CRISPR थेराप्यूटिक्स बनाम एडिटास मेडिसिन

जीन संपादन को लेकर उत्साह

जीन संपादन को चिकित्सा के एक नए क्षेत्र के रूप में देखा जाता रहा है। संबंधित शेयरों में निवेशकों का उत्साह 2021 की शुरुआत में ऊँचा था और उसके बाद कीमतें काफी नीचे आईं। बाजार की धारणा से अलग, यह तकनीक दवा कंपनियों, चिकित्सकों और रोगियों के लिए महत्वपूर्ण बनी हुई है। यह तुलना 2023 की शुरुआत में उपलब्ध जानकारी पर आधारित है।

जीन संपादन, जीन-आधारित उपचारों का एक तरीका है। कुछ जीन थेरेपी कार्यशील जीन की एक प्रति जोड़ती हैं, जबकि संपादन किसी लक्षित डीएनए अनुक्रम को बदल, निष्क्रिय या हटा सकता है। इसका उद्देश्य हमेशा दोषपूर्ण जीन को सीधे ठीक करना नहीं होता; दूसरे जीन के नियमन में बदलाव भी बीमारी के प्रभाव को कम कर सकता है।

इस क्षेत्र की दो प्रमुख कंपनियाँ CRISPR Therapeutics (CRSP ) और Editas Medicine (EDIT ) हैं।

इनमें से कौन-सी, यदि कोई हो, आपको निवेश के रूप में चुननी चाहिए?

CRISPR जीन संपादन पर त्वरित परिचय

कई आनुवंशिक रोग जीन में बदलाव के कारण होते हैं, जो अंगों या जैवरासायनिक प्रक्रियाओं को प्रभावित करते हैं। सामान्य दवाएँ या सर्जरी अक्सर मूल आनुवंशिक कारण को नहीं बदलतीं। संबंधित ऊतकों की पर्याप्त कोशिकाओं तक उपचार पहुँचाना और उनमें सुरक्षित बदलाव करना एक बड़ी चुनौती है।

प्रारंभिक जीन-आधारित उपचारों में कार्यशील जीन पहुँचाने और उसके प्रभाव को नियंत्रित करने की चुनौतियाँ थीं। कुछ विधियों में जीनोम में अनियंत्रित स्थान पर जुड़ने से नुकसान का जोखिम था। उपचार केवल प्रारंभिक भ्रूणों तक सीमित नहीं था; वयस्क शरीर की कोशिकाओं पर भी काम होता रहा है।

CRISPR-Cas9 प्रणाली किसी चुने हुए डीएनए स्थान को लक्षित कर सकती है। वैज्ञानिक इसके माध्यम से जीन को निष्क्रिय कर सकते हैं, अनुक्रम हटा सकते हैं या कोशिका की मरम्मत प्रक्रियाओं की सहायता से उसमें बदलाव अथवा नया अनुक्रम जोड़ने का प्रयास कर सकते हैं।

CRISPR ने लक्षित जीन संपादन को अधिक सुगम बनाया और शरीर के बाहर तथा भीतर संपादन के नए रास्ते खोले। फिर भी सटीकता, अनचाहे बदलाव और सही कोशिकाओं तक सामग्री पहुँचाना उपचार-विकास के महत्वपूर्ण प्रश्न बने रहे।

Cas9 के अलावा Cas12 जैसे अन्य एंजाइम भी विकसित किए गए हैं। उनकी लक्षित अनुक्रम पहचान, कट लगाने और कई स्थानों पर संपादन की विशेषताएँ अलग हैं। किस प्रणाली का उपयोग बेहतर होगा, यह लक्ष्य और कोशिका के प्रकार पर निर्भर करता है।

CRISPR Therapeutics का मुख्य मंच Cas9 पर आधारित था, जबकि Editas अपने प्रमुख रक्त-रोग कार्यक्रम में इंजीनियर किए गए AsCas12a का उपयोग कर रहा था। दोनों प्रणालियों के अंतर के लिए इस वैज्ञानिक प्रकाशन को पढ़ें और यह परिचयात्मक लेख भी देखें।

CRISPR थेराप्यूटिक्स की तकनीक

यह कंपनी 2013 में Inception Genomics नाम से स्थापित हुई और 2016 में सार्वजनिक हुई।

