Gelecekçi Modelleme, AI Tabanlı İlaç Keşfi İçin Parlak Bir Geleceğe İşaret Ediyor

Kimyasal Etkileşimleri Tahmin Etmek

Drug discovery initially relied on randomly testing new chemical compounds or trying to find active compounds in nature and traditional medicine. A more modern version of this process is to find a target protein in the body and determine what molecule would attach to it (a “ligand”).

Genellikle, doğru ligandı bulmak uzun bir deneme-yanılma sürecini içerir. Ancak, hesaplama gücü arttıkça, proteinleri (on binlerce, hatta milyonlarca atomdan oluşan) atom seviyesinde tam olarak simüle etme olasılığı gerçekçi hale gelmektedir.

Derin öğrenme algoritmalarının AI’nın doğru cevabı “tahmin” etmesine izin vermesi, bu hesaplama sorularına “kaba kuvvet” yaklaşımı denemekten çok daha uygulanabilir hâle gelmiştir.

One such software is AlphaFold, a proprietary AI created by DeepMind, a branch of Alphabet (GOOG ) /Google. With the release of AlphaFold 3 in Mayıs 2024, it is worth looking at the results from the previous version, AlphaFold 2, and if they are actually matching real-life protein-ligand interactions.

AlphaFold Nasıl Çalışır?

AlphaFold, bilinen 100.000 proteinin 3B konfigürasyonundan öğrenmek üzere tasarlanmıştır. Bu veriden, makine proteinlerin nasıl katlandığına dair kurallar ve tahminler bulmaya başladı.

Bu, proteinlerin hücrelerin çalışmasını sağlayan bir makine olduğu için kritik bir bilgidir. Fonksiyonları yalnızca dizilerine (genomdan bilinebilir) değil, aynı zamanda proteinin kendini katladığında oluşan 3B konfigürasyonuna da bağlıdır.

Kaynak: News Medical

Manyetik rezonans ve X-ışını kristallografisi gibi teknolojiler bu 3B yapıyı bulmak için kullanılabilir, ancak bu çok pahalı ve yavaş bir süreçtir. Ayrıca, bazı proteinlerin 3B konfigürasyonları bu tekniklerle bulunamaz.

Son olarak, bir proteinin diğer kimyasallarla etkileşim şekli, çoğu potansiyel ilacın etkili olması için anahtardır. Bu, soruya bir katman daha karmaşıklık ekler.

İnsan vücudunda 300.000 farklı protein ve Dünya üzerinde 300.000.000 farklı protein bulunurken, AlphaFold gibi başka bir yönteme ihtiyaç vardır.

AlphaFold 2’nin Geri Testi

Araştırmacıların “AlphaFold2 structures guide prospective ligand discovery” başlıklı bilimsel makalede yaptığı şey, AlphaFold 2’nin doğruluğunu kontrol etmekti.

Bu çalışma, Kaliforniya Üniversitesi, Kuzey Karolina Üniversitesi, Stanford Üniversitesi, Harvard Tıp Fakültesi ve Ukrayna’daki Chemspace LLC’den 20 araştırmacının büyük bir iş birliğiyle gerçekleştirildi.

Araştırmacılar, Alzheimer hastalığı ve şizofreni gibi nöropsikiyatrik hastalıklarda yer alan sigma-2 ve 5-HT2A adlı iki proteini kullandılar. Bu proteinler, AlphaFold 2’nin bu proteinlerle ilgili hiçbir veriyle eğitilmemiş olması nedeniyle seçildi; bu da onun sıfırdan yeni bulgular “çıkarıp çıkaramayacağını” iki kez kontrol etmesine olanak tanıdı.

Geriye Dönük Çalışma

Araştırmacıların ilk yaptığı, AlphaFold 2’ye gerçek hayatta proteine bağlandığını bildikleri ligandlarla etkileşimlerini sormaktı. Bazı durumlarda etkileşimler doğru tahmin edildi, ancak her zaman değil.

