuroner kaldet C‑fibre. Disse C‑fibre kan aktiveres af mekaniske stimuli og kan dermed overføre smertebeskeder. Således kan Nav1.8’s placering gøre den til et centralt terapeutisk mål for udvikling af nye lægemidler til behandling af kronisk smerte.

Undersøgelsen fandt, at under helingsprocessen vokser nociceptor‑ender ind i beskadiget væv og kommunikerer med immunceller via neuropeptidet CGRP.

“Bemærkelsesværdigt påvirker dette neuropeptid immunceller for at regulere dem, hvilket fremmer vævsheling efter skade.” 

– Hovedforsker Mikaël Martino

CGRP, eller calcitonin‑gen‑relateret peptid, frigives fra sensoriske nerver og har beskyttende mekanismer, der er vigtige for sårheling. Det virker gennem receptor‑aktivitet‑modificerende protein 1 (RAMP1) på neutrofiler, monocytter og makrofager for at hæmme inflammation, fremskynde clearance, forstærke efferocytose og polarisere makrofager mod en pro‑reparativ fænotype.

Effekterne af CGRP på neutrofiler (hvide blodlegemer, der hjælper med at bekæmpe infektion) og makrofager (hvide blodlegemer, der dræber mikroorganismer, fjerner døde celler og fremmer andre immuncellers handlinger) medieres via frigivelsen af trombospondin‑1.

Bemærkelsesværdigt er sensoriske neuroner vigtige for fordelingen af CGRP. Dette blev vist ved selektiv fjernelse af sensoriske neuroner i mus, hvilket reducerede CGRP og væsentligt mindskede helingen af hudsår og muskelregeneration efter skade.

Dog står CGRP som et lille peptid over for udfordringer med at opnå vedvarende effekter, når det leveres lokalt i væv. Desuden anbefales en høj CGRP‑koncentration i kroppen ikke, givet dets mulige off‑target virkninger.

Derfor designede teamet CGPR og fusionerede det med en ECM‑bindingssekvens for at forbedre fastholdelse og beskyttelse uden at skade dets aktivitet. CGRP‑varianter blev til sidst leveret topisk i huden og via et fibrinhydrogel til musklen.

Ved levering af 1 μg forbedrede begge CGRP‑varianter omfanget af sårheling og muskelgenopretning. En lavere dosis, 250 ng af den konstruerede CGRP, gav endnu bedre resultater, mens en høj dosis, 10 μg, bidrog til perifer nociceptiv sensibilisering.

Afslutningsvis fandt undersøgelsen, at i mus uden nociceptorer og i dem med perifer neuropati svarende til dem, der observeres hos diabetiske patienter, fremskyndede injektion af eCGRP (den konstruerede variant) sårlukning og fremmede muskelregeneration. Undersøgelsen nævner endda, at CGRP‑applikation sandsynligvis vil fremme corneareparation.

Dette viser, at ved at udnytte neuro‑immune interaktioner kan vi behandle væv, der ikke heler på grund af dysregulerede neuro‑immune interaktioner, som beskadiger vævsheling.

Klik her for en liste over de ti bedste sundhedsaktier at investere i.

Åbning af Nye Veje for Effektive Terapier 

Som vi har set, har denne seneste undersøgelse gjort en dybdegående opdagelse, “det indviklede samspil mellem nociceptorer, immunceller og vævshelingsprocesser,” som har betydelige implikationer for at fremme vores forståelse af vævshelingsprocessen efter akut skade.

Ifølge lektor Martino har denne opdagelse potentialet til fuldstændigt at ændre regenerativ medicin ved at belyse “den afgørende rolle som sensoriske neuroner spiller i at orkestrere reparation og regeneration af væv, hvilket giver lovende implikationer for at forbedre patientresultater.”

