लिपिड नैनोपार्टिकल्स फेफड़े जीन संपादन को आसान बनाते हैं

लिपिड नैनोपार्टिकल्स फेफड़े जीन संपादन को कैसे सक्षम बनाते हैं

Recently, some advanced gene editing therapies have been approved, विशेष रूप से रक्त रोगों जैसे सिकल सेल रोग के लिए. In theory, this opens the door to a lot more gene therapies, especially for rare and/or incurable diseases.

व्यावहारिक रूप में, यह इतना सरल नहीं है, क्योंकि जीन संपादन तकनीक को पहले सही अंगों तक पहुँचना होता है और पर्याप्त परिवर्तन दर होनी चाहिए ताकि अंग की पर्याप्त कोशिकाएँ संशोधित हो सकें। इसका अर्थ है कि जीन थैरेपी को सुधारने का एक अन्य तरीका बेहतर जीन संपादन सिस्टम, जैसे CRISPR, नहीं बल्कि जीन संपादन उत्पाद की बेहतर डिलीवरी सिस्टम है।

This is what researchers at the Oregon State University and the University of Helsinki (Finland) have been working on. They published their latest results in Nature Communication¹, under the title “विभिन्न आकार के RNA और जीन संपादन के फेफड़े डिलीवरी के लिए स्प्लिट‑उगी प्रतिक्रिया का उपयोग करके आयनाइज़ेबल लिपोपॉलिमर का संश्लेषण”.

जीन डिलीवरी की चुनौतियाँ और दृष्टिकोण

The idea of delivering genetic material to human cells for gene therapies is not a recent one, with tentative to do so ongoing since the 1980s. It has however been of limited success until recently, due to a conjunction of several reasons:

• कोशिकाओं के नाभिक में जीन सामग्री को एकीकृत करने में कठिनाइयाँ।
• जीन के सम्मिलन को लक्षित करने में कठिनाइयाँ, जिससे अनचाहे उत्परिवर्तन और जीन अभिव्यक्ति के अप्रत्याशित स्तर होते हैं।
• जीन सामग्री को कोशिका झिल्ली के पार ले जाने में समस्याएँ।

The first two issues have been progressively getting better, even if still not entirely solved, thanks to technology like CRISPR that can direct genetic modification toward the cell nucleus and precisely edit a given part of the genome.

पहले दो मुद्दे क्रमशः बेहतर हो रहे हैं, हालांकि अभी पूरी तरह हल नहीं हुए हैं, CRISPR जैसी तकनीक के धन्यवाद से जो जीन संशोधन को कोशिका नाभिक की ओर निर्देशित कर सकती है और जीनोम के किसी विशिष्ट भाग को सटीक रूप से संपादित कर सकती है।

जीन सामग्री की डिलीवरी एक कठिन समस्या रही है। ऐतिहासिक रूप से, संशोधित वायरल कण या इलेक्ट्रिक शॉक का उपयोग कोशिका को संशोधित करने के लिए किया जाता था।

एक अधिक आधुनिक दृष्टिकोण है इंजीनियर्ड लिपिड कणों का उपयोग, जो थेरेपी को एन्कैप्सुलेट करते हैं, क्योंकि वे कोशिका की झिल्ली के साथ मिल सकते हैं। यह विशेष रूप से वह तरीका है जिससे कोविड महामारी के दौरान अधिकांश mRNA वैक्सीन ने अपना mRNA पेलोड डिलीवर किया।

इन कणों में रासायनिक मोटीफ़ भी होना चाहिए जो mRNA अणुओं को प्रणालीगत क्षय से बचाते हैं और एन्डोसोम से mRNA के निकलने को सुगम बनाते हैं ताकि कोशिकाओं के भीतर कार्यात्मक प्रोटीन में प्रभावी mRNA अनुवाद हो सके।

अब तक, प्रत्येक नई थैरेपी के लिए विशिष्ट डिलीवरी विधियों को इंजीनियर करना पड़ा है, जो mRNA या DNA सामग्री के विशिष्ट आकार, लक्षित कोशिकाओं और जीव के लिए अनुकूलित हों। यह नई थैरेपी के विकास में बाधा रहा है, और नई उपचारों की स्वीकृति में एक बड़ा नियामक बोझ भी बन गया है।

सुरक्षित जीन डिलीवरी के लिए नई पॉलीमर रसायन विज्ञान

Polyethylene imine (PEI) is a chemical that has been used for gene delivery from lipid capsules in research before, thanks to its good performance in delivering genetic material. But it can also be toxic to cells, limiting its practical applications outside of cultured cells and for human medicine.