Bu aslında yeni bir haber değil ve AlphaFold 2 için geriye dönük çalışmaların bu sınırlaması, zaman zaman araştırmacıların faydalılığını sorgulamasına neden olmuştur.

Dolayısıyla, bir sonraki adım, AlphaFold’un daha önce bilinmeyen yeni protein-ligand etkileşimlerini bulmaya yardımcı olup olamayacağını kontrol etmekti.

İleriye Dönük Çalışma

Bu çalışmada, araştırmacılar AlphaFold 2’ye proteinlerin yapısını verdiler ve 1,6 milyon potansiyel ligand/ilaçla etkileşimi kontrol etmesini istediler.

AlphaFold, her bir protein için birkaç ilaç adayı tahmin etti.

Araştırmacılar daha sonra bu potansiyel ligandların gerçek hayatta gerçekten işe yarayıp yaramadığını kontrol ettiler.

Araştırmacılar, modellerin her biri için protein aktivitesini değiştiren bileşik oranının sırasıyla sigma-2 reseptörü için yaklaşık %50, 5-HT2A reseptörleri için %20 olduğunu belirledi. %5’in üzerindeki bir sonuç istisnai kabul edilir.

İlaç keşfinin, samanlıkta iğneyi manuel olarak bulmaya çalışmak gibi olduğu düşünüldüğünde, ilk denemeden iğnenin nerede olduğunu “tahmin” etmede %50 başarı oranı gerçekten istisnai bir durumdur.

Bu, milyonlarca potansiyel ilaç adayını içeren kimyasal veri tabanlarını dijital olarak taramayı mümkün kıldığı için ilaç keşif maliyetlerini kökten azaltabilir.

Elbette ideal durum, yeni bulunan ilaç adayının zaten FDA onaylı olması ve bilinen bir güvenlik profiline sahip olmasıdır; bu da klinik deneme aşamasını hızlandırır.

Yüz milyonlarca potansiyel kombinasyon arasından, sigma-2 AlphaFold2 protein modelleri kullanılarak elde edilen ilaç-protein etkileşimlerinin %54’ü bağlanmış bir ilaç adayıyla başarılı bir şekilde aktive edildi. Sigma-2 için deneysel model de %51’lik bir başarı oranıyla benzer sonuçlar verdi.

Bu, geriye dönük çalışmalar her zaman kesin sonuç vermese de, AI’nın yeni ligand ilaç keşfi için son derece güçlü bir araç olduğunu gösteriyor.

AI’nın Sağlık Hizmetlerine Girişi

İlaç Keşfi

İlaç keşfi, AI’nın sağlık hizmetlerindeki potansiyelinin büyük bir segmentidir, özellikle yeni bir ilaç geliştirme maliyeti son on yıllarda artmış ve milyar dolar seviyelerine ya da daha fazlasına ulaşmaktadır.

AlphaFold sadece bir örnek; bir ilacın güvenliğini doğru bir şekilde değerlendirmek ya da onu verimli bir şekilde üretmenin yeni yollarını bulmak da mümkündür. Bu, tescilli yazılımlarla sınırlı olmak zorunda değildir; açık kaynak AI’nın ortaya çıkmasıyla, gen düzenleme gibi alanlarda da kullanılabilir, bu konuyu “AI-Enabled Gene-Editing Made Possible with ‘OpenCRISPR-1” yazısında tartıştığımız gibi.

Son olarak, AI ilaç keşfi insan dışı proteinleri de hedef alabilir; örneğin sıfırdan yeni antibiyotik sınıfları bulmak gibi, bu konu “MRSA is Increasingly Common in HealthCare Settings – Has AI Just Given a Tool to Fight Back?” yazısında ele alınmıştır.

AI Tanı ve Hasta Yönetimi

AI artık kanser varlığını belirlemek için radyoloji görüntülerini analiz etmekte kullanılmaktadır. Kulak enfeksiyonlarını tespit etmede insan doktorlardan bile daha doğru sonuçlar vermektedir; bu konu “AI Poised to Become Invaluable Medical Diagnosis Tool” makalemizde ele alınmıştır.