CRISPR Therapeutics की सह-संस्थापक हैं एमैनुएल शार्पेंटिए, जिन्होंने जेनिफर डाउडना के साथ CRISPR-Cas9 आधारित जीन संपादन विधि विकसित की और 2020 का रसायन विज्ञान नोबेल पुरस्कार साझा किया। यह वैज्ञानिक पृष्ठभूमि कंपनी की तकनीकी विशेषज्ञता का एक महत्वपूर्ण हिस्सा है।

उनकी तकनीक CRISPR‑Cas9 पर आधारित है, जो सटीक रूप से लक्षित जीनोम सेक्शन के संपादन की अनुमति देती है।

एडिटास मेडिसिन की तकनीक

Editas Medicine की स्थापना 2013 में हुई और यह 2016 में शेयर बाजार में सूचीबद्ध हुई। कंपनी ने Cas9 और Cas12a, दोनों पर काम किया है। उसका प्रमुख रक्त-रोग उम्मीदवार EDIT-301 उसके इंजीनियर किए गए AsCas12a एंजाइम पर आधारित था।

हमने अलग CRISPR एंजाइम Cas12a2 पर एक लेख भी प्रकाशित किया है। Editas का AsCas12a उससे अलग है। AsCas12a की संभावित विशेषताओं में शामिल हैं:

• कुछ ऐसे डीएनए लक्ष्यों तक पहुँच, जहाँ Cas9 की लक्षित अनुक्रम संबंधी आवश्यकताएँ सीमित कर सकती हैं।
• उपयुक्त लक्ष्यों और कोशिकाओं में प्रभावी संपादन; हर परिस्थिति में Cas9 से बेहतर परिणाम आवश्यक नहीं।
• एक ही प्रक्रिया में कई लक्ष्यों के संपादन की संभावना।

CRISPR थेराप्यूटिक्स पाइपलाइन

रक्त रोग

CRISPR Therapeutics ने दो रोगों, बीटा‑थैलेसीमिया और सिकल सेल रोग (SCD) पर सबसे अधिक प्रगति की है।

इसमें एक्स-विवो तरीका अपनाया जाता है: रोगी की रक्त बनाने वाली स्टेम कोशिकाएँ एकत्र करके प्रयोगशाला में संपादित की जाती हैं और फिर उसे वापस दी जाती हैं। Exa-cel सीधे दोषपूर्ण HBB जीन को ठीक करने के बजाय भ्रूणीय हीमोग्लोबिन का उत्पादन बढ़ाने के लिए जीन नियमन बदलता है।

इन दोनों बीमारियों के परीक्षण Vertex के सहयोग से चल रहे थे। जून 2022 में जारी नतीजों में थैलेसीमिया के 44 में से 42 रोगियों को अनुवर्ती अवधि में रक्त चढ़ाने की आवश्यकता नहीं रही। शेष दो में रक्त चढ़ाने की मात्रा क्रमशः 75% और 89% कम हुई। सभी 31 सिकल सेल रोगियों में उपचार के बाद अनुवर्ती अवधि के दौरान रक्तवाहिका अवरोध के संकट नहीं आए।

सिकल सेल समूह में कोई गंभीर प्रतिकूल घटना exa-cel से संबंधित नहीं मानी गई। इसका अर्थ यह नहीं कि किसी भी कारण से कोई गंभीर घटना नहीं हुई। थैलेसीमिया के दो रोगियों में exa-cel या exa-cel और busulfan दोनों से संबंधित मानी गई गंभीर घटनाएँ हुई थीं, जो बाद में ठीक हो गईं।

ये परिणाम उत्साहजनक थे। उपचार में कोशिकाएँ वापस देने से पहले busulfan से अस्थिमज्जा की तैयारी भी शामिल थी, इसलिए समग्र सुरक्षा का मूल्यांकन इस पूरी प्रक्रिया के साथ करना आवश्यक था। परीक्षण में शामिल एक रोगी का अनुभव जानने के लिए इस साक्षात्कार वाला पॉडकास्ट सुनें।