शोधकर्ताओं ने इस समस्या को हल करने के लिए “उगी मल्टीकॉम्पोनेन्ट रिएक्शन” का उपयोग किया, जिससे PEI की रासायनिक संरचना में अन्य रसायन जोड़कर पॉलीमर को संशोधित किया गया।

स्रोत: Nature Communications

यह विधि केवल एक प्रकार के संशोधित PEI को नहीं, बल्कि संशोधित पॉलीमर की पूरी लाइब्रेरी बनाने के लिए उपयोग की जा सकती है, जिसे फिर कोशिका विषाक्तता और जीन संपादन क्षमता के लिए परीक्षण किया जा सकता है।

इस लाइब्रेरी का फिर मानव कोशिकाओं पर इन विट्रो जीन परिवर्तन दक्षता के लिए परीक्षण किया गया।

स्रोत: Nature Communications

सबसे प्रभावी जीन डिलीवरी पॉलीमर की खोज

जीन संपादन के लिए पॉलीमर संरचना का अनुकूलन

The research found there is a sweet spot regarding the mass of the polymer (molar mass): too high, and the mRNA is not released into the cell; too low, and particle stability was not good enough.

अन्य रासायनिक विशेषताएँ भी लाभकारी सिद्ध हुईं, जैसे उच्च संशोधन घनत्व, पर्याप्त हाइड्रोफोबिक समूहों की उपस्थिति, और टर्शियरी अमीन समूह।

इससे एक विशिष्ट पॉलीमर सूत्र, U155, को अलग किया गया, जिसमें आशाजनक ट्रांसफेक्शन प्रदर्शन था।

स्रोत: Nature Communications

जीवित पशु मॉडलों में U155 नैनोपार्टिकल्स

The next step was moving from cell cultures to a full organism, in this case, mice.

The efficiency of U155 was tested against a known in‑vivo PEI‑based gene editing procedure, JetPEI®, commercialized by Sartorius (SRT.DE).

“हमने पारंपरिक PEI फ़ॉर्मुलेशन मानक की तुलना में प्रणालीगत प्रशासन के माध्यम से फेफड़ों में इन‑विवो mRNA डिलीवरी में कई गुना वृद्धि प्रदर्शित की।

बायोल्यूमिनेसेंस सिग्नल ने समान खुराक (प्रति चूहा 5 μg mRNA) पर इन‑विवो JetPEI® से 50‑गुना बेहतर प्रदर्शन किया।”

एक बार U155 दक्षता के सामान्य सिद्धांत को इन‑विवो परीक्षण कर लेने के बाद, अगला कदम इसे इस तरह लागू करना था जो वास्तविक जीन थैरेपी के कार्य करने के तरीके की नकल करे। फेफड़े, जो जीन संपादन के साथ उपचार करने में कुख्यात रूप से कठिन अंग है, को डिलीवरी के लिए चुना गया।

U155 हाइब्रिड पॉलीमर‑लिपिड नैनोपार्टिकल्स, जिन्हें DSPG नामक रसायन और अन्य के साथ मिलाया गया, फेफड़ों की स्थितियों के लिए नैनोपार्टिकल्स को अनुकूलित करने के लिए उपयोग किए गए।

स्रोत: Nature Communications

“पूर्व‑उपचार ने मानक योजना की तुलना में फेफड़ों में अभिव्यक्ति को लगभग 2‑गुना बढ़ा दिया।”

सूजन और विषाक्तता परीक्षण

Another critical step is being sure the new particles are not just efficient at gene editing in the lung, but safe and not causing unwanted side effects. Notably, acute lung inflammation is a known risk for such treatment.

Lung histological samples taken 24 h after 5ug nanoparticle injection, revealed no statistically significant difference in immune cell infiltration between U155 and PBS-injected animals and did not show signs of tissue damage.

