10 Stock ng Espesyalis sa Bihirang Sakit

Bihirang Sakit – Pagaling sa Hindi Matitigilan

Habang hindi pa ganap na nalulutas, maraming pangunahing nakamamatay na karamdaman na sumakop sa sangkatauhan ay naging mas madaling pamahalaan sa nakalipas na siglo, mula sa bacterial (antibiotics) at viral (bakuna) na impeksiyon hanggang sa diabetes (insulin).

Gayunpaman, mayroong napakalawak na hanay ng mga bihirang sakit na karamihan ay hindi pa nalulunasan. Kadalasan, ito ay dahil ang mga sakit na ito ay hindi dulot ng panlabas na banta, kundi ng isang biyolohikal na dysfunksyon sa loob mismo ng mga selula ng pasyente. Ito ay mabilis na nagbabago, salamat sa pag-unlad sa biosiyensiya.

Sa isang banda, sa pagkakasunod-sunod ng human genome at mas advanced na mga metodong analitikal, nagagawa na ng mga siyentipiko na maunawaan kung ano ang mga ugat na sanhi ng mga bihirang sakit. Maging AI ay tumutulong na mag-interpret ng data at magbigay ng mga bagong pananaw.

Sa kabilang banda, ang mga bagong teknolohiya tulad ng gene editing ay nagbubukas ng posibilidad na ayusin ang mga kulang na selula o organo, na nagbabalik ng normal na pag-andar.

Ang bawat bihirang sakit ay nakakaapekto sa mas mababa sa 1 sa 2,000 na tao, na may higit sa 6,000 na iba’t ibang bihirang sakit. Sa kabila ng kanilang indibidwal na kabihirang, sama-sama, apektado nila ang humigit-kumulang 4% ng populasyon, na may hanggang 30 milyong tao sa Europa lamang.

3/4 ng mga bihirang sakit ay nakakaapekto sa mga bata, 72% ay may genetic na pinagmulan, at tumatagal ng karaniwang 5 taon para sa mga pasyente ng bihirang sakit upang makakuha ng diagnosis.

1. CRISPR Therapeutics

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) ay isang kamakailan lamang natuklasang kasangkapan para sa genetic editing. Pinahihintulutan nito ang napaka-tumpak at nakatutok na pag-edit ng gene, at ang mga tagapagtuklas nito ay nanalo ng 2020 Nobel Prize.

Pinagmulan: Lab Associates

Ang nagtatangi sa CRISPR Therapeutics ay ang all-star na koponan ng mga tagapagtatag, kabilang si Dr. Emmanuelle Charpentier, isa sa mga co-discoverer ng teknolohiyang CRISPR-Cas9.

Ang CRISPR Therapeutics ay nagde-develop ng isang epektibo at maraming gamit na CRISPR/Cas9 gene-editing platform para sa mga therapy na maggagamot ng hemoglobinopathies, kanser, diabetes, at iba pang mga sakit.

Ang unang therapy na kanilang pinapaunlad ay nakatuon sa mga sakit sa dugo na β-thalassemia at sickle cell disease.

Ngayon ay naaprubahan na ito sa pangalang komersyal na Casgevy para sa parehong aplikasyon, ginagawa itong unang -ever na naaprubahang CRISPR gene therapy. Ang sickle cell at beta-thalassemia ay mga pangunahing bihirang sakit, at ang paggamot ay may presyo na $2.2M bawat therapy.

Sa pangmatagalan, sila ay nagtatrabaho upang gawing in-vivo ang gene therapy na ito (sa halip na ang kasalukuyang ex-vivo na pamamaraan, na nangangailangan ng mamahaling at komplikadong pagkuha ng mga selula ng bone marrow ng pasyente muna).

Ang kumpanya ay nagtatrabaho sa ilang iba pang bihirang sakit, partikular:

• Duchene’s Muscular Dystrophy (DMD): yugto ng IND (Investigational New Drug)
• Acute hepatic porphyria: yugto ng IND.
• Myotonic Dystrophy Type-1 (DM1): preclinical
• Cystic Fibrosis: Pre-clinical
• 2 iba pang hindi isiniwalat na programa para sa bihirang sakit.

