Ultralydstyret bioprintning: En ny grænse inden for præcisionsmedicin

Det sundheds- og medicinsystem har gjort store fremskridt i løbet af det sidste århundrede. I de tidlige tider var mennesker afhængige af medicinske planter. Men naturligvis manglede de konsistens og specificitet i lægemiddelleveringen.

Derefter blev piller og kapsler populære til opbevaring af lægemidler. De opløses, når de kommer i kontakt med gastrointestinale væsker, permeerer tarmvæggen og absorberes derefter i blodbanen gennem blodkapillærer uden kontrol over lægemiddelleveringen. 

Brugen af belægning på lægemidler for at maskere deres bitre smag ændrede yderligere lægemidlets frigivelseshastighed. Over tid udviklede belægningsmaterialerne sig fra guld og sølv til perle, sukker og enterisk belægning.

Enterisk belægning er en ydre polymerbelægning på oral medicin. Denne barriere forhindrer lægemidlet i at blive opløst i mavesækkens sure miljø, hvilket muliggør kontrolleret frigivelse. Yderligere fremskridt inden for disse belægninger gennem årene har gjort lægemiddelleveringen endnu bedre.

Den første nanopartikelterapeutik i form af polymer‑lægemiddelkobling blev rapporteret i 1950’erne, mens den første nanoteknologi, kendt som liposom, først blev opdaget i 1960’erne. Begge markerede begyndelsen på nanobærere.

Over tid blev smarte polymerer og hydrogeler udviklet for at stabilisere lægemiddelleveringssystemer, mens der blev gjort bestræbelser på at udvikle målrettede nanoteknologiske lægemiddelleveringssystemer.

I de senere år er der gjort betydelige fremskridt mod den vellykkede udvikling af lokaliserede lægemiddelleveringsenheder, der tillader præcis kontrol over lægemiddelfrigivelsen. Teknikker som miceller, hydrogeler, liposomer og nanopartikler tilbyder en vedvarende frigivelse af terapeutiske midler på specifikke steder.

Disse tilgange forbedrer behandlingsvirkningen, samtidig med at de minimerer vævstoksicitet ved at undgå den systemiske cirkulation af de terapeutiske midler. 

Implanterbare lægemiddelleveringsenheder leverer især effektivt lægemidler til lokaliserede områder. Disse enheder er fremstillet af biokompatible og biologisk nedbrydelige komponenter og kan designes til at frigive lægemidler med forskellige doser samt til kontinuerlig og intermitterende levering. 

Et specifikt fokus er på ikke‑invasive dybvævimplantater, også kendt som smarte implantater eller minimalt invasive implantater. Disse enheder, designet til at overvåge kropsfunktioner, levere medicin eller endda hjælpe med vævsregenerering, placeres i kroppen uden omfattende kirurgiske indgreb.

Nu har et team af Caltech‑forskere gjort betydelige fremskridt mod det ultimative mål at give læger mulighed for præcist at printe miniature kapsler, der kan levere celler nødvendige for vævsreparation på den præcise placering, såsom inde i et bankende hjerte.

For dette har de bygget den dybvæv in vivo lydprintningsplatform (DISP). Den nye billedstyrede in vivo 3D‑printningsteknik¹ er blevet offentliggjort i tidsskriftet Science.

DISP: Billedstyret lydprintning for dybvævsterapi

Tredimensionel (3D) printning eller additiv fremstilling får stor opmærksomhed takket være sin alsidighed, evne til at skabe komplekse designs og tilpasningsmuligheder.

Under denne fremstillingsproces skabes 3D‑objekter fra en digital fil ved at lægge lag af materiale. Dette muliggør hurtig prototyping, reducerede produktionsomkostninger og personlige produkter, hvilket har drevet den udbredte adoption, især inden for områder som fremstilling, sundhedssektoren og endda mode. 

In healthcare, 3D‑printning revolutionerer medicinsk implantproduktion. Det er blevet et yderst værdifuldt værktøj til at generere patient‑specifikke implantater, både eksternt og direkte inde i kroppen.

