AstraZeneca’nın Efzimfotase Alfa’sı HPP Çalışmasında Birincil Sonlanım Noktasına Ulaşamadı

AstraZeneca, 11 Ekim 2026’da, daha önce Strensiq (asfotaz alfa) tedavisi almamış, 12 yaş ve üzerindeki hipofosfatazya (HPP) hastası ergen ve yetişkinlerde araştırma aşamasındaki enzim replasman tedavisi efzimfotaz alfa’nın (ALXN1850) HICKORY Faz III çalışmasının tam sonuçlarını açıkladı. Çalışma birincil sonlanım noktasında istatistiksel anlamlılığa ulaşmadı: 25. haftada, genel popülasyonda Altı Dakika Yürüme Testi’ndeki (6MWT) başlangıca göre değişimde plaseboya kıyasla en küçük kareler (LS) ortalama farkı 17,05 metreydi (SE 12,223; p=0,1675). Sonuçlar aynı gün Boston, Massachusetts’te düzenlenen 2026 Amerikan Kemik ve Mineral Araştırmaları Derneği (ASBMR) Yıllık Toplantısı’nda sözlü sunumla paylaşıldı.

AstraZeneca (AZN ) istatistiksel anlamlılığa ulaşılamamasının büyük ölçüde, erişkin başlangıçlı HPP’li plasebo grubunda gözlenen ve beklenenden daha iyi olan sonuçlardan kaynaklandığını belirtti. 25. hafta analizi, efzimfotaz alfa ile tedavi edilen 84 hastayı plasebo alan 40 hastayla karşılaştırdı. 25. haftada yapılan sonradan analizde, efzimfotaz alfa ile tedavi edilen hastaların %45,2’si, başlangıca göre 6MWT’de ergenlerde 43 metre, yetişkinlerde 31,1 metre olarak tanımlanan klinik açıdan önemli en düşük farkı (MCID) elde etti; plasebo grubunda bu oran %30,0’dı. Olasılık oranı 2,50’ydi (%95 güven aralığı: 1,06–5,91; nominal p=0,0363). Şirket, bu sonucu klinik açıdan anlamlı bir 6MWT yanıtı elde etme olasılığının 2,5 kat daha yüksek olması şeklinde nitelendirdi.

Şirket, 25. haftadaki temel ikincil sonlanım noktalarında, FACIT-Fatigue ölçeğinde plaseboya kıyasla nominal olarak istatistiksel açıdan anlamlı iyileşme bildirdi; LS ortalama farkı 5,74’tü (SE 1,733; nominal p=0,0016). Diğer temel ikincil sonlanım noktalarında sayısal sonuçlar efzimfotaz alfa lehineydi: 30 Saniyede Oturup Kalkma (30s-STS) testinde LS ortalama farkı 0,42 (SE 0,455; nominal p=0,3581), Alt Ekstremite Fonksiyonel Ölçeği’nde (LEFS) 3,56 (SE 2,173; nominal p=0,1055) ve BPI-SF Ağrı Şiddeti’nde -0,60’tı (SE 0,300; nominal p=0,0508).

Önceden Belirlenmiş Alt Gruplar ve Açık Etiketli Uzatma Dönemi

Çocukluk çağında başlangıçlı HPP’si olan ergen ve yetişkinlere ait önceden belirlenmiş alt grupların birleştirilmiş analizinde (n=60), efzimfotaz alfa 25. haftada 6MWT’de 35,6 metrelik LS ortalama farka ulaştı (SE 16,87; nominal p=0,0386). AstraZeneca bu sonucu nominal olarak istatistiksel açıdan anlamlı ve klinik açıdan önemli şeklinde nitelendirdi. Şirket, bu alt grupta 30s-STS (LS ortalama farkı 1,3; SE 0,61; nominal p=0,0384) ve BPI-SF Ağrı Şiddeti (LS ortalama farkı -1,0; SE 0,45; nominal p=0,0260) ölçümlerinde de nominal anlamlılık bildirdi. Alt grupta LEFS ve FACIT-Fatigue için LS ortalama farkları sırasıyla 3,7 (SE 3,31; nominal p=0,2645) ve 3,5’ti (SE 2,64; nominal p=0,1876).

