Νεογενείς Οπιοειδείς έναντι Θαλάσσιας Μύκητας – Επανασχεδιάζοντας το Μέλλον των Αναλγητικών

Οπιοειδή – Μια Συνεχιζόμενη Κρίση

In the last 20 years, the number of deaths by drug overdose, including opioids, in the USA went from below 20,000/year to more than 100,000. While this has mostly affected men, women’s overdoses are rising as well.

Πηγή: NIDA

Αυτή η αύξηση κατά 5 φορές οφείλεται κυρίως στην αυξανόμενη κατάχρηση των οπιοειδών, συχνά ξεκινώντας με νόμιμες συνταγές από γιατρούς για την αντιμετώπιση του πόνου. Το 2022, 81.806 θάνατοι από υπερδοσολογία περιελάμβαναν οπιοειδή, από σύνολο 107.941, περίπου 4/5^th του συνόλου. Αυτό περιελάμβανε επίσης 14.716 θανάτους που προκλήθηκαν από νόμιμα οπιοειδή.

Ο λόγος που τα οπιοειδή συνδέονται τόσο στενά με θανάτους από υπερδοσολογία και γενικότερα με κατάχρηση ναρκωτικών είναι ότι είναι εξαιρετικά εθιστικά. Από τα καταφύγια οπίου της βικτωριανής Αγγλίας μέχρι την σημερινή κρίση οπιοειδών, το φάρμακο έχει προκαλέσει πολλά κοινωνικά προβλήματα.

Και επιδεινώθηκε την τελευταία δεκαετία, με την εμφάνιση χημικά τροποποιημένων οπιοειδών όπως η ηρωίνη και το φεντανύλιο, που είναι πολύ πιο εθιστικά από το παλαιότερο όπιο και τη μορφίνη. Το φεντανύλιο και οι παραλλαγές του είναι ιδιαίτερα επικίνδυνα. Ενώ μια δόση 200 χιλιοστών γραμμάρια ηρωίνης είναι θανατηφόρα, μόλις δύο χιλιοστά γραμμάρια φεντανύλιο μπορούν να σκοτώσουν.

Πηγή: Wex Pharma

Αλλά ταυτόχρονα, τα οπιοειδή, μια κατηγορία φαρμάκων που περιλαμβάνει τη μορφίνη, είναι μερικά από τα καλύτερα αναλγητικά που γνωρίζει ο άνθρωπος και ένα ζωτικό εργαλείο στις σύγχρονες ιατρικές θεραπείες. Και αν είμαστε ειλικρινείς, τα οπιοειδή ήταν πάντα μεγάλος επιχειρηματικός κλάδος, από τους δύο Πολέμους του Οπίου που έβαλαν το φάρμακο στην Κίνα τον 19^th αιώνα μέχρι το πρόσφατα απορριφθέν από το Ανώτατο Δικαστήριο συμβόλαιο των 6 δισεκατομμυρίων δολαρίων για τον πωλητή οπιοειδών Purdue Pharma και την οικογένεια Sackler.

Μέρος της λύσης θα είναι η καλύτερη διαχείριση των οπιοειδών, από την αποφυγή περιττών συνταγών μέχρι τη βοήθεια στους ασθενείς να ξεπεράσουν τον εθισμό μετά τη χορήγηση οπιοειδών. Αλλά ίσως μια πιο βιώσιμη λύση θα ήταν η εύρεση εναλλακτικών αναλγητικών που δεν φέρουν τόσο υψηλό κίνδυνο εξάρτησης.

Νεογενείς Οπιοειδείς

All opioids work by connecting to receptors on nerve cells that reduce the pain signal. But that same biochemical effect is also connected to creating addiction. This also comes with withdrawal symptoms, such as muscle pain, nausea, and vomiting.

Ακόμη χειρότερα, τα οπιοειδή μπορούν να προκαλέσουν αργή και ρηχή αναπνοή, μια παρενέργεια που μπορεί να γίνει θανατηφόρα σε περίπτωση υπερδοσολογίας.