ऑन्कोलॉजी

कैंसर उपचार एक अन्य उपयोग था। कंपनी जीन-संपादित प्रतिरक्षा कोशिकाओं से कैंसर कोशिकाओं पर हमला करवाने के तरीके विकसित कर रही थी। रोगी की अपनी कोशिकाओं से बनाए जाने वाले कुछ उपचारों की तैयारी में कई सप्ताह लग सकते हैं, जो तेजी से बढ़ती बीमारी में चुनौती है।

कंपनी दाता की कोशिकाओं से पहले से तैयार किए जा सकने वाले उपचार विकसित कर रही थी, ताकि हर रोगी के लिए अलग बैच बनाने की जरूरत कम हो। ऐसे उत्पाद कई उपयुक्त रोगियों के लिए उपलब्ध कराए जा सकते हैं; सैकड़ों रोगियों के लिए एक साथ उत्पादन से जटिलता और लागत घटने की संभावना है।

लेख में उपयोग किए गए तत्कालीन पाइपलाइन विवरण में कैंसर संबंधी आठ उम्मीदवार थे, जिनमें दो क्लिनिकल परीक्षणों में थे।

डायबिटीज़

CRISPR Therapeutics ने ViaCyte के साथ जीन-संपादित कोशिका-प्रतिस्थापन उपचार पर सहयोग किया था। ViaCyte का लक्ष्य टाइप-1 मधुमेह वाले लोगों में इंसुलिन बनाने वाली कोशिकाएँ उपलब्ध कराना था। यह बीमारी लगभग 80 लाख लोगों को प्रभावित करती थी और आम तौर पर आजीवन इंसुलिन उपचार की जरूरत होती है।

कुछ कोशिका-प्रतिस्थापन तरीकों में प्रत्यारोपित कोशिकाओं को प्रतिरक्षा प्रणाली से बचाने के लिए लंबे समय तक प्रतिरक्षादमन की आवश्यकता होती है। इसके जोखिम उपचार के उपयोग को सीमित कर सकते हैं।

CRISPR की मदद से, यह सहयोग प्रतिरक्षा प्रणाली से बच सकने वाली कोशिकाओं के माध्यम से लंबे समय तक लाभ देने और लगातार प्रतिरक्षादमन की आवश्यकता कम करने का लक्ष्य रखता था।

विशिष्ट कोशिकाओं के प्रतिस्थापन का विचार आगे अन्य बीमारियों में भी उपयोगी हो सकता है। टाइप-2 मधुमेह, जो विश्व जनसंख्या के 6% से अधिक को प्रभावित करता है, हेपेटाइटिस, सिरोसिस और अन्य अपक्षयी रोग इसके संभावित शोध क्षेत्र हैं; इन्हें यहाँ सिद्ध उपचार के रूप में नहीं देखा जाना चाहिए।

इन‑विवो तकनीकें

इन तीन क्षेत्रों में वर्णित प्रमुख कोशिका-आधारित तरीकों में कोशिकाएँ शरीर के बाहर तैयार की जाती हैं। मांसपेशियों या फेफड़ों जैसे कुछ ऊतकों के लिए पर्याप्त कोशिकाएँ निकालकर वापस देना कठिन है। इसलिए CRISPR Therapeutics सीधे शरीर में संपादन की तकनीकों पर भी काम कर रहा था, जिसे “इन‑विवो” तकनीक कहा जाता है। संपादन सामग्री पहुँचाने के लिए वायरल वाहक या mRNA सहित सामग्री ले जाने वाले लिपिड नैनोकण जैसे तरीके उपयोग किए जा सकते हैं।

अनुसंधान के क्षेत्रों में Duchenne मस्क्युलर डिस्ट्रॉफी और सिस्टिक फाइब्रोसिस पर Vertex के साथ कार्यक्रम, हीमोफिलिया पर कार्य तथा हृदय संबंधी रोग शामिल थे। Bayer के पास कुछ कार्यक्रमों में सहयोग या लाइसेंस के विकल्प थे।

दीर्घकाल में कंपनी इन-विवो संपादन को अपनी रणनीति का महत्वपूर्ण हिस्सा बनाना चाहती थी। जीन निष्क्रिय करने और पूरे जीन को सुधारने की तकनीकों का संयोजनव्यापक रूप से पाए जाने वाले गंभीर एकल-जीन रोगों के बड़े हिस्से को लक्षित करने की संभावनाएँखोल सकता है; यह भविष्य के अनुसंधान का लक्ष्य था।