Dog står dette løfte om tilpassede implantater over for begrænsningerne ved behovet for invasive kirurgiske procedurer. Implantater til indersiden af kroppen er yderligere begrænset af behovet for forløbermaterialer og en polymeriseringsmetode, der er sikker at bruge i en menneskekrop og kan aktiveres med præcision udefra. For at løse disse problemer vender forskere sig mod ultralydprintning.

For eksempel, i en undersøgelse² sidste år præsenterede forskere fra Technion Faculty of Biomedical Engineering en ikke‑invasiv teknik til bioprintning af væv og celler dybt inde i kroppen gennem ekstern lydbølgestråling udsendt fra en ekstern ultrasonisk transducer.

Nu har teamet af forskere fra California Institute of Technology bygget en platform, der udnytter billedstyret ultralydprintning, som er i stand til at gå meget dybere end andre metoder.

I stedet for traditionel 3D‑printning, som har dyser, er der i denne undersøgelse fokuserede lydstråler, der genererer kontrollerede temperaturspidser for at igangsætte en printningslignende proces.

Finansieret af National Institutes of Health, American Cancer Society, Heritage Medical Research Institute og Challenge Initiative ved UCLA, kombinerer undersøgelsen ultralyd med lavtemperatur‑liposomer (LTSL’er) indlæst med krydsbindingsmidler.

Liposom eller en lipidvesikel er en lille lukket struktur, der findes i levende celler og indeholder lipider, som er en gruppe af forbindelser såsom fedtstoffer, voks, monoglycerider og diglycerider, der udfører en række funktioner i vores krop, herunder energilagring, signalering, optagelse af vitaminer, fremstilling af hormoner og fungerer som strukturelle komponenter i cellemembraner.

Disse vesikler anvendes i forskellige applikationer, herunder lægemiddelmålretning, lægemiddellevering og in vitro studier af cellemembranens dynamik.

Liposomerne i undersøgelsen er nedsænket i en polymeropløsning, der indeholder monomererne af den ønskede polymer og den last, der skal leveres, såsom et terapeutisk lægemiddel.

Polymeren er et billedkontrastmiddel, der afslører sig, når krydsbinding er forekommet. I undersøgelsen anvendes gasvesikler til dette formål. Gennem realtidsmonitorering muliggør gasvesikel (GV)-baseret ultralydbilleddannelse skræddersyet mønstergenerering i levende dyr.

GV’er er luftfyldte protein‑nanostrukturer, der fungerer som billed‑ og terapeutiske midler for ultralyd, magnetisk resonans og optiske teknikker. De anvendes i stigende grad som kontrastmidler i ultralydbilleddannelse på grund af deres unikke egenskaber, der gør dem i stand til at generere ikke‑lineær kontrast under ultralyd. GVs kan genetisk kodes og designes, hvilket gør dem alsidige billedmidler.

Inkorporeringen af LTSL’er indlæst med krydsbindingsmidler i bio‑ink gør den nye platform i stand til at tilbyde hurtig og præcis krydsbinding af forskellige funktionelle biomaterialer på efterspørgsel ved brug af fokuseret ultralyd.

Teamet validerede deres platform ved succesfuldt at printe i nærheden af de kræftfulde områder i museblæren og dybt i kaninens benmuskler in vivo. 

Ved at bruge DISP‑platformen til at printe polymerer indlæst med et kemoterapeutisk lægemiddel (doxorubicin) i nærheden af en blæretumor hos mus, lykkedes det teamet at opnå langt mere tumorcelledød i flere dage sammenlignet med dem, der modtog lægemidlet via direkte injektion af lægemiddelløsninger.

Sikkerhed, præcision og biokompatibilitet: DISP’s kliniske potentiale

Caltech‑teamet har udviklet en teknik til 3D‑printning af polymerer på specifikke steder dybt inde i levende dyr. Elham Davoodi, assisterende professor i maskiningeniørvidenskab ved University of Utah, er studiets hovedforfatter, som gennemførte det som postdoktoral forsker ved Caltech.