Ang unang allogeneic CAR-T program ng kumpanya na nakatuon sa mga malignidad ng B-cell (kanser) ay nasa mga clinical trial din.

Isa pang malaking potensyal para sa CRISPR Therapeutics, bagaman hindi tungkol sa mga bihirang sakit, ay ang pagpapagaling ng type-1 diabetes. Ito ay dati nang ginawa sa pakikipagtulungan sa Vertex ngunit ang link na ito ay naputol noong Enero 2024.

Maaari mo ring basahin pa ang tungkol sa CRISPR Therapeutic sa aming artikulo “Gene Editing: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics”.

2. Bluebird Bio

Sama-sama sa CRISPR Therapeutics, ang Bluebird ay ang isa pang kumpanya na nakatanggap ng aprubal noong Disyembre 2023 para sa isang gene therapy sa sickle cell disease, sa pangalang komersyal na Lyfgenia. Ang parehong therapy ay aprubado rin para sa beta-thalassemia, sa pangalang komersyal na Zynteglo.

Hindi ginamit ng Lyfgenia ang CRISPR. Sa halip, sinunod nito ang “tradisyonal” na ruta ng gene therapy sa pamamagitan ng paggamit ng lentiviral vector (LVV), isang pamilya ng mga virus, upang baguhin ang mga gene.

Dito, ang mga blood stem cell ng mga pasyente ng SDC ay binabago genetically upang lumikha ng isang espesyal na hemoglobin na HbAT87Q, na gumagana katulad ng anumang normal na adult hemoglobin ngunit nagmula sa gene therapy at dinadala sa pasyente.

Ang tagumpay ng kumpanya sa aprubal ng Lyfgenia ay hindi talaga nagresulta sa pagtaas ng presyo ng kanilang stock. Gayunpaman, ang tagumpay ng kumpanya sa pagkakaroon ng kabuuang 3 aprubadong gene therapies gamit ang LVV ay indikasyon ng kanilang kadalubhasaan sa paggamit ng mga virus para sa gene therapy.

Ang komersyal na tagumpay ng Lygenia/Zyntelo ay magiging susi sa kinabukasan ng kumpanya, dahil ang kanilang pipeline ay tila walang marami pang ibang produkto.

3. Editas Medicine, Inc.

Itinatag ang Editas ng tagapagtuklas ng CRISPR-Cas9 na si Jennifer Doudna. Nagsimula ang Editas sa paggamit ng Cas9 ngunit ngayon ay nakatuon sa isang proprietary na bersyon ng Cas12 na kanilang inhenyo: AsCas12a.

Maaari mong basahin ang higit pa tungkol sa mga natatanging katangian ng Cas12a sa aming dedikadong artikulo “Ano ang CRISPR-Cas12a2? & Bakit Ito Mahalaga?”.

Upang ibuod nang maikli, natatangi ang Cas12as dahil:

• Ang mga problemang mahirap lutasin gamit ang Cas9 ay maaaring magawa gamit ang Cas12a
• Nagbibigay ito ng mas mataas na tsansa na maganap ang gene editing kumpara sa Cas9.
• Maaaring baguhin ang higit sa isang gene nang sabay-sabay gamit ang Cas12a.

Pinagmulan: Editas

Maaari mo ring basahin ang pangkalahatang-ideya ng lahat ng kumpanya ni Jennifer Doudna sa kaukulang artikulo “Mga Nangungunang Kumpanya ni Jennifer Doudna na Dapat Subaybayan.”

Ang Editas ay pinaka-advanced sa Sickle Cell Disease (SCD), na may 40 pasyente sa isang clinical trial sa phase 1/2. Ang unang mga resulta ay inaasahang lalabas sa katapusan ng 2023 ngunit hindi pa inanunsyo hanggang Mayo 2024. Sa pangkalahatan, ang Editas ay nasa likod ng mga kakumpitensya nito sa gene therapy para sa SCD.