Travma sonrası riskli ancak sık sık hayat kurtaran bir ilaç olan TXA’nın ne zaman uygulanması gerektiğini bile belirleyebilir; bu konu “Outdated Emergency Protocols Primed to be Modernized by Machine Learning” yazısında tartışılmıştır.

LLM’ler (Büyük Dil Modelleri) de yakında iyi tanı uzmanları haline gelebilir, hastalara doktorlarla iş birliği içinde ya da tek başına yardımcı olabilir.

AI Veri Yönetimi

Hasta verileri, birkaç radyografi veya tarayıcı, kan analizleri ve doktor notlarıyla sınırlıydı.

Yakında yaşam tarzı verileri (beslenme, egzersiz), giyilebilir cihaz izlemeleri (uyku, kalp atış hızı, kan basıncı, kan şekeri) ve hatta tam genomik veri de içerecek.

AI, hastaların dosyalarını önceden doldurarak ve birden çok yazılım ve veri kaynağının entegrasyonunda yardımcı olarak doktor verimliliğine katkıda bulunabilir.

İlgili verileri bulmak ve bunlardan sağlık sonuçlarını iyileştirmenin yollarını belirlemek, giderek bu verileri bir araya getirmeye ve AI’ların analiz etmesine dayanacaktır.

Bu, nüfus ölçeğindeki veri setleri için de geçerli olacak; hastalıklar ile yaşam tarzı ya da kimyasallar arasındaki daha önce bilinmeyen bağlantıları bulmamızı sağlayarak halk sağlığını iyileştirmenin yeni yollarını keşfetmemize olanak tanıyacak.

Robotik

Cerrahi giderek daha fazla robotlarla yapılmakta, bu da cerrahlar için daha hassas bir tedavi ve konfor sağlamaktadır. Bu sektör de çok hızlı bir şekilde büyüyor.

Kaynak: Grand View Research

Robotlar ayrıca cerrahların yüzlerce ya da binlerce kilometre uzakta olmalarını sağlayarak robotu uzaktan kontrol etmelerine imkan tanır. Bu tıbbi devrimin liderlerini “Top 5 Robotic Surgery Stocks” makalemizde inceledik.

İleri Düzey İmplantlar

Sağlık hizmetlerinde bir başka geleceğe dönük, artık bilim kurgu ile sınırlı olmayan teknoloji kullanımı yapay implantlardır.

Ekzokskeletler, hastalara yardımcı olmak için çözümler arasına girmeye başladı; bu, “Independence and Mobility through Robotics – How Exosuits Can Help Those with Parkinson’s Disease” yazısında gösterildiği gibi.

Daha ileri bir adım, özellikle Elon Musk’ın Neuralink gibi çipleri kullanarak doğrudan insan-makine arayüzleri olacaktır. Bu, sadece bir düşünceyle yapay uzuvları ya da bilgisayarları kontrol etmek için kullanılabilir.

Beyin implantları, ekzokskeletler ve protezler, “Next-Level Evolution: Enhancing the Human Body With Anthrobots, Organic Transistors, Brain Implants, and More” yazısında incelediğimiz devrimin sadece birkaç bileşenidir.

AI İlaç Keşfi Şirketleri

(Bu listedeki şirketler NVIDIA (NVDA ) donanımı gibi AI araçlarını kullanacak. Ancak burada sadece ilaç keşfi şirketlerine odaklanıyoruz ve genel AI ya da Google gibi teknoloji şirketlerine değil veya Google gibi teknoloji şirketlerine).

1. Schrödinger, Inc.

Şirket, belirli bir hedef için en iyi olası molekülü bulmak amacıyla fizik temelli modellerde uzmanlaşmıştır; potansiyel, çözünürlük, yarı ömür, sentezlenebilirlik gibi çelişkili metrikleri dengeleyerek.

Ayrıca “normal” makine öğrenimini de kullanır, ancak fizik temelli modelin eklenmesi, AI’yı “eğitmek” için veri seti bulunmayan tamamen yeni alanlarda test etmeye olanak tanır. Bu, Schrödinger’ (SDGR ) ın 1 milyar potansiyel molekülden sadece 8 sağlam adaya birkaç gün içinde, tamamen dijital hesaplamalarla ulaşmasını sağlar.