Denne metode bruger lyd til lokalisering. Den er allerede blevet brugt til at printe limlignende polymerer for at forsegle interne sår og polymerkapsler til selektiv lægemiddellevering.

Forskere har tidligere brugt infrarødt lys til at aktivere polymerisation, processen hvor små enheder kaldet monomerer bindes sammen for at danne større molekyler kaldet polymerer, i levende dyr.

Dog har infrarødt lys meget begrænset penetration. “Det når kun lige under huden,” bemærkede Wei Gao, professor i medicinsk ingeniørvidenskab ved Caltech og forsker ved Heritage Medical Research Institute.

I modsætning hertil kan den nye teknik nå dybt væv og også printe forskellige materialer til en bred vifte af anvendelser, mens den “opretholder fremragende biokompatibilitet.”

For at realisere dybvæv in vivo printning vendte teamet sig mod ultralyd, en platform der er bredt anvendt i biomedicin til dette formål.

Men de havde brug for en måde at aktivere bindingen af monomerer, eller krydsbinding, på et specifikt sted og kun når det ønskes.

Så introducerede teamet en ny metode, der kombinerer ultralyd med (LTSL’er) indlæst med krydsbindingsmidler og derefter indlejret i en polymeropløsning, der indeholder polymermonomerer og lasten. Flere komponenter, såsom celler og ledende materialer som sølv eller kulnanorør, kan også inkluderes her. Den resulterende bio‑ink blev derefter injiceret direkte i kroppen.

Nu, for at igangsætte printning, brugte forskerne fokuseret ultralyd, som øgede temperaturen i et målrettet område med nogle få (omkring 5) grader. Dette får liposomerne til at frigive deres indhold, så polymerprintning kan begynde på et præcist sted. Ifølge Gao:

“At øge temperaturen med nogle få grader Celsius er nok til, at liposompartiklen frigiver vores krydsbindingsmidler. Hvor midlerne frigives, er det, hvor lokaliseret polymerisation eller printning vil ske.”

Gasvesiklerne, som er afledt af bakterier og her bruges som billedkontrastmiddel, viser os, at alt fungerer som forventet ved at fremstå tydeligt i ultralydbilleddannelse. De er følsomme over for kemiske ændringer, der finder sted, når den flydende monomeropløsning krydsbinder for at skabe et gelnetværk.

Når transformationen finder sted, ændrer vesiklerne kontrast, hvilket identificeres ved ultralydbilleddannelse. Dette gør det muligt for forskerne nemt at opdage hvornår og præcist hvor polymerisationskrydsbindingen skete, så de kan modificere de mønstre, der printes i levende dyr.

Udover bioadhæsive geler og polymerer beskriver undersøgelsen også brugen af teknikken til at printe bioelektriske hydrogeler, polymerer med indlejrede ledende materialer, der bruges til intern overvågning af fysiologiske vitale tegn.

Nu demonstrerer verifikationen af DISP‑platformen gennem vellykkede eksperimenter i mus og kaniner uden tegn på inflammation eller vævsskade platformens potentiale for lokaliseret lægemiddellevering, vævsudskiftning og bioelektronik. Da kroppen fjerner upolymeriseret blæk inden for en uge, understreger det yderligere platformens sikkerhedsprofil.
Desuden viser dens evne til at printe cellebelastede, lægemiddelladede, bioadhæsive og ledende materialer dens alsidighed for forskellige medicinske anvendelser. Men naturligvis kræver platformen yderligere forfinelser, før den kan overføres til klinisk brug.

“Det er en ny forskningsretning inden for bioprintning. Vores næste fase er at forsøge at printe i en større dyremodel, og forhåbentlig kan vi i den nærmeste fremtid evaluere dette hos mennesker.”

– Gao

Teamet sigter mod at forbedre DISP‑platformens evne til præcis lokalisering og anvendelse af fokuseret ultralyd gennem maskinlæring.