Erişkin başlangıçlı HPP’si olan yetişkinlerden oluşan önceden belirlenmiş alt grupta (n=64), 6MWT’deki LS ortalama farkı -2,70 metreydi (SE 17,32; nominal p=0,8764). AstraZeneca, bu alt grupta FACIT-Fatigue ölçeğinde nominal olarak istatistiksel açıdan anlamlı ve klinik açıdan önemli iyileşme (LS ortalama farkı 7,41; SE 2,29; nominal p=0,0021), LEFS’te ise klinik açıdan önemli iyileşme (LS ortalama farkı 3,5; SE 2,91; nominal p=0,2376) olduğunu bildirdi. 30s-STS ve BPI-SF Ağrı Şiddeti sonlanım noktalarındaki LS ortalama farkları sırasıyla -0,43 (SE 0,62; nominal p=0,4927) ve -0,26’ydı (SE 0,40; nominal p=0,5222).

Vanderbilt Health’te Metabolik Kemik Hastalıkları Programı Direktörü ve HICKORY çalışmasının baş araştırmacısı Kathryn Dahir, MD, şunları söyledi: “HICKORY Faz III çalışmasının bu sonuçları, klinik açıdan anlamlı birçok sonlanım noktasında yarar sağlandığına işaret ediyor ve bu ileri enzim replasman tedavisini yarar görebilecek geniş bir hasta grubuna sunabilme yolunda önemli bir adım oluşturuyor.”

Şirketin açıklamasına göre, 49. haftadaki açık etiketli uzatma döneminde efzimfotaz alfa tedavisine devam eden hastalarda birincil ve temel ikincil sonlanım noktalarında iyileşme sürdü. Randomize değerlendirme dönemi 25. haftada sona erdikten sonra plasebodan efzimfotaz alfa’ya geçen hastalarda da hareketlilik, fiziksel işlev, ağrı ve yorgunluk ölçümlerinde benzer iyileşmeler görüldü. Efzimfotaz alfa tedavisine devam eden hastalarda 6MWT’de 1. haftaya kıyasla ortalama değişim 37. haftada 44,1 metre (SD 60,3), 49. haftada 61,9 metreydi (SD 78,4). Plasebodan geçen hastalarda ise 25. haftaya kıyasla ortalama değişim 49. haftada 43,0 metreydi (SD 71,0). AstraZeneca, bu kazanımları 6MWT’de yürünen mesafede klinik açıdan önemli iyileşmeler olarak nitelendirdi.

Güvenlilik, Çalışma Tasarımı ve Faz III Programı

AstraZeneca, efzimfotaz alfa’nın üç Faz III klinik çalışmasının tümünde olumlu bir güvenlilik profili gösterdiğini ve genel olarak iyi tolere edildiğini belirtti. Şirkete göre, açık etiketli uzatma dönemi verilerini de içeren MULBERRY ve HICKORY çalışmalarının birleştirilmiş analizinde, tedavinin ilk 24 haftasında efzimfotaz alfa ile yıllıklandırılmış enjeksiyon bölgesi reaksiyonu (ISR) oranı, Strensiq’in ruhsatlandırma çalışmalarında gözlenen oranın beşte biri düzeyindeydi. Efzimfotaz alfa ile tedavi edilen hastalarda ISR görülmeyen günlerin medyan oranı %98,8’e ulaştı.

Alexion, AstraZeneca Rare Disease bünyesinde Geliştirme, Ruhsatlandırma ve Güvenlikten Sorumlu Kıdemli Başkan Yardımcısı ve Başkanı Gianluca Pirozzi şöyle dedi: “HICKORY Faz III çalışması, MULBERRY ve CHESTNUT çalışmalarının olumlu sonuçlarını temel alıyor ve efzimfotaz alfa’nın geniş bir hasta popülasyonunda HPP’nin çeşitli ve karmaşık klinik belirtilerini ele alma potansiyelini ortaya koyuyor.” Efzimfotaz alfa, 2 yaş ve üzerindeki HPP hastalarının tedavisi için ABD Gıda ve İlaç Dairesi tarafından Öncelikli İnceleme statüsüne alındı.

