Mga Susunod na Henerasyon ng Opioid vs. Marine Fungus – Muling Pagbubuo ng Hinaharap ng mga Analgesic

Opioid – Isang Patuloy na Krisis

Sa nakalipas na 20 taon, ang bilang ng mga namamatay dahil sa sobrang pag-inom ng droga, kabilang ang mga opioid, sa USA ay umakyat mula sa mas mababa sa 20,000 bawat taon tungo sa higit sa 100,000. Bagaman ito ay karamihan ay apektado ang mga lalaki, tumataas din ang mga overdose ng kababaihan.

Pinagmulan: NIDA

Ang 5x pagtaas na ito ay pangunahing dulot ng lumalalang pang-aabuso sa mga opioid, na kadalasang nagsisimula sa legal na reseta mula sa mga doktor para gamutin ang pananakit. Noong 2022, 81,806 na kamatayan dahil sa overdose ang kinasasangkutan ng mga opioid, mula sa kabuuang 107,941, halos 4/5^th ng kabuuan. Kabilang dito ang 14,716 na kamatayan gamit ang legal na mga opioid.

Ang dahilan kung bakit napakalapit ng mga opioid sa kamatayan dahil sa overdose at pangkalahatang pang-aabuso sa droga ay dahil sila ay lubos na nakakaadik. Mula sa mga opium den ng Victorian England hanggang sa kasalukuyang krisis ng opioid, nagdulot ang droga ng maraming suliraning panlipunan.

At lalong lumala ito sa nakaraang dekada, kasabay ng pag-usbong ng mga kemikal na binagong opioid tulad ng heroin at fentanyl, na mas nakakaadik kaysa sa mga naunang opium at morphine. Ang fentanyl at ang mga variant nito ay partikular na mapanganib. Habang ang 200 miligramong dosis ng heroin ay nakamamatay, dalawang miligramong fentanyl lamang ay maaaring pumatay.

Pinagmulan: Wex Pharma

Ngunit kasabay nito, ang mga opioid, isang klase ng gamot kabilang ang morphine, ay ilan sa pinakamahuhusay na painkiller na kilala ng sangkatauhan at mahalagang kasangkapan sa modernong medikal na paggamot. At kung tayo ay magiging tapat, ang mga opioid ay palaging malaking negosyo, mula dalawang Digmaang Opyo na nagpilit ng droga sa Tsina noong ika-19^th siglo hanggang sa kakalasang tinanggihan ng Korte Suprema ang $6B na kasunduan para sa nagbebenta ng opioid na Purdue Pharma at ang kaugnay na pamilya Sackler.

Bahagi ng solusyon ay mas mahusay na pamamahala ng mga opioid, mula sa pag-iwas sa hindi kailangang reseta hanggang sa pagtulong sa mga pasyente na malampasan ang pagkalulong matapos silang mareseta. Ngunit marahil mas matibay na solusyon ay ang paghahanap ng alternatibong painkiller na hindi nagdadala ng ganitong mabigat na panganib ng pag-asa.

Susunod na Henerasyon ng Opioid

Lahat ng opioid ay gumagana sa pamamagitan ng pagkakabit sa mga receptor sa mga selula ng nerbiyos na nagpapababa ng signal ng pananakit. Ngunit ang parehong biochemical na epekto ay konektado rin sa paglikha ng adiksiyon. Kasama rin dito ang mga sintomas ng withdrawal, tulad ng pananakit ng kalamnan, pagduduwal, at pagsusuka.

Mas masahol pa, ang mga opioid ay maaaring magpabagal at magpahina ng paghinga, isang side effect na maaaring maging nakamamatay sa kaso ng overdose.

Kaya, ang mga mananaliksik ay nag-aaral ng “pag-aayos” ng mga molekula ng opioid upang kumabit sa mga receptor ng selula ng nerbiyos nang iba, umaasang mababawasan ang mga masamang side effect habang pinananatili ang bisa ng painkiller.

Isang molekula na tinatawag na C6 guano ang nagpakita ng ganitong pangakong profile, na may magandang potensyal sa pagpapaginhawa ng pananakit at mas madaling withdrawal at pagbabago ng paghinga kumpara sa tradisyonal na mga opioid. Gayunpaman, hindi makatawid ang gamot sa blood‑brain barrier, kaya’t nagiging walang silbi ito para sa tunay na pasyente.