Pinagmulan: Editas

Dahil ang therapy na ito at ang mga makabagong paggamot para sa sakit na ito ay tila nagiging mas masikip, nais ng mga mamumuhunan na suriin nang mabuti ang mga resulta ng clinical trial at alamin kung ang AsCas12a ay nagdudulot ng mas mahusay na resulta kaysa sa “klasikong” CRISPR Therapeutics Cas9 technology, na aprubado na.

Gayunpaman, mukhang nauuna ang Editas sa isa pang bihirang sakit, Leber Congenital Amaurosis (LCA). Matapos ang isang pahinga noong 2022,  Editas Medicine ay inanunsyo noong Mayo 2024 na ang clinical trial para sa EDIT-101 ay nagpakita ng 79% ng 14 na kalahok ang nakaranas ng nasusukat na pagbuti matapos matanggap ang experimental gene therapy. Tinalakay namin ang mga resultang ito at ang pangkalahatang balita tungkol sa CRISPR-based gene editing sa aming artikulo “Mula sa Kakulangan ng Paningin hanggang sa Mga Kapalit ng Karne: Ang Patuloy na Pagbibigay ng Magagandang Resulta ng CRISPR Gene-Editing”.

4. Beam Therapeutics

Itinatag ang kumpanya noong 2017, na nakatuon sa pag-develop ng teknolohiyang “base editing.” Nangangako ito ng mas tumpak na gene editing kaysa sa tradisyunal na CRISPR-Cas9 technology. Maaari rin nitong i-edit ang maraming lokasyon sa isang gene o maraming gene nang sabay.

“Maraming umiiral na pamamaraan ng gene editing ay parang ‘gunting’ na nagpuputol sa genome. Ang mga base editor ay parang ‘lapis’ na nagbibigay-daan sa pag-erase at muling pagsulat ng isang letra ng genome bawat pagkakataon.” – Giuseppe Ciaramelle, President & CSO sa Beam Therapeutics

Ang Beam Therapeutics ay nasa mas maagang yugto kaysa sa ibang CRISPR na kumpanya, na ang kanilang mga pasilidad sa paggawa ay inaasahang magsisimula lamang sa huling bahagi ng 2023. Karamihan sa kanilang pipeline ay nasa research stage pa lamang na papasok sa phase 1 ng 2 ng mga clinical trial.

Halos pareho ang mga pokus nito sa CRISPR therapeutics: hematology (sickle cell disease), oncology, at mas bihirang genetic diseases (pinahihinaang metabolismo ng glycogen at Alpha-1 Anti-trypsin Deficiency – AATD), pati na rin mga hindi isiniwalat na sakit sa pakikipagtulungan sa Appelis at Pfizer.

Pinagmulan: BEAM Therapeutics

Sa pagdami ng kumpetisyon sa SCD (medyo nakakatawa para sa isang sakit na hindi nagagamot hanggang kamakailan), ang kinabukasan ng BEAM Therapeutics ay nakasalalay sa potensyal na teknikal na kahusayan ng base editing kumpara sa Cas-9 gene editing. At sa mga programa nito sa iba pang bihirang sakit.

5. Sangamo Therapeutics

Ang kumpanya ay parehong gene therapy at stem cell company. Ang dalawang pangunahing programa nito ay:

• Gene therapy para sa hemophilia A, sa pakikipagtulungan sa Pfizer, nasa clinical trial phase 3. Ang Biologics License Applications (BLA) ay inaasahang ilalabas sa katapusan ng 2024.
  • Ang unang mga resulta ay napakapositibo, na may “ini-anunsyo ng Pfizer sa Q4 earnings na ito ay isa sa kanilang pinaka-promising na asset.”
• Gene therapy para sa Fabry disease, nasa phase 1/2.