HICKORY, Kuzey Amerika, Güney Amerika, Avrupa, Asya ve Avustralya’daki 17 ülkeden 124 hastanın katıldığı, küresel ölçekte yürütülen Faz III, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir çalışmadır. Çalışmaya katılabilmek için hastalara HPP tanısı konmuş olması ve ALP olarak kısaltılan alkalen fosfatazı kodlayan ALPL geninde bir varyant ya da HPP biyobelirteci olan plazma piridoksal 5′-fosfat düzeyinde yükseklik bulunması gerekiyordu. Ayrıca ALP düzeylerinin düşük olması ve yaş, cinsiyet, kilo ile boya göre düzeltilmiş öngörülen mesafenin %85’inin altında sonuç veren, HPP dışında olası bir nedeni bulunmayan iki ayrı 6 dakikalık yürüme testi (6MWT) sonucunun alınması şarttı. Hastalar, önceden belirlenmiş kilo aralıklarına göre üç dozdan biri uygulanacak şekilde efzimfotaz alfa veya plasebo almak üzere 2:1 oranında randomize edildi; ilaçlar 24 hafta boyunca iki haftada bir deri altı enjeksiyonuyla verildi. Başlangıç değerine göre 6MWT’deki değişim birincil sonlanım noktası, randomize değerlendirme döneminin sonunda, 169. günde ölçüldü. Fiziksel işlev, ağrı, yorgunluk, yaşam kalitesi ve güvenliği ölçen önemli ikincil sonlanım noktaları da değerlendirildi.

Daha kapsamlı Faz III programında, birincil sonlanım noktası Radyografik Küresel Değişim Değerlendirmesi (RGI-C) skoru olan MULBERRY adlı randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma da yer alıyor. Bu çalışmaya, 14 ülkeden daha önce tedavi almamış, 2 yaş ve 12 yaşından küçük 29 çocuk katıldı. Programdaki diğer çalışma olan CHESTNUT ise açık etiketli, aktif kontrollü bir çalışmaydı; yedi ülkeden, daha önce en az altı ay Strensiq tedavisi almış 43 çocuk çalışmaya katıldı. Bu çalışmanın birincil sonlanım noktası, tedavi sırasında ortaya çıkan advers olayların görülme sıklığıydı. Her iki çalışmanın sonuçları 12. Uluslararası Çocuk Kemik Sağlığı Konferansı’nda sunuldu ve çalışmaların açık etiketli uzatma dönemleri devam ediyor.

HPP, alkalen fosfataz enziminin yetersiz etkinliğinden kaynaklanan, nadir görülen, kronik ve kalıtsal bir metabolik hastalıktır. Bozuk mineralizasyon, kalsiyum ve fosfat dengesinin düzenlenmesinde aksama ve kas güçsüzlüğü, nörolojik belirtiler, yaygın yorgunluk ve ağrı gibi işlev kayıplarıyla karakterizedir. Şirket, ABD, Almanya, Fransa, Birleşik Krallık, İtalya, İspanya, Japonya ve Çin’de hedeflenebilir HPP hasta popülasyonunun 13.800 kişi olduğunu tahmin ediyor. ABD’de yapılan bir prevalans araştırmasına atıfta bulunarak, HPP ile yaşayan kişilerin yaklaşık %80’inin yetişkin olduğunu belirtiyor. Alexion’ın enzim replasman tedavisi Strensiq, ABD’de, AB’de, Japonya’da ve diğer ülkelerde belirli HPP hastalarının tedavisi için onaylıdır; ABD Gıda ve İlaç Dairesi, Avrupa İlaç Ajansı ve Japonya Sağlık, Çalışma ve Refah Bakanlığı tarafından yetim ilaç statüsü verilmiştir. Efzimfotaz alfa, belirgin kemik belirtileri olmayanlar da dâhil olmak üzere, 2 yaş ve üzerindeki HPP hastaları için iki haftada bir uygulanan deri altı tedavisi olarak geliştirilmektedir. Alexion, AstraZeneca’nın nadir hastalıklar birimidir ve merkezi Boston’dadır.