Fentanyl‑Derived Drug Upang Lutasin ang Krisis ng Opioid?

Ang mga mananaliksik mula sa University of St Louis, Washington University, Stanford, at University of Florida ay maaaring nakahanap ng solusyon, na kanilang inilathala sa pamagat na “Signaling Modulation Mediated by Ligand Water Interactions with the Sodium Site at μOR”.

Sa isang nakakatuwang paraan, sa pamamagitan ng pagsubok ng 10 iba’t ibang molekula, natuklasan ng mga mananaliksik ang RO76, isang fentanyl‑derived na molekula, na kumilos katulad ng C6 Guano, ngunit may kakayahang maabot ang mga selula ng nerbiyos sa pamamagitan ng paglabas sa blood‑brain barrier.

Dahil kinukuha ng RO76 ang mga molekula sa kalapitan ng activated na receptor, kumikilos ito nang iba sa ibang opioid.

Pinagmulan: ACS

Ang nagresultang interaksyon sa nerbiyos, nang subukan sa mga daga, ay nagpakita ng parehong antas ng pag-aalis ng pananakit tulad ng morphine, ngunit may napakakaunting pagbagal ng paghinga, na ginagawang likas na mas ligtas ang gamot. Nabawasan din ang mga epekto ng withdrawal.

Isa pang bentahe ay maaaring ibigay ang gamot nang oral, na may bahagyang mas mababang epekto sa pag-alis ng pananakit, na nagbubukas ng daan para sa oral na medikasyon para sa tao gamit ang molekulang ito, na maaaring maging susi sa pagpapalit nito sa kasalukuyang ginagamit na mga opioid.

Bagaman hindi pa perpekto, ang ganitong pag‑unlad kumpara sa umiiral na mga opioid ay maaaring maging magandang hakbang pasulong sa pagbawas ng bilang ng mga pasyenteng nagkakaroon ng adiksiyon, pati na rin sa pagbawas ng panganib ng kamatayan dahil sa overdose, legal man o hindi.

Mga Painkiller na Galing sa Kabute

Isang Karayom sa Tuhog ng Dayami

Ang mga opioid ay naging nangungunang painkiller para sa matinding pananakit mula nang pumasok ito sa modernong pharmacopeia sa anyo ng morphine, na nagmula sa opium‑laden na halamang poppy. Ang natural na pinagmulan nito ay nangangahulugang maaaring mayroong isang katumbas na potenteng painkiller sa kalikasan, na may mas kaunting side effect. Ito ang iminungkahi ng mga German na mananaliksik sa Johannes Gutenberg University, University Hospital Heidelberg, at University of Würzburg.

Sinimulan ng mga mananaliksik ang kanilang pag-aaral sa isang database ng 40,000 natural na kemikal na compound. Sinuri nila kung paano magbubuklod ang bawat isa sa painkiller receptor sa mga selula ng nerbiyos na ginagamit ng mga opioid.

Gumawa rin sila ng mga approximate na kalkulasyon mula sa kilalang chemical profile upang suriin kung ang mga molekula ay magiging angkop na maging gamot, tulad ng pagiging water‑soluble. Ginamit nila ang MOGON supercomputer sa Johannes Gutenberg University para dito.

Sa huli, pinili nila ang 100 kandidato na gamot, kung saan nagsagawa pa sila ng karagdagang mga pagsusuri. Ito ay nagdala sa kanila sa top 10 na kandidato, at sumailalim sila sa mga biochemical analysis:

• Una, sinuri ang toxicity sa pamamagitan ng paglalantad ng mga selula ng bato ng tao.
• Pagkatapos, sinuri kung ang matibay na pag‑bind sa receptor na na‑predict ng computer simulation ay talagang nangyayari sa totoong kondisyon.
• Sa huli, sinuri kung ang pag‑bind ay talagang nagdudulot ng uri ng painkilling effect na kanilang hinahanap.

Pinagmulan: Chemistry Europe

Sa katapusan ng masalimuot na prosesong ito, nakakita sila ng 1 molekula na tumutugma sa lahat ng pamantayan ng kaligtasan, pag‑bind, at painkiller effect: aniquinazolin B. Ang substansya ay ginagawa ng marine fungus Aspergillus nidulans, na nagpapaliwanag kung bakit hindi ito kailanman natuklasan gamit ang karaniwang pamamaraan ng pagsisiyasat sa tradisyonal na mga halaman tulad ng opium poppy.