Derudover kan disse fund være meget nyttige til behandling af dårligt helende væv og kroniske sår. Ifølge Martino, der er gruppeleder ved Australian Regenerative Medicine Institute (ARMI) på Monash University og EMBL Australia:

“Ved at udnytte neuro‑immune interaktioner sigter teamet mod at udvikle innovative terapier, der adresserer en af de grundlæggende årsager til nedsat vævsheling, og giver håb til millioner.” 

Han tilføjede, at udnyttelsen af potentialet i “neuro‑immuno‑regenerativ” kan føre til skabelsen af effektive terapier som enkeltstående behandlinger eller i kombination med eksisterende tilgange.

At afdække de grundlæggende mekanismer i de komplekse aspekter af helingsprocessen er grundlæggende for sårforskning og for at finde bedre og mere effektive løsninger til behandling af sår.

Talrige kliniske forsøg er i øjeblikket i gang, med fokus på nye lægemidler og avancerede terapier. Især er hundredvis af innovative sårforbindinger med nye og forskellige virkningsmekanismer i præklinisk og klinisk udvikling til behandling af akutte og kroniske sår.

I akutte sår gøres fremskridt med sårforbindinger, der undertrykker blødning, absorberer væske, der lækker ud, og lukker sår for at fremme heling. For eksempel undersøges materialer som alginat, poly(N-isopropylacrylamid) og hydrogeler for at skabe en stærkt vedhæftende sårforbinding, der accelererer sårkontraktion.

I kroniske sår, der ikke gennemgår de sædvanlige helingsfaser, sigter nye bandager mod den inflammatoriske fase, hvor de har tendens til at blive hængende for længe. Derudover genopretter disse bandager hudvæv og giver beskyttelse mod infektion. I diabetiske sår sigter studier mod at kickstarte helingsprocessen ved at inducere akut inflammation gennem frigivelse af neuropeptidet substans P og levering af en mastcelle‑stabilisator. I diabetiske mus har fjernelse af vævsskadelige proinflammatoriske faktorer vist sig at forbedre vævsregeneration og heling.

Et andet fokusområde er hudsårsubstitutter til alvorlige forbrændingssår, hvor 3D‑bioprintning får betydelig opmærksomhed. Derudover pågår kliniske forsøg inden for avanceret anti‑arredannelse og heling, herunder dem relateret til stamceller, exosomer og peptider.

På trods af al den fremgang, der er gjort, udgør behandling af akutte og kroniske sår mange udfordringer. For at tackle dem kræves en dybere forståelse af de processer, der driver skade og sårheling i forskellige tilfælde.

Klik her for at lære om de innovative tilgange til at forbedre menneskelig levetid.

Konklusion

Mens mennesker i vid udstrækning har fejlet i at hele deres sår uden ardannelse, kan mange dyr regenerere sår uden ardannelse. Hvaler, tætte pattedyr, har udvist en ekstraordinær evne til at hele dybe blødtvævs‑skader, selvom væsentlig information om deres sårheling stadig mangler. Men salamandere har imponerende regenerative evner. De kan ikke kun hele både interne og eksterne skader uden ardannelse, men salamandere kan også genvokse mistede lemmer.

 Bemærkelsesværdigt, dyr, der kan regenerere uden nogen ardannelse, har typisk knogler, der er “meget små” og “næsten geléagtige” væv.

Det er ikke, at mennesker mangler disse evner; den utrolige evne hos menneskelige fostre til at hele hudsår uden ardannelse i livmoderen er blevet studeret af forskere, en evne vi typisk mister efter fødslen. Men nu, som vi har diskuteret ovenfor, har opdagelsen af molekylet accelereret helingsprocessen betydeligt, op til 2,5 gange hurtigere og 1,6 gange mere muskelregeneration i dyremodeller.

Samlet set sikrer innovationer, gennembrud og teknologisk fremskridt, at patienter får den mest effektive behandling, hvilket peger på en lys fremtid for sårpleje og avanceret heling for mennesker.

Klik her for de ti mest lovende biotekaktier.