Ang 2 pangunahing stem cell therapy na nasa development ay:

• Stem cell therapy upang alisin ang panganib ng pagtanggi sa kidney transplant, nasa phase 1/2.
• Mayroon itong SCD therapy sa plano, na inilagay sa istante noong unang bahagi ng 2023

Ang research pipeline ay kinabibilangan din ng 5 pang stem cell therapies at 9 na genome engineering na therapy.

Ang genome engineering ay maaaring magamit upang lutasin ang mga neurological na isyu tulad ng Prion disease (tulad ng mad cow disease), Huntington’s, atbp. Ang mga programang ito ay binubuo sa pakikipagtulungan sa Pfizer, Novartis, Biogen, at Takeda.

Pinagmulan: Sangamo

Sa lahat ng programang ito, ang hemophilia ang pinakamalayo na sa pag-unlad.

Sa pangkalahatan, ang Sangamo ay isang pagkakataon sa pamumuhunan na nagbibigay ng eksposyur sa mga teknolohiya ng gene at cell therapy. Ang kanilang pinansyal na posisyon ay medyo matatag, salamat sa mga non-dilutive na pakikipagtulungan sa ilan sa pinakamalalaking pharmaceutical companies, na nagbibigay ng cash kapag naaabot ang mga scientific at clinical milestones.

6. UniQure

Ang UniQure ay ang kumpanya na nag-develop ng HEMGENIX ang unang gene therapy para sa hemophilia type-B, na inaprubahan noong 2022 sa USA at EU, na nagkakahalaga ng $3.5M bawat dose.

Hindi gumagamit ang kumpanya ng teknolohiyang katulad ng CRISPR, mas pinipili ang Adeno-Associated Viral Vectors (AAVV), at nagkaroon ng unang aprubadong AAV therapy.

Umaasa ang kumpanya na ang kamakailang tagumpay sa hemophilia ay maaaring palawakin sa iba pang mga pathology, partikular:

• Sakit ng Huntington.
• Temporal Lobe Epilepsy (TLE)
• Sakit ng Fabry
• ALS (SOD1)

Pinagmulan: Uniqure

Ang debate sa pagitan ng paggamit ng AAV o CRISPR technology para sa gene therapy ay patuloy pa, kasama ang mga virus-mediated na teknik na maaaring makinabang mula sa mga bagong tuklas, tulad ng tinalakay sa “Super Charging Gene Therapy with Electric Pulses”.

Kaya habang hindi kasing prominenteng nasa balita kumpara sa mga kumpanyang CRISPR, may potensyal pa rin ang UniQure na makagawa ng malaking pagbabago para sa maraming pasyente ng bihirang sakit.

7. Sarepta Therapeutics

Ang Sarepta ay isang kumpanya na nakatuon sa mga genetic na sakit, karamihan ay mga bihirang sakit.

Ito ang kasalukuyang lider para sa Duchenne muscular dystrophy (DMD) at limb‑girdle muscular dystrophies (LGMDs), na may 4 na therapy na aprubado at nasa merkado.

Ang paglaganap ng DMD ay humigit‑kumulang 1 sa 3,500 – 5,000 na bagong silang na lalaki sa buong mundo. Ang LGMD ay nakakaapekto sa 2.27‑10 kada 100,000 na indibidwal.

Gumagamit ang kumpanya ng teknolohiyang Phosphorodiamidate Morpholino Oligomers (PMOs). Idinagdag nila sa PMOs sa katapusan ng 2023 ang isang gene therapy, ELEVIDYS.

Pinagmulan: Sarepta

Ang kanilang pipeline ay pantay na nakatuon sa parehong mga sakit, na ginagawang isang matibay na espesyalista sa segmentong ito. Ang iba’t ibang LGMD gene therapies sa pipeline ay sa huli ay sasaklaw sa 70% ng mga kilalang pasyente.

Pinagmulan: Sarepta

8. RegenXBio

Ang RegenXBio ay isang gene editing company na may teknolohikal na pokus sa binagong adeno-associated viruses (AAVs) at mga bihirang sakit.