Mas kawili-wili, ang paggamit ng transcriptomics analysis (microarrays, q‑PCR, Western blot), o kung aling mga gene ang na‑activate ng molekula, ay nagpapakita na ang mekanismo ng pagkilos ay iba kaysa sa mga opioid.

 “Ang mga resulta ng aming pagsisiyasat ay nagpapahiwatig na ang substansyang ito ay maaaring magkaroon ng mga epekto na kahalintulad ng mga opioid. Kasabay nito, nagdudulot ito ng napakakaunting hindi kanais‑nais na reaksyon.”

Roxana Damiescu – Lead Researcher

Ang pagtuklas na ito ay isang magandang halimbawa kung paano ang pag‑baha ng datos mula sa “multi‑omic” analysis ay maaaring magbigay ng ganap na bagong solusyon sa isang dati nang hindi matugunan na problema, isang bagay na tinalakay pa namin sa aming artikulo na “Multiomics Are The Next Step In Biotechnology”.

Pangkalahatang‑tanaw

Ang krisis ng opioid ay patuloy at, sa katunayan, lumalala. Ito ay nagiging agarang pangangailangan na humanap ng mga solusyon na lampas sa simpleng pagbabawas ng pinsala.

Isang posibleng opsyon ay ang paghahanap ng alternatibo sa mga produktong kasalukuyang ginagamit. Maaaring gawin ito sa pamamagitan ng pag‑tweak ng molekula ng opioid upang mabawasan ang side effect o sa paghahanap ng ganap na ibang klase ng gamot sa natural na mundo.

Pamumuhunan sa Pain Medication

Ang pain medication ay isang $72.6B na merkado, inaasahang lalago sa $109.6B pagsapit ng 2030, o 4.2% CAGR.

Ang segmentong ito ay dinadaluyan din ng problema ng adiksiyon, na nangangahulugang anumang medikal na mas superior na solusyon ay maaaring mabilis na lumago at makakuha ng bahagi ng merkado mula sa mga incumbent na gamot.

Maaaring mamuhunan ka sa mga kumpanyang may kaugnayan sa pain medication sa pamamagitan ng maraming broker, at makikita mo sa website na ito ang aming mga rekomendasyon para sa pinakamahusay na mga broker sa USA, Canada, Australia, UK, at pati na rin sa maraming ibang bansa.

Kung hindi ka interesado sa pagpili ng partikular na mga pharmaceutical company, maaari ka ring tumingin sa mga ETF tulad ng iShares U.S. Pharmaceuticals ETF (IHE) o ang VanEck Pharmaceutical ETF (PPH)  upang makinabang sa paglago ng sektor ng pharmaceutical bilang kabuuan.

Mga Kumpanya sa Pain Medication

1. Vertex Pharmaceuticals Incorporated

Ang Vertex ay nangunguna sa paggamot ng Cystic Fibrosis, isang nakamamatay na genetic disease, na may 4 na iba’t ibang paggamot na tumutugon sa iba’t ibang profile ng pasyente. Ang mga pasyenteng hindi matutulungan ng kasalukuyang therapy ay maaaring umasa sa gamot ng Vertex na nasa phase III ng clinical trials, Vanzacaftor.

Nagde‑develop din ito ng gene therapy para sa permanenteng lunas ng cystic fibrosis gamit ang mRNA technology.

Pinagmulan: Vertex

Kamakailan, nakagawa rin ang Vertex ng kasaysayan sa pamamagitan ng unang aprubadong gene therapy, isang paggamot para sa sickle cell disease at beta‑thalassemia, na binuo sa pakikipagtulungan sa CRISPR Therapeutics (CRSP ).

Ang Vertex ay isa rin sa mga bihirang biotech company na may advanced program sa paggamot ng pananakit. Ang kanilang VX‑548 na paggamot para sa acute pain ay nasa huling yugto ng development at maaaring maging bagong alternatibo sa mga opioid nang walang panganib ng adiksiyon at mas kaunting side effect.

Sinusuri rin nila ang isang maliit na molekula na tinatawag na VX‑993, na matagumpay na natapos ang phase 1 ng clinical trials, at papasok na sa phase 2 para sa oral formulation, habang ang intravenous formulation ay magsisimula ng clinical trial (phase 1) sa 2024.