Kaynak: Schrodinger

Schrödinger, 2020’de Bayer ile 5 yıllık bir iş birliği anlaşması imzalayarak 10 M$ gelir elde etti. Anlaşmanın amacı, Schrödinger teknolojisini Bayer’in in-silico tahmin modelleriyle birlikte kullanmaktır.

Başka bir yakın tarihli ortaklık, Lilly ile 2022’de yapılmıştır; başarılı keşifler için toplamda 425 M$’a kadar kilometre taşı ödemeleri bulunmaktadır.

Geçmiş iş birlikleri arasında Takeda, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), Bristol Myers Squibb ve diğer daha küçük ilaç şirketleri yer alıyordu.

Genel olarak, Schrödinger giderek büyüyen bir portföy oluşturuyor; giderek daha fazla tescilli ve tamamen sahip olduğu moleküller ekliyor. Şu anda özel pipeline’ında 8 ürün bulunmakta ve bunların 2’si klinik denemenin faz I aşamasında. Ayrıca ortak programlar ve iş birliklerinde 23 ürün var; bunların 5’i faz I ve 3’ü faz II klinik denemelerinde.

Kaynak: Schrodinger

Henüz gelir elde etmese de, şirket kâr etmiyor; teknolojisini geliştirmek için genişleme ve Ar-Ge harcamalarına odaklanıyor. Bilançosunda birkaç yıllık operasyon nakdi bulunduğu için kısa vadede ciddi bir endişe olmamalı.

Ayrıca ilaç keşfinin ötesinde, karmaşık biyofarmasötikler ya da kimyasallar, piller ya da polimerler gibi malzemeler gibi yeni segmentlere genişlemeyi de değerlendiriyor.

Kaynak: Schrodinger

Yatırımcılar, yeni iş birliklerine göz kulak olmalı; bunlar, sektördeki liderlerin gizli verilerden değerlendirdiği Schrödinger teknolojisinin ilerlemelerini ve temel teknolojiyi yeni pazarlara genişletmedeki olası başarıları yansıtacaktır.

2. Exscientia

Şirket, precision therapies geliştirmek için AI kullanıyor. İlaç keşif sürecinin her aşamasında özel yazılımlarla “tam yığın” bir AI ilaç keşif teknolojisi yürütüyor.

Kaynak: Exscientia

Mevcut moleküllere bakmak yerine, Exscientia’nın Precision Design AI, Precision Target AI tarafından bulunan hedefe uygun özel moleküller tasarlar.

Exscientia’nın teknolojisi, biyolojik bir hedeften ilgili bir ilaç bulmaya geçen süreyi %70 azaltır ve %80 daha sermaye verimli bir süreç sağlar.

Zaman ve maliyet tasarrufunun bir kısmı, “tüm deney döngüsü boyunca kapsamlı robotik otomasyon” ile yüksek derecede otomatikleştirilmiş bir süreçten kaynaklanmaktadır.

Bu, erken klinik aşamalarda 4 bileşiğin ortaya çıkmasına yol açtı; odak esas olarak onkoloji (kanser) ve inflamatuar hastalıklar üzerindedir. Şirket, 4 M$’lık ön-ticari kilometre taşı potansiyeli göstermektedir.

Kaynak: Exscientia

Şirket, henüz gelir kaydetmeye başlamış olsa da, bilançosunda birkaç yıllık harcamaları karşılayacak uzun vadeli nakit rezervine sahiptir.

AI-ilaç keşfi ve hassas terapi arasındaki kesişim noktasında konumlanan Exscientia, tıbbın en dönüştürücü iki alanını hedefliyor. Merck, Sanofi ve BMI ile kurulan ortaklıktan yola çıkarak, diğer köklü ilaç şirketlerinin de platformun büyük bir potansiyele sahip olduğunu düşündükleri görülmektedir.