क्लिनिकल ट्रायल्स

समग्र रूप से, CRISPR थेराप्यूटिक्स ने बहुत प्रगति की है।

2023 की शुरुआत में कंपनी और Vertex अपने रक्त-रोग उपचार के लिए नियामकीय आवेदन आगे बढ़ा रहे थे। लेख में तत्कालीन शुरुआती अमेरिकी और यूरोपीय बाजार का अनुमान लगभग 30,000 संभावित रोगियों का था। जून 2022 के परिणाम उत्साहजनक थे, लेकिन उस समय अनुमोदन और व्यावसायिक सफलता अभी अनिश्चित थे। अनुमोदन मिलने पर यह कंपनी का पहला स्वीकृत उत्पाद बन सकता था और शेयर के लिए महत्वपूर्ण घटना हो सकती थी।

तत्कालीन दीर्घकालिक बाजार परिदृश्य में पहुँच बढ़ने पर 166,000 और सफल इन-विवो विकल्प के साथ 450,000 संभावित रोगियों तक विस्तार की कल्पना की गई थी । ये संभावित बाजार के अनुमान थे, परीक्षणों में इलाज किए गए रोगियों की संख्या नहीं।

कैंसर उपचार ट्रायल अभी शुरुआती चरण में हैं, इसलिए परिणाम की भविष्यवाणी असंभव है। प्रारंभिक डेटा उत्साहजनक रहे हैं।

मधुमेह के VCTX210 परीक्षण में पहले रोगी को उपचार दिए जाने की घोषणा 2 फरवरी 2022 को हुई थी। इसलिए मूल्यांकन के लिए समय और अधिक डेटा चाहिए था। 2023 में आने वाली सूचनाएँ शेयर के लिए महत्वपूर्ण हो सकती थीं।

Editas Medicine पाइपलाइन

आँख रोग

Editas, लेबर कॉन्जेनिटल अमॉरोसिस 10 (LCA10) से संबंधित दृष्टि हानि के लिए EDIT-101 विकसित कर रहा था। नवंबर 2022 में चरण 1/2 BRILLIANCE परीक्षण के 14 रोगियों के डेटा में तीन ने निर्धारित प्रतिक्रिया मानदंड पूरा किया। ये सीमित लेकिन अवधारणा का समर्थन करने वाले परिणाम थे।

कंपनी ने आगे के विकास के लिए साझेदार खोजने और जनवरी 2023 में अपने संसाधन रक्त-रोगों तथा इन-विवो अनुसंधान पर केंद्रित करने की घोषणा की। इस बदलाव को समझने के लिए:

1. EDIT-101, Cas9 पर आधारित था। इसके आंतरिक विकास को रोकने का अर्थ सभी Cas9 तकनीकों को छोड़ देना नहीं था।
2. Editas के पास Cas9 और Cas12a दोनों के लाइसेंस थे। AsCas12a पर ध्यान केंद्रित करने से बौद्धिक संपदा संबंधी सभी जोखिम समाप्त नहीं होते।
3. LCA10 का शुरुआती लक्षित बाजार छोटा था; लेख में अमेरिका में लगभग 1,500 संबंधित रोगियों का अनुमान दिया गया था।

रक्त रोग

Editas का प्रमुख EDIT-301 कार्यक्रम गंभीर सिकल सेल रोग और रक्त चढ़ाने पर निर्भर बीटा-थैलेसीमिया, दोनों के लिए था। इस कारण वह CRISPR Therapeutics के रक्त-रोग उपचार से प्रतिस्पर्धा कर सकता था।

यह कार्यक्रम इंजीनियर किए गए AsCas12a पर आधारित था। कंपनी ने इसकी संपादन दक्षता और विशिष्टता को प्रमुख विशेषताएँ बताया था; इससे मनुष्यों में Cas9-आधारित उपचार पर श्रेष्ठता स्वतः सिद्ध नहीं होती।

EDIT-301, HBG1 और HBG2 के प्रमोटर क्षेत्रों में संपादन कर भ्रूणीय हीमोग्लोबिन का उत्पादन बढ़ाने का प्रयास करता है। पर्याप्त भ्रूणीय हीमोग्लोबिन सिकल हीमोग्लोबिन के हानिकारक प्रभाव को कम कर सकता है।