Έτσι, οι ερευνητές έχουν εξετάσει το «προσαρμογή» των μορίων οπιοειδών ώστε να συνδέονται με τους υποδοχείς των νευρικών κυττάρων διαφορετικά, ελπίζοντας να μειώσουν τις ανεπιθύμητες παρενέργειες διατηρώντας το αναλγητικό αποτέλεσμα.

Ένα μόριο που ονομάζεται C6 guano παρουσίασε τόσο υποσχόμενο προφίλ, με καλό αναλγητικό δυναμικό και πολύ πιο εύκολη απόσυρση και αλλαγή της αναπνοής σε σύγκριση με τα παραδοσιακά οπιοειδή. Ωστόσο, το φάρμακο δεν μπορούσε να διασχίσει το φράγμα του αίματος-εγκεφάλου, καθιστώντας το άχρηστο για τη θεραπεία πραγματικών ασθενών.

Φάρμακο Προερχόμενο από Φεντανύλιο για την Επίλυση της Κρίσης Οπιοειδών;

Researchers from the University of St Louis, Washington University, Stanford, and the University of Florida might have found a solution, which they have published under the title “Signaling Modulation Mediated by Ligand Water Interactions with the Sodium Site at μOR”.

Κάπως ειρωνικά, μέσω δοκιμής 10 διαφορετικών μορίων οι ερευνητές βρήκαν το RO76, ένα μόριο προερχόμενο από φεντανύλιο, που ενεργούσε με παρόμοιο τρόπο με το C6 Guano, αλλά με τη δυνατότητα να φτάσει τα νευρικά κύτταρα διασχίζοντας το φράγμα αίματος-εγκεφάλου.

Επειδή το RO76 συλλαμβάνει μόρια στην εγγύτητα του ενεργοποιημένου υποδοχέα, λειτουργεί διαφορετικά από άλλα οπιοειδή.

Πηγή: ACS

Η προκύπτουσα αλληλεπίδραση με το νεύρο, όταν δοκιμάστηκε σε ποντίκια, είχε το ίδιο επίπεδο καταστολής του πόνου όπως η μορφίνη, με σημαντικά λιγότερη επιβράδυνση της αναπνοής, καθιστώντας το φάρμακο εγγενώς ασφαλέστερο. Τα συμπτώματα απόσυρσης επίσης μειώθηκαν.

Ένα ακόμη πλεονέκτημα είναι ότι το φάρμακο μπορεί επίσης να χορηγείται από το στόμα, με μόνο ελαφρώς χαμηλότερο αναλγητικό αποτέλεσμα, ανοίγοντας το δρόμο για στοματική φαρμακευτική αγωγή για ανθρώπους με αυτό το μόριο, το οποίο μπορεί να είναι καθοριστικός παράγοντας για την αντικατάσταση των τωρινών οπιοειδών.

Παρόλο που δεν είναι ακόμη τέλειο, μια τέτοια βελτίωση σε σχέση με τα υπάρχοντα οπιοειδή θα μπορούσε να αποτελέσει ένα καλό βήμα προς την μείωση του αριθμού των ασθενών που αναπτύσσουν εθισμό, καθώς και τη μείωση του κινδύνου θανάτου από υπερδοσολογία, είτε ο χρήστης είναι νόμιμος είτε όχι.

Αναλγητικά Προερχόμενα από Μύκητα

Μια Βελόνα σε Στοίβα Άχυρου

Opioids have been the leading painkiller for severe pain since they entered the modern pharmacopeia in the form of morphine, which is derived from the opium-laden poppy plant. This natural origin means that maybe there is somewhere in nature an equally potent painkiller, with fewer side effects. This is what German researchers at the Johannes Gutenberg University, the University Hospital Heidelberg and the University of Würzburg are proposing.

Οι ερευνητές ξεκίνησαν με μια βάση δεδομένων 40.000 φυσικών χημικών ενώσεων. Στη συνέχεια άρχισαν να ελέγχουν πώς κάθε μία θα συνδεόταν με τον υποδοχέα του αναλγητικού στα νευρικά κύτταρα που χρησιμοποιούν τα οπιοειδή.

Επίσης πραγματοποίησαν προσεγγιστικούς υπολογισμούς από το γνωστό χημικό προφίλ για να ελέγξουν αν τα μόρια θα ήταν κατάλληλα για να γίνουν φάρμακο, όπως για παράδειγμα η διαλυτότητα στο νερό. Για να το κάνουν αυτό, χρησιμοποίησαν τον υπερυπολογιστή MOGON στο Πανεπιστήμιο Johannes Gutenberg.