“I fremtiden, med hjælp fra AI, ønsker vi at kunne autonomt udløse højpræcisionsprintning inden i et bevægeligt organ såsom et bankende hjerte.”

– Gao

Investering i 3D‑bioprintning

En tidlig aktør i 3D‑printningsindustrien, 3D Systems (DDD ) er et af de førende navne at holde øje med, mens dette område udvikler sig. Virksomheden leverer omfattende 3D‑printnings‑ og digitalfremstillingsløsninger, herunder 3D‑printere til metaller, materialer og plast, software og tjenester. Fra tandlaboratorier og bilproducenter til halvlederdesignere og medicinsk udstyrsproducenter designer den software og udvikler printere til alle slags industrier og materialer.

3D Systems (DDD )

3S Systems opererer gennem to segmenter: Healthcare Solutions, som betjener tandpleje, regenerativ medicin, medicinsk udstyr og personlige sundhedstjenester, og Industrial Solutions, som betjener transport, rumfart, forsvar og generel fremstilling. 

I 2021 erhvervede den Allevi for at udvide sit initiativ inden for regenerativ medicin ved at accelerere væksten i farmaceutiske forskningslaboratorier. Som virksomheden bemærker på sin hjemmeside, har 3D‑bioprintning fremmet udviklingen af dyrefri prækliniske modeller og 3D‑sygdomsmodellering gennem iterative bioprint‑designs og evnen til at efterligne in vivo menneskelig biologi.

Det samme år erhvervede den også Additive Works GmbH, en tysk softwarevirksomhed, for at udvide sine simuleringsmuligheder til hurtig optimering af industrielt skala 3D‑printningsprocesser.

Virksomhedens aktier handles i øjeblikket til $1,94, ned 22,26% år‑til‑dato. På dette prisniveau har 3D Systems’ aktier oplevet et betydeligt fald fra deres top på omkring $48,60, som blev nået i begyndelsen af 2021, ligesom mange andre aktier på markedet.

3D Systems har opnået en markedsværdi på $345,6 millioner, og deres EPS (TTM) er -1,93, samt en P/E (TTM) på -1,32.

Hvad angår virksomhedens regnskab, viser de, at i første kvartal 2025 registrerede 3D Systems en omsætning på $94,5 millioner, hvilket var et fald på 8% i forhold til samme kvartal sidste år på grund af lavere materialesalg.

Healthcare Solutions’ omsætning udgjorde $41,3 millioner, mens $53,2 millioner tilhørte Industrial Solutions.

Dette, sagde administrerende direktør Dr. Jeffrey Graves, afspejler “en fortsættelse af udfordrende top‑line pres, da mange kunder udskyder deres kapitalinvesteringer” for at opnå større klarhed omkring potentielle toldpåvirkninger ud over den igangværende geopolitiske og bredere makroøkonomiske usikkerhed.

Bruttomarginen for perioden var 34,6%, og den non‑GAAP bruttomargin var 35% på grund af lavere volumen og ugunstige priser. Nettoresultatet var derimod et tab på $37 millioner. Ved udgangen af marts 2025 var kontanter og likvide midler $135 millioner, og den samlede gæld, netto for udskudte finansieringsomkostninger, var $212,3 millioner.

Virksomheden arbejder dog på et omkostningsbesparende initiativ på $50 millioner, som vil blive afsluttet i midten af 2026. Det forventes også at nå break‑even på EBITDA‑basis i sidste kvartal af dette år.

Desuden blev balancen styrket som følge af salget af Geomagic‑porteføljen, hvilket gav en post‑skat stigning på over $100 millioner i kontantreserver til $250 millioner pr. 30. april 2025.

De positive aspekter ved 3D Systems som en investeringsmulighed er, at virksomheden ser stabil vækst på luftfarts‑ og forsvarsmarkederne, og dens nyeste hardware‑systemer har registreret vækst i salget. Derudover er AI‑infrastruktur et andet område, som 3D Systems fokuserer på for at drive sin fremgang.