स्रोत: Nature Communications

थेरेप्यूटिक लाभ: फेफड़े कैंसर और सिस्टिक फाइब्रोसिस

If safe and performing gene editing, the logical conclusion is that such a product should be helpful for treating actual diseases. This was the next step checked by the researchers, using a mouse model of lung cancer, and delivery of a mRNA coding for the protein interleukin-12 (IL-12).

U155 से इंजेक्ट किए गए चूहों ने बहुत अधिक लंबी जीवित रहने की दर दिखाई, और ट्यूमर वृद्धि में उल्लेखनीय रूप से धीमी गति देखी गई।

स्रोत: Nature Communications

उपचार को बिना नकारात्मक दुष्प्रभाव या दक्षता में कमी के दोहराया भी जा सकता था।

पहली और दूसरी खुराक के बाद IL‑12 साइटोकाइन सांद्रता लगभग समान थी, जो कई खुराक प्रशासन के लिए हमारे प्लेटफ़ॉर्म की प्रभावशीलता को फिर से पुष्टि करती है।

बड़े जीन अनुक्रमों का भी परीक्षण किया गया, ताकि इस तकनीक की वैधता को संभावित जीन संपादन के व्यापक स्पेक्ट्रम के लिए जांचा जा सके।

शोधकर्ताओं ने विशेष रूप से CFTR mRNA (6132 b) की डिलीवरी की जांच की, जो सिस्टिक फाइब्रोसिस, एक घातक जीन रोग, के लिए संभावित थैरेपी दृष्टिकोण है।

केवल जीन उपचारित चूहों में अच्छी तरह व्यक्त नहीं हुआ, बल्कि प्रोटीन की प्रतिक्रियाशीलता का भी परीक्षण किया गया और उपचार द्वारा सुधारी गई।

स्रोत: Nature Communications

अंत में, U155 ने फेफड़े और इम्यून कोशिकाओं में प्रभावी CRISPR‑Cas9 थैरेपी डिलीवर करने की भी पुष्टि की, जो जीन संपादन के लिए इन नैनोपार्टिकल्स की संभावनाओं को और दर्शाता है।

स्रोत: Nature Communications

निष्कर्ष: फेफड़े जीन संपादन का नया युग?

U155, और संभावित रूप से अन्य समान लिपिड नैनोपार्टिकल्स, उन अंगों में जीन संपादन के लिए एक गेम‑चेंजर हो सकते हैं, जिन्हें अब तक जीन संपादन तकनीक से पहुँचना कठिन रहा है।

CRISPR तकनीक और अन्य जीन संपादन विधियों, जैसे mRNA तकनीक, में हुई तेज़ प्रगति के साथ मिलकर, यह जीन थैरेपी का उपयोग करके अचिकित्स्य रोगों को स्थायी रूप से ठीक करने की प्रवृत्ति को तेज़ कर सकता है, केवल लक्षणों का उपचार करने के बजाय।

संभवतः, इन तकनीकों का अंतिम लक्ष्य केवल जीनोम के संपादित भाग की सटीकता नहीं, बल्कि प्रत्येक लक्षित अंग और प्रत्येक जीन पेलोड के अनुरूप अनुकूलित नैनोपार्टिकल्स भी है।

जीन संपादन में निवेश

Vertex Pharmaceuticals

Vertex सिस्टिक फाइब्रोसिस उपचार में अग्रणी है, जो एक घातक जीन रोग है, और 4 विभिन्न उपचारों के साथ विभिन्न रोगी प्रोफ़ाइल को लक्षित करता है। उन रोगियों के लिए जो वर्तमान थैरेपी से उपचारित नहीं हो सकते, Vertex ने क्लिनिकल ट्रायल के चरण III में एक दवा, Vanzacaftor, विकसित की है। वे mRNA तकनीक का उपयोग करके सिस्टिक फाइब्रोसिस के लिए जीन थैरेपी भी विकसित कर रहे हैं।

फेफड़े रोगों, विशेष रूप से सिस्टिक फाइब्रोसिस, पर केंद्रित होना Vertex को ऐसी कंपनी बनाता है जो फेफड़े जीन संपादन के लिए बेहतर नैनोपार्टिकल्स से बहुत लाभ उठा सकती है।