Τελικά, περιορίσαν την επιλογή σε 100 υποψήφια φάρμακα, στα οποία πραγματοποίησαν περαιτέρω δοκιμές. Αυτό τους οδήγησε σε 10 κορυφαία υποψήφια φάρμακα, και υπέστησαν βιοχημικές αναλύσεις:

• Πρώτος έλεγχος ήταν για τοξικότητα, εκθέτοντας ανθρώπινα κυτταρικά νεφρικά κύτταρα σε αυτό.
• Στη συνέχεια έλεγξαν αν η ισχυρή δέσμευση στον υποδοχέα που προβλέπεται από την προσομοίωση υπολογιστή συνέβαινε πραγματικά σε πραγματικές συνθήκες.
• Τέλος, επαλήθευσαν ότι η δέσμευση ενεργοποιούσε πραγματικά το είδος του αναλγητικού αποτελέσματος που αναζητούσαν.

Πηγή: Chemistry Europe

Στο τέλος αυτής της επίπονης διαδικασίας, βρήκαν 1 μόριο που πληροί όλα τα κριτήρια ασφαλείας, δέσμευσης και αναλγητικών επιδράσεων: aniquinazolin B. Η ουσία παράγεται από τον θαλάσσιο μύκητα Aspergillus nidulans, που εξηγεί γιατί δεν θα μπορούσε ποτέ να βρεθεί με τη συνήθη προσέγγιση της διερεύνησης παραδοσιακά χρησιμοποιούμενων φυτών όπως η παπαρούνα του οπίου.

Πιο ενδιαφέρον είναι ότι η χρήση ανάλυσης μεταγραφομεριών (microarrays, q-PCR, Western blot), ή ποια γονίδια ενεργοποιούνται από το μόριο, δείχνει ότι ο μηχανισμός δράσης είναι διαφορετικός από αυτόν των οπιοειδών.

 “Τα αποτελέσματα των ερευνών μας υποδεικνύουν ότι αυτή η ουσία μπορεί να έχει επιδράσεις παρόμοιες με αυτές των οπιοειδών. Ταυτόχρονα, προκαλεί πολύ λιγότερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις.”

Roxana Damiescu – Κύρια Ερευνήτρια

Αυτή η ανακάλυψη είναι ένα καλό παράδειγμα του πώς η πλημμύρα δεδομένων από την ανάλυση «πολυ-ομικών» μπορεί να προσφέρει εντελώς νέες λύσεις σε ένα προηγουμένως ακατάλυτο πρόβλημα, κάτι που συζητήσαμε περαιτέρω στο άρθρο «Multiomics Are The Next Step In Biotechnology».

Επισκόπηση

Η κρίση των οπιοειδών συνεχίζεται και, πραγματικά, επιδεινώνεται. Αυτό καθιστά επείγουσα την εύρεση λύσεων που υπερβαίνουν την απλή μείωση της ζημίας.

Μία πιθανή επιλογή θα είναι η εύρεση εναλλακτικού προϊόντος στα τρέχοντα χρησιμοποιούμενα. Αυτό θα μπορούσε να γίνει με την τροποποίηση του μορίου του οπιοειδούς για τη μείωση των παρενεργειών ή με την εύρεση εντελώς διαφορετικής κατηγορίας φαρμάκων στον φυσικό κόσμο.

Επένδυση σε Αναλγητικά

Pain medication is a αγορά $72,6 δισεκατομμυρίων, αναμένεται να αυξηθεί σε $109,6 δισεκατομμύρια το 2030, ή 4,2% CAGR.

Αυτό είναι επίσης ένας επιχειρηματικός τομέας που ταλαιπωρείται από το πρόβλημα του εθισμού, πράγμα που σημαίνει ότι οποιαδήποτε ιατρικά ανώτερη λύση θα μπορούσε να αναπτυχθεί πολύ γρήγορα και να κερδίσει μερίδιο αγοράς από τα υπάρχοντα φάρμακα.