अन्य लक्ष्य

कंपनी BMS के साथ अल्फा-बीटा T-कोशिका और Immatics के साथ गामा-डेल्टा T-कोशिका कैंसर उपचारों पर साझेदारी में काम कर रही थी। इन-विवो रक्त-स्टेम कोशिका संपादन और अन्य ऊतकों के लिए भी शुरुआती शोध जारी था।

क्लिनिकल ट्रायल्स

सिकल सेल रोग के EDIT-301 परीक्षण के पहले दो रोगियों में शुरुआती सुरक्षा और प्रभावकारिता के उत्साहजनक संकेत मिले दिसंबर 2022 में प्रकाशित परिणामों में। उपचार के बाद संबंधित अनुवर्ती अवधि में दोनों को रक्तवाहिका अवरोध की घटनाएँ नहीं हुईं और हीमोग्लोबिन संबंधी परिणाम आशाजनक थे। डेटा बहुत सीमित था; अतिरिक्त रोगियों की जानकारी 2023 के मध्य में आने की अपेक्षा थी।

चरण 1/2 RUBY परीक्षण की रूपरेखा लगभग 40 रोगियों की थी। यह परीक्षण पहले से शुरू था; शेष रोगियों में भर्ती और उपचार आगे बढ़ना था।

वित्तीय स्थिति और मूल्यांकन

1. CRISPR Therapeutics

CRISPR Therapeutics का मूल्यांकन 2023 की शुरुआत में जनवरी 2021 में $13.7 बिलियन के शिखर से काफी घट गया है।

CRSP मूल्य चार्ट

उस समय कंपनी का कोई अनुमोदित व्यावसायिक उत्पाद नहीं था, इसलिए उसके खर्च नकदी, निवेश और बड़ी दवा कंपनियों के साथ समझौतों से पूरे होते थे।

2021 में कंपनी ने लगभग 91.3 करोड़ डॉलर सहयोग राजस्व दर्ज किया, जिसका प्रमुख स्रोत Vertex से 90 करोड़ डॉलर का अग्रिम भुगतान था। उसी वर्ष अनुसंधान एवं विकास पर लगभग 43.9 करोड़ और सामान्य एवं प्रशासनिक मद में लगभग 10.3 करोड़ डॉलर खर्च हुए। कंपनी का तत्कालीन कर्मचारी आधार लगभग 500 था।

लेख में कंपनी की नकदी और निवेश स्थिति लगभग 2 अरब डॉलर आँकी गई थी। उस समय के व्यय अनुमानों के आधार पर इसे 2024 तक संचालन में मदद करने वाला आधार माना गया। परिचालन और विनिर्माण सुविधाओं के पट्टों से जुड़ी देनदारियाँ थीं, भले ही पारंपरिक ऋण सीमित था।

वित्तीय स्थिति ने कंपनी को विकास के लिए समय दिया था। फिर भी अनुमोदन में देरी या अधिक खर्च होने पर अतिरिक्त पूंजी की जरूरत पड़ सकती थी। लेखक के आकलन में, 2021 की ऊँची शेयर कीमतों पर अधिक पूंजी जुटाना बाद के कम मूल्यांकन की तुलना में लाभदायक होता।

2. Editas Medicine

अन्य अनेक बायोटेक शेयरों की तरह Editas Medicine का बाजार मूल्य भी जनवरी 2021 के लगभग 5.6 अरब डॉलर के शिखर से काफी नीचे आ गया था।

विकास की दृष्टि से EDIT-301 का लगभग 40 रोगियों वाला शुरुआती परीक्षण CRISPR Therapeutics के अधिक उन्नत रक्त-रोग कार्यक्रम से पीछे था। लेख में व्यावसायीकरण के लिहाज से एक से दो वर्ष का अंतर अनुमानित किया गया था।