समग्र रूप से, Vertex अत्यधिक R&D‑उन्मुख है, जिसमें 70% संचालन खर्च और 3/5^th कर्मचारियों को नई दवाओं और थैरेपी खोजने के लिए समर्पित किया गया है।

यह अब एक पूर्व स्टार्ट‑अप और सिस्टिक फाइब्रोसिस विशेषज्ञ से तेजी से विस्तार कर एक मजबूत दुर्लभ रोग‑उन्मुख बड़ी फार्मास्यूटिकल कंपनी बन रहा है, विशेष रूप से किडनी रोगों में।

स्रोत: Vertex

दुर्लभ रोगों के अलावा, Vertex अपने कार्यक्रम Zimislecel (पहले VX-880) के साथ टाइप‑1 डायबिटीज़ थैरेपी पर भी काम कर रहा है। विचार यह है कि इंसुलिन‑उत्पादक कोशिकाओं को इंजेक्ट किया जाए और प्रतिरक्षा कोशिकाओं को प्रत्यारोपित कोशिकाओं पर हमला न करने के लिए एंटी‑रिजेक्शन दवा का उपयोग किया जाए।

एक दूसरा दृष्टिकोण इन ही कोशिकाओं को एक डिवाइस में संलग्न करता है जिसे शरीर में सर्जिकल रूप से प्रत्यारोपित किया जाता है। ये डिवाइस कोशिकाओं को शरीर की प्रतिरक्षा प्रणाली से बचाने और एंटी‑रिजेक्शन दवा की आवश्यकता को हटाने के उद्देश्य से डिज़ाइन किए गए हैं।

Vertex ने अपने नॉन‑ओपिओइड दर्द दवा Journavx को जनवरी 2025 में स्वीकृति प्राप्त होते देखा, और 3 महीने बाद ही 20,000 प्रिस्क्रिप्शन भरे जा चुके थे।

स्रोत: Vertex

Vertex को Casgevy, दुनिया की पहली स्वीकृत CRISPR/Cas9 जीन‑संपादित थैरेपी, के व्यावसायीकरण और निर्माण का अधिकार भी प्राप्त है, जिसे CRISPR Therapeutics के साथ साझेदारी में विकसित किया गया है (CRSP ). (CRISPR Therapeutics पर पूर्ण रिपोर्ट के लिए लिंक का अनुसरण करें)

Vertex अपने स्थिर आय प्रवाह पर निर्भर कर सकता है, जो सिस्टिक फाइब्रोसिस में उसकी अग्रणी स्थिति (एक दुर्लभ रोग जिसे Vertex की सफलता से पहले उपचारित नहीं किया जा सकता था) से आता है, ताकि वह नई थैरेपी क्षेत्रों में अपने विस्तार को वित्तपोषित कर सके।

यह हाल ही में रक्त रोगों के लिए Exa‑cel CRISPR जीन थैरेपी, दर्द के लिए Journavx, और डायबिटीज़ के लिए Zimislecel की स्वीकृति से भी लाभान्वित होना चाहिए।

दीर्घकाल में, कंपनी के वित्त पर सबसे बड़ा प्रभाव Journavx की संभावित व्यावसायिक सफलता से होगा, जो 80+ मिलियन संभावित रोगियों तक पहुंच सके, टाइप‑1 डायबिटीज़ का स्थायी उपचार जो एंटी‑रिजेक्शन दवा की आवश्यकता नहीं रखता, साथ ही सिस्टिक फाइब्रोसिस के लिए स्थायी जीन संपादन उपचार।

लेटेस्ट Vertex (VRTX) स्टॉक समाचार और विकास

संदर्भित अध्ययन

^{1. Vlasova, K.Y., Kerr, A., Pennock, N.D. et al.विभिन्न आकार के RNA और जीन संपादन के फेफड़े डिलीवरी के लिए स्प्लिट‑उगी प्रतिक्रिया का उपयोग करके आयनाइज़ेबल लिपोपॉलिमर का संश्लेषण. Nat Communication16, 4021 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-59136-z}