You can invest in pain medication-related companies through many brokers, and you can find on this website our recommendations for the best brokers in Οι ΗΠΑ, Ο Καναδάς, Η Αυστραλία, Το Ηνωμένο Βασίλειο, καθώς και πολλές άλλες χώρες.

Αν δεν ενδιαφέρεστε να επιλέξετε συγκεκριμένες φαρμακευτικές εταιρείες, μπορείτε επίσης να εξετάσετε ETFs όπως το iShares U.S. Pharmaceuticals ETF (IHE) ή το VanEck Pharmaceutical ETF (PPH)  για να επωφεληθείτε από την ανάπτυξη του φαρμακευτικού τομέα συνολικά.

Εταιρείες Αναλγητικών

1. Vertex Pharmaceuticals Incorporated

Η Vertex είναι η ηγέτης στη θεραπεία της κυστικής ίνωσης, μιας θανατηφόρας γενετικής νόσου, με 4 διαφορετικές θεραπείες που στοχεύουν διαφορετικά προφίλ ασθενών. Οι ασθενείς που δεν μπορούν να θεραπευτούν με την τρέχουσα θεραπεία μπορούν να ελπίζουν στο φάρμακο της Vertex στο στάδιο III των κλινικών δοκιμών, Vanzacaftor.

Αναπτύσσει επίσης γονιδιακή θεραπεία για μόνιμη θεραπεία της κυστικής ίνωσης χρησιμοποιώντας τεχνολογία mRNA.

Πηγή: Vertex

Η Vertex έχει επίσης πρόσφατα γράψει ιστορία με την πρώτη ποτέ εγκεκριμένη γονιδιακή θεραπεία, μια θεραπεία για τη σιδηροπενική νόσο και τη β-θαλασσιμία, που αναπτύχθηκε σε συνεργασία με την CRISPR Therapeutics (CRSP ).

Η Vertex είναι επίσης ανάμεσα στις σπάνιες βιοτεχνολογικές εταιρείες με προχωρημένο πρόγραμμα στην αντιμετώπιση του πόνου. Η θεραπεία της VX-548 για οξύ πόνο βρίσκεται στο τελευταίο στάδιο ανάπτυξης και θα μπορούσε να είναι μια νέα εναλλακτική λύση στα οπιοειδή χωρίς τον κίνδυνο εθισμού και με λιγότερες παρενέργειες.

Επίσης διερευνά ένα μικρό μόριο με την ονομασία VX-993, το οποίο έχει ολοκληρώσει με επιτυχία τη φάση 1 των κλινικών δοκιμών, και εισέρχεται στη φάση 2 για τη στοματική του μορφή, με ενδοφλέβια μορφή που ξεκινά κλινική δοκιμή (φάση 1) το 2024.

Πηγή: Vertex

Η Vertex έχει μακρά ιστορία στην ανακάλυψη και εμπορευματοποίηση πρωτοποριακών θεραπειών, ξεκινώντας με την κυστική ίνωση και στη συνέχεια με τη γονιδιακή θεραπεία.

Είναι σχεδόν βέβαιο ότι θα πετύχει το ίδιο στην θεραπεία του πόνου, καθώς η ανάπτυξη φαρμάκων είναι εγγενώς μια αβέβαιη δραστηριότητα.

Ωστόσο, όταν συνδυαστούν με τις προκαταρκτικές αναφορές από ένα πρώιμο στάδιο κλινικών δοκιμών και το ιστορικό της εταιρείας, είναι λογική υπόθεση ότι η Vertex θα συνεχίσει να αναπτύσσεται χάρη στην ερευνητική της γραμμή R&D, συμπεριλαμβανομένων άλλων σπάνιων ασθενειών και μη-οπιοειδών θεραπειών πόνου.

Πηγή: Vertex

2. WEX Pharmaceuticals

Η WEX είναι φαρμακευτική εταιρεία εισηγμένη στο Χονγκ Κονγκ και στο NYSE και ανήκει στην CK Life Sciences Int’l (0775.HK). Εκτός από το βιοτεχνολογικό της τμήμα (WEX), η CK Life Science δραστηριοποιείται επίσης στον χώρο των διατροφικών συμπληρωμάτων (συμπληρώματα, λειτουργικά τρόφιμα, φάρμακα OTC) και στη γεωργία (αμπελώνας, αλάτι, αγροχημικά).