Pinagmulan: Vertex

May mahabang kasaysayan ang Vertex sa pagtuklas at komersyalisasyon ng mga groundbreaking na therapy, nagsisimula sa cystic fibrosis, at pagkatapos ay sa gene therapy.

Halos tiyak na maaabot din nito ang parehong tagumpay sa pain therapy, bagaman ang pag‑develop ng gamot ay likas na hindi tiyak.

Gayunpaman, kapag pinagsama ang mga paunang ulat mula sa maagang yugto ng clinical trials at ang track record ng kumpanya, makatwiran na asahan na maaaring patuloy na lumago ang Vertex dahil sa kanilang R&D pipeline, kabilang ang iba pang rare disease at non‑opioid na paggamot sa pananakit.

Pinagmulan: Vertex

2. WEX Pharmaceuticals

Ang WEX ay isang pharmaceutical company na nakalista sa Hong Kong at NYSE at pagmamay-ari ng CK Life Sciences Int’l (0775.HK). Bukod sa kanilang biotech branch (WEX), aktibo rin ang CK Life Science sa nutraceutical business (supplements, functional food, OTC medicine) at agrikultura (vineyard, asin, agrochemicals).

Ang kumpanya ay nakatuon sa pag‑develop ng non‑opioid analgesic, tetrodoxin, sa ilalim ng brand name Halneuron®. Ang gamot ay gumagana sa pamamagitan ng pagharang sa sodium‑ion channel NAv 1.7 sa ibabaw ng selula ng nerbiyos, na nagbabawas ng signal ng pananakit.

Ang NAv 1.7 ay kilala bilang direktang responsable sa mga signal ng pananakit, kabilang ang kapag ang mga genetic mutation ay nagdudulot ng congenital insensitivity sa pananakit o hypersensitivity sa pananakit. Kaya, ito ay nagbibigay ng pangakong paliwanag sa mga epekto ng tetrodoxin bilang painkiller.

Pinagmulan: WEX

Ang Halneuron ay nasubukan sa mga taong may katamtaman hanggang matinding cancer pain pati na rin sa mga taong may katamtaman hanggang matinding chemotherapy‑induced neuropathic pain.

Ang phase III clinical trial sa cancer‑related pain at phase II chemotherapy‑induced neuropathic pain ay nagpakita hanggang ngayon:

• Walang ebidensya ng adiksiyon.
• Walang euphoria o pakiramdam ng high.
• Walang ebidensya ng tolerance na nabubuo sa paulit‑ulit na paggamit.
• Walang withdrawal symptoms.
• Magandang safety profile na walang seryosong side effect.
• Matagal na pain relief.

Ang gamot ay tila nakakatulong din sa mga pasyente na bawasan ang paggamit ng opioid, dahil sa epekto nitong magpababa ng pananakit, na nagbabawas ng pangangailangan para sa patuloy na paggamit ng opioid.

Pinagmulan: WEX

Marahil mas kahanga‑hang, ilang pasyente ang nag‑explain na ang painkilling effect ay maaaring tumagal hanggang 30 araw matapos ang paggamot habang karamihan ng komersyal na painkiller ay nangangailangan ng araw‑araw na pag‑inom.

Pinagmulan: WEX

Ang tetrodoxin ay mas kilala bilang pufferfish poison. Sa mas mababang dosis, maaaring maging isang kahanga‑hang painkiller ito nang walang adiksiyon at withdrawal risk na dala ng mga opioid.

Gayunpaman, ito ay isang makapangyarihang toxin kaya ang sobrang dosis ay maaaring mapanganib. Subalit, dahil hindi ito nagdudulot ng anumang “high”, malabong magamit ito bilang recreational drug. Kaya, ang medikal na supervised na paggamit ng gamot ay dapat sapat upang mapanatiling ligtas ito, tulad ng maraming iba pang aprubadong at karaniwang ginagamit na gamot na maaaring mapanganib kung sobra ang konsumo.

Dahil ang molekula ay maaari ring gawin ng bakterya, ang scaled‑up production nito ay hindi dapat maging isyu, at maaari ring magdala ng medyo mababang presyo.

Ginagawa nitong tetrodoxin isa pang halimbawa ng alternatibo sa mga opioid na maaaring matagpuan sa pamamagitan ng pagsisiyasat sa natural na mundo, sa pag‑asa na makahanap ng hindi adik‑adik na alternatibo.