2021 में Editas का शुद्ध घाटा लगभग 19.25 करोड़ डॉलर था और अनुसंधान एवं विकास खर्च लगभग 14.25 करोड़ डॉलर। 50.73 करोड़ डॉलर की चालू परिसंपत्तियों का आँकड़ा 2021 के अंत का था। सितंबर 2022 के अंत में नकदी, नकदी समतुल्य और विपणन योग्य प्रतिभूतियाँ लगभग 47.85 करोड़ डॉलर थीं। जनवरी 2023 के पुनर्गठन के बाद कंपनी ने अपने संसाधनों के 2025 तक चलने की अपेक्षा जताई थी।

व्यावसायीकरण से पहले Editas को अतिरिक्त वित्तपोषण की जरूरत हो सकती थी। यदि यह नए शेयर जारी करके जुटाया जाता, तो मौजूदा शेयरधारकों का हिस्सा घट सकता था। कंपनी ने 2020 और 2021 में सार्वजनिक शेयर निर्गम से खर्च घटाने के बाद क्रमशः लगभग 20.37 करोड़ और 24.95 करोड़ डॉलर जुटाए थे।

Editas का प्रमुख रक्त-रोग उम्मीदवार CRISPR Therapeutics के उम्मीदवार से शुरुआती चरण में था। अधिक केंद्रित कार्यक्रम खर्च नियंत्रित करने में मदद कर सकता था, लेकिन नकदी और शेयरधारकों की हिस्सेदारी घटने के जोखिम दोनों कंपनियों के लिए अलग से आँकने जरूरी थे।

कौन-सा चुनें?

CRISPR Therapeutics इस तुलना में अधिक उन्नत कंपनी थी। उसके सह-संस्थापकों में CRISPR-Cas9 जीन संपादन विधि की सह-विकासकर्ता शामिल हैं। उसके कार्यक्रम रक्त-रोगों, कैंसर और मधुमेह तक फैले थे, जिससे उसका संभावित कुल बाजार व्यापक था।

उसका रक्त-रोग कार्यक्रम क्लिनिकल विकास में आगे था। लेख के समय अगले 12–24 महीनों में कम-से-कम एक उत्पाद के व्यावसायीकरण की संभावना एक महत्वपूर्ण निवेश परिकल्पना थी।

Cas9 और Cas12a की तकनीकी विशेषताएँ अलग हैं। किसी एक एंजाइम पर आधारित होना अपने आप में प्रतिस्पर्धात्मक कमजोरी नहीं है; संपादन लक्ष्य, डिलीवरी, सुरक्षा और क्लिनिकल परिणाम से वास्तविक अंतर तय होगा।

Editas Medicine इंजीनियर किए गए AsCas12a को उपचार में उपयोग करने वाली अग्रणी कंपनियों में थी। EDIT-301 के रक्त-रोग कार्यक्रम को केंद्र में रखने से वह सीधे exa-cel के संभावित बाजार से प्रतिस्पर्धा कर सकती थी। सफलता के लिए उपयोगी सुरक्षा, प्रभावकारिता और व्यावसायिक पहुँच दिखानी होती; केवल दूसरे उपचार से हर पहलू में श्रेष्ठ होना ही रास्ता नहीं था।

लेख के आकलन में दोनों का मूल्यांकन उनकी अलग-अलग परिपक्वता और पाइपलाइन के संदर्भ में देखना चाहिए था। CRISPR Therapeutics का बाजार मूल्य अधिक और कार्यक्रम व्यापक थे; Editas का प्रमुख उम्मीदवार शुरुआती चरण में था। दोनों के पास विकास जारी रखने के लिए वित्तीय संसाधन थे, लेकिन इससे उनके जोखिम समान नहीं हो जाते।

उस समय यह भी एक संभावित परिदृश्य था कि दोनों व्यावसायीकरण तक पहुँचें और रक्त-रोग बाजार के कुछ हिस्से में प्रतिस्पर्धा करें।

अधिक केंद्रित AsCas12a विकास कार्यक्रम में रुचि रखने वाले निवेशकों के लिए Editas Medicine पर विचार करना एक विकल्प था।

अधिक विविध अनुसंधान एवं विकास पाइपलाइन चाहने वाले निवेशकों को CRISPR Therapeutics की व्यापकता आकर्षित कर सकती थी। चार से छह वर्ष की अवधि में मधुमेह जैसे बड़े संभावित बाजार से लाभ की परिकल्पना थी, लेकिन यह अनुसंधान की सफलता पर निर्भर थी।