Η εταιρεία επικεντρώνεται στην ανάπτυξη ενός μη-οπιοειδούς αναλγητικού, tetrodoxin, υπό το εμπορικό όνομα Halneuron®. Το φάρμακο λειτουργεί μπλοκάροντας το κανάλι νατρίου-ιόντος NAv 1.7 στην επιφάνεια των νευρικών κυττάρων, μειώνοντας το σήμα του πόνου.

Το NAv 1.7 είναι γνωστό ότι είναι άμεσα υπεύθυνο για τα σήματα πόνου, συμπεριλαμβανομένων των περιπτώσεων όπου γενετικές μεταλλάξεις δημιουργούν συγγενή αναισθησία στον πόνο ή υπερευαισθησία. Έτσι, αποτελεί μια υποσχόμενη εξήγηση για τις αναλγητικές επιδράσεις του tetrodoxin.

Πηγή: WEX

Το Halneuron έχει δοκιμαστεί σε άτομα με μέτριο έως σοβαρό πόνο από καρκίνο καθώς και σε άτομα με μέτριο έως σοβαρό νευροπαθητικό πόνο που προέρχεται από χημειοθεραπεία.

The phase III clinical trial on cancer-related pain and phase II chemotherapy-induced neuropathic pain has shown so far:

• Δεν υπάρχει απόδειξη εθισμού.
• Δεν υπάρχει ευφορία ή αίσθηση «high».
• Δεν υπάρχει απόδειξη ανάπτυξης ανοχής με επαναλαμβανόμενη χρήση.
• Δεν υπάρχουν συμπτώματα απόσυρσης.
• Καλό προφίλ ασφαλείας χωρίς σοβαρές παρενέργειες.
• Μακράς διάρκειας ανακούφιση από τον πόνο.

Το φάρμακο φαίνεται επίσης ικανό να βοηθήσει τους ασθενείς να μειώσουν τη χρήση οπιοειδών, μέσω της αναλγητικής του επίδρασης, μειώνοντας την ανάγκη συνεχούς χρήσης οπιοειδών.

Πηγή: WEX

Ίσως πιο εντυπωσιακά, ορισμένοι ασθενείς ανέφεραν ότι η αναλγητική επίδραση θα μπορούσε να διαρκέσει έως και 30 ημέρες μετά τη θεραπεία, ενώ τα περισσότερα εμπορευματοποιημένα αναλγητικά απαιτούν καθημερινή λήψη.

Πηγή: WEX

Το tetrodoxin είναι πιο γνωστό ως το δηλητήριο του πυγολαμπίδας . Σε χαμηλότερες δόσεις, μπορεί να γίνει ένα εξαιρετικό αναλγητικό χωρίς τον κίνδυνο εθισμού και απόσυρσης των οπιοειδών.

Παρόλα αυτά, είναι ένα ισχυρό τοξικό, έτσι ώστε υπερβολική δόση να είναι επικίνδυνη. Ωστόσο, καθώς δεν προκαλεί «high», είναι απίθανο να χρησιμοποιηθεί ως ψυχαγωγικό ναρκωτικό. Επομένως, η ιατρική εποπτεία της χρήσης του φαρμάκου θα πρέπει να είναι επαρκής για να το κρατήσει ασφαλές, καθώς υπάρχουν πολλά άλλα εγκεκριμένα και κοινώς χρησιμοποιούμενα φάρμακα που μπορούν να είναι θανατηφόρα αν ληφθούν σε υπερβολικές ποσότητες.

Καθώς το μόριο μπορεί επίσης να παραχθεί από βακτήρια, η κλιμακωτή παραγωγή του δεν θα πρέπει να αποτελεί πρόβλημα και μπορεί επίσης να είναι σχετικά φθηνή.

Αυτό κάνει το tetrodoxin ένα ακόμη παράδειγμα εναλλακτικού στα οπιοειδή που μπορεί να βρεθεί με την διερεύνηση του φυσικού κόσμου, με την ελπίδα να βρεθεί μια μη εθιστική εναλλακτική.