Investering i Nobelprisbelønnede opdagelser – asymmetrisk organokatalyse

Nobelprisens historie

Nobelprisen er en af videnskabens mest kendte udmærkelser. Den blev oprettet i henhold til Alfred Nobels testamente for at belønne dem, der ”har gjort menneskeheden den største nytte” inden for fysik, kemi, fysiologi eller medicin, litteratur og fred. Priserne gives ofte længe efter selve opdagelsen.

Sveriges Riksbank oprettede senere prisen i økonomisk videnskab til Alfred Nobels minde. Den indgik ikke i Nobels oprindelige testamente.

Flere svenske institutioner udpeger modtagerne inden for videnskab og litteratur. Fredsprisen tildeles af Den Norske Nobelkomité.

Overvejelser om eftermælet

En ofte gentaget historie fortæller, at Alfred Nobel blev påvirket af en fejlagtig nekrolog efter sin brors død. Historiens detaljer og betydning for testamentet er usikre. Nobel opfandt dynamit og arbejdede også med andre sprængstoffer; dynamit er ikke det samme som røgsvagt krudt. Han købte Bofors og var både kemiker, ingeniør og opfinder. Testamentet udtrykte et ønske om at belønne indsatser til menneskehedens gavn.

Nobelprisen

Nobels formue forvaltes for at finansiere priserne og Nobelstiftelsens arbejde. Prisen omfatter medalje, diplom og et pengebeløb. I den periode, artiklen omhandler, var beløbet 11 millioner svenske kroner for en hel pris, omtrent 1 million dollar. Beløb og valutakurser kan ændre sig.

Kilde: Britannica

Prisen kan deles mellem flere modtagere, ofte to eller tre inden for videnskabelige områder. Det betyder ikke, at alle, der har bidraget til et forskningsfelt, bliver prismodtagere.

Gennem årene har Nobelpriserne hædret både grundlæggende og praktisk betydningsfulde opdagelser, blandt andet radioaktivitet, antibiotika, røntgenstråling og PCR, samt forskning i Solens energikilde, elektronens ladning, atomstruktur og superfluiditet.

Jagten på flere katalysatorer

Kemikere har længe undersøgt, hvordan kemiske reaktioner kan accelereres eller styres mod bestemte produkter. Temperatur og tryk kan ændre reaktionsforløbet. Katalysatorer giver andre muligheder for at styre hastighed og selektivitet.

Katalysatorer øger reaktionshastigheden ved at skabe en reaktionsvej med en lavere aktiveringsbarriere. De kan også gøre fremstillingen af det ønskede produkt mere selektiv.

En katalysator deltager i reaktionen, men gendannes i den samlede katalytiske cyklus og forbruges derfor ikke støkiometrisk. I praksis kan katalysatorer dog nedbrydes eller deaktiveres.

Katalyse er central for blandt andet olieraffinering, plastproduktion, rensning af luft og vand samt fremstilling af lægemidler, parfume, smagsstoffer og fødevarer.

Katalyse indgår dermed i en betydelig del af verdens produktion. Nobelprisens baggrundsmateriale anslår, at katalysatorer på en eller anden måde bidrager til omkring 35% af verdens BNP.

Mange typer katalysatorer

Metaller som sølv, nikkel, platin og palladium anvendes som katalysatorer. Nogle er dyre, og deres selektivitet afhænger af det konkrete metal, liganderne og reaktionsbetingelserne. Metalkatalysatorer er ikke generelt uselektive.

Høj selektivitet er særlig vigtig, når kun ét bestemt produkt ønskes, eksempelvis ved fremstilling af lægemidler.

Enzymer er en anden vigtig gruppe katalysatorer. De fleste er proteiner og kan accelerere meget specifikke reaktioner i levende organismer og i industrielle processer.

Fremstilling af rene enzymer var et vigtigt videnskabeligt gennembrud og blev hædret med Nobelprisen i kemi i 1946. I dag bruges enzymer i mange kemiske processer.

Naturlige enzymer er udviklet til biologiske funktioner. Det kan være vanskeligt at finde et passende enzym til andre industrielle reaktioner, men enzymudvikling og proteinteknologi kan udvide mulighederne.

Enzymer kan være følsomme over for eksempelvis stærk syre eller høje temperaturer. Derfor er små, skræddersyede organiske katalysatorer interessante. De bygger typisk på kulstof og kan blandt andet indeholde hydrogen, nitrogen, oxygen, svovl eller fosfor frem for et katalytisk metalcenter.

Organokatalysatorer

Nobelprisen i kemi i 2021 blev tildelt Benjamin List og David W.C. MacMillan for udviklingen af asymmetrisk organokatalyse.

Organokatalysatorer er små organiske molekyler. Asymmetrisk katalyse er vigtig, fordi kirale molekyler