Ang kanilang AAV platform ay naglalayong lutasin ang karamihan sa mga limitasyon ng mga naunang henerasyon ng AAVs, na nagbabawas ng kanilang pagiging kapaki-pakinabang para sa gene editing therapies para sa mga bihirang sakit. Ang target ay mas malakas na transgene expression, mas kaunting immune reaction, at mas simpleng manufacturing.

Pinagmulan: RegenXbio

Ang pipeline ng kumpanya ay sumasaklaw sa Duchenne muscular dystrophy (DMD), Mucopolysaccharidoses (MPS)/Sanfilippo disease, isang neurodegenerative disease, at retinal diseases (isang produkto para sa 3 iba’t ibang sakit sa pakikipagtulungan sa AbbVie).

Pinagmulan: RegenXbio

Ang global na merkado para sa retinal disease ay inaasahang aabot sa $17B sa susunod na 5 taon, pangunahing pinapalakas ng diabetic retinopathy; ang merkado ng DMD ay $7B sa susunod na 5 taon; at ang MPS ay $1B.

Sa MPS, ang pinaka‑advanced na paggamot sa pipeline ay maaaring punan ang puwang sa pondo na kinakailangan upang gawing pre‑commercial biotech ang RegenXBio at maging isang kumpanya ng therapy para sa bihirang sakit na aktibo rin sa DMD at retinal diseases (na may regulatory submissions para sa subretinal wet AMD na inaasahang sa huling bahagi ng 2025).

9. Vertex

Ang Vertex ay ang lider sa paggamot ng Cystic Fibrosis, isang nakamamatay na genetic disease, na may 4 na iba’t ibang paggamot na tumatarget sa iba’t ibang profile ng pasyente. Ang mga pasyenteng hindi matugunan ng kasalukuyang therapy ay may isang gamot sa phase III ng clinical trials, Vanzacaftor. Nagtatrabaho rin sila sa gene therapy para sa cystic fibrosis gamit ang mRNA technology.

Gayunpaman, ang pangunahing pakikilahok nito sa gene editing ay dalawang bahagi.

Una, sa mga therapy na binuo kasabay ng CRISPR Therapeutics para sa mga sakit sa dugo at ngayon ay aprubado: beta‑thalassemia at sickle cell disease.

Bilang kabuuan, ang Vertex ay napaka‑R&D‑focused, na 70% ng operating expenses ay nakalaan sa paghahanap ng mga bagong gamot at therapy.

Pinagmulan: Vertex

Kumakampi sila sa CRISPR Therapeutics upang tulungan i-develop ang gene therapy para sa sakit sa dugo na nabanggit kanina. Tulad ng nabanggit, ang pakikipagtulungan sa CRISPR Therapeutics hinggil sa diabetes ay kinansela.

Nag-iiwan ito sa Vertex ng ilang iba pang R&D programs sa pipeline:

• Ang kanilang paggamot na VX-548 para sa matinding pananakit ay nasa huling yugto ng pag‑develop at maaaring maging bagong alternatibo sa opioids nang walang panganib ng addiction at mas kaunting side effects.
• Inaxalpin, isang gamot para sa APOL1‑mediated kidney disease, ay nasa phase 3 ng clinical trials.
  • Isa pang kidney disease, Autosomal dominant polycystic kidney disease, ay nasa phase 1 ng clinical trials.
• Myotonic dystrophy type 1 ay nasa phase 1/2
• Duchenne muscular dystrophy
• Lahat ng pipeline ng Alpine Immune Sciences, na nakatuon sa autoimmune diseases at nakuha sa halagang $4.9B cash noong unang bahagi ng 2024.