“Vores bevidste bevarelse af F&U‑investeringer i de sidste par år har resulteret i en betydelig bølge af ny teknologisk introduktion på tværs af hele vores produktportefølje, inklusive både vores polymer‑ og metalplatforme.”

– Gravel

Han bemærkede, at selvom dette påvirker rentabiliteten negativt på kort sigt, betyder den stærke kundetilslutning, at “vores nye systemer i stigende grad foretrækkes til højkvalitets/høj‑pålidelighed komponentfremstilling, til anvendelser inden i den menneskelige krop og i avancerede industrielle systemer.” Flere nye produkter er nu i færd med at gå ind i den kritiske fase af kommercialisering.

I år har 3D Systems indtil videre samarbejdet med de førende kommercielle køretøjsproducenter Daimler Truck (DTG.DE ) for at muliggøre fjernudskrivning af reservedele. On‑demand printning skal overvinde flaskehalse i forsyningskæden og reducere leveringstiden med 75%.

Dens klinisk validerede NextDent 3D‑printningsharpikser rapporteres nu at dække over 30 anvendelser, herunder dem der fokuserer på tandreparation. Virksomheden annoncerede også den første 3D‑printede PEEK ansigtsimplantat i sin point‑of‑care additive fremstillingsløsning i partnerskab med University Hospital Basel.

Ved en nylig begivenhed afslørede 3D Systems også flere nye produkter, såsom QuickCast® Diamond™ og PSLA 270, samt en ny modul til storformat EXT Titan Pellet Extrusion‑printere. De introducerede også en høj‑gennemløbs, præcis Figure 4® 135 3D‑printer og Figure 4 Tough 75C FR Black‑materiale for at reducere omkostningerne ved høj‑mix, lav‑volumen produktion.

Seneste om 3D Systems

Konklusion

Sundhedssystemet har gennemgået en massiv transformation i løbet af de sidste årtier. Denne rejse fra urteblandinger til sofistikeret nanomedicin viser, at udviklingen af lægemiddellevering er præget af teknologisk innovation. 

Nu er den seneste udvikling fra Caltech‑forskere et bemærkelsesværdigt skridt fremad i den medicinske revolution. Ved at bruge de samme lydbølger, der i øjeblikket anvendes til at se ind i kroppen til billeddannelse, kan DISP‑platformen trænge meget dybere ind i væv. En skræddersyet blanding af løsning (bioink) og fokuseret ultralyd (FUS) transducer muliggør samtidig den præcise printning.

Efterhånden som teknologien skrider frem mod større dyremodeller og kliniske forsøg på mennesker, har DISP, med sin biokompatibilitet, præcision og tilpasningsevne, løftet om at omdefinere lægemiddellevering og intern heling.

Klik her for en liste over de bedste 3d bioprintningsaktier.

Refererede studier:

1. Davoodi, E., Li, J., Ma, X., Najafabadi, A. H., Yoo, J., Lu, G., Sani, E. S., Lee, S., Montazerian, H., Kim, G., Williams, J., Yang, J. W., Zeng, Y., Li, L. S., Jin, Z., Sadri, B., Nia, S. S., Wang, L. V., Hsiai, T. K., Weiss, P. S., Zhou, Q., Khademhosseini, A., Wu, D., Shapiro, M. G., & Gao, W. (2025). Billedstyret dybvæv in vivo lydprintning. Science, 388(6747), 616–623. https://doi.org/10.1126/science.adt0293

2. Debbi, L., Machour, M., Dahis, D., Shoyhet, H., Shuhmaher, M., Potter, R., Tabory, Y., Goldfracht, I., Dennis, I., Blechman, T., Fuchs, T., Azhari, H., & Levenberg, S. (2024). Ultralydmedieret polymerisation for cellelevering, lægemiddellevering og 3D‑printning. Small Methods, 8(6), 2301197. https://doi.org/10.1002/smtd.202301197