Pinagmulan: Vertex

Maaaring umasa ang Vertex sa matatag na daloy ng kita mula sa kanilang nangungunang posisyon sa cystic fibrosis (isang bihirang sakit na hindi magagamot bago ang tagumpay ng Vertex) upang pondohan ang lahat ng kanilang pagpapalawak sa mga bagong therapeutic fields. Dapat din itong makinabang mula sa kamakailang aprubal ng Exa‑cel CRISPR gene therapy para sa mga sakit sa dugo.

10. Amgen

Ang Amgen ay marahil ang poster child ng tagumpay sa biotechnology, kapwa sa teknolohikal na pag‑abutin at mula sa pananaw ng pamumuhunan. Mula sa presyo na $0.11/share noong 1984 hanggang sa kamakailang presyo sa $225‑$285/share range noong 2022.

Ang unang tagumpay nito ay ang paglikha ng unang recombinant human erythropoietin noong 1989. Sinundan ito ng mga paggamot para sa rheumatoid arthritis noong 1998 at osteoporosis at kanser noong 2010, kasama ang iba pang protein at biological‑based therapeutics.

Kasalukuyan itong may kabuuang 27 aprubadong paggamot, na naggagamot ng 11 milyong pasyente. Ang mga pinakamabilis na lumalaking produkto nito (9 produkto na nagkakahalaga ng $10.5B sa benta) ay tumaas ng 16% sa 2022.

Mayroon itong 39 potensyal na gamot sa pipeline, kung saan 18 ay nasa clinical trials phase 3 na, na may malakas na pag‑domina ng inflammation at oncology para sa mga pinaka‑advanced na clinical trials.

Kasama rin dito ang maraming bihirang sakit, kabilang ang:

• Sjögren’s Disease na may DAZODALIBEP, isang fusion protein therapy sa phase 3 ng clinical trials, at AMG 329, isang monoclonal antibody sa phase 2.
• Pediatric Anti‑Neutrophil Cytoplasmic Autoantibody‑Associated Vasculitis na may TAVNEOS, isang small molecule sa phase 3 ng clinical trials.
• Thyroid Eye Disease na may TEPEZZA, isang monoclonal antibody therapy sa phase 3 ng clinical trials.
• IgG4‑related disease & Myasthenia Gravis na may UPLIZNA, isang monoclonal antibody therapy sa phase 3 ng clinical trials.
• Discoid Lupus Erythematosus & Dermatomyositis at Anti‑synthetase Inflammatory Myositis na may DAXDILIMAB, isang monoclonal antibody therapy sa phase 2 ng clinical trials.
• Diffuse Cutaneous Systemic Sclerosis & Idiopathic Pulmonary Fibrosis na may FIPAXALPARANT, isang small molecule sa phase 2 ng clinical trials.
• Thyroid Eye Disease na may TEPEZZA, isang monoclonal antibody therapy sa phase 3 ng clinical trials.

Isa pang inobasyon ay ang AMG 133, isang obesity treatment na inaasahang mas malakas kaysa sa kasalukuyang mga therapy. Ang natatanging bentahe ng AMG 133 ay ang mahabang half‑life, na may dosage tuwing 4 na linggo imbes na lingguhang paggamot ng Wegovy. Sa mabilis na pag‑tanyag ng Wegovy bilang isa sa pinakamalaking blockbuster sa pharmaceutical market, maaaring ito ay mahalaga para sa kinabukasan ng Amgen.

Ang kumpanya ay mayroong biosimilar department (ang katumbas ng generic drugs para sa biotech treatments), na may 5 aprubadong gamot at 3 gamot sa R&D pipeline.

Ang Amgen ay historikal na isa sa pinaka‑innovative na pharmaceutical companies na kailanman ginawa, halos nag‑isa sa paglikha ng biotech sector.

Ang kahanga‑hang R&D pipeline nito ay nagpapakita na determinadong panatilihin ng Amgen ang reputasyon na iyon, kabilang ang pag‑venture sa mga bagong segment tulad ng obesity market at pagtugon sa mga bihirang sakit gamit ang malawak na hanay ng iba’t ibang solusyon na hindi umaasa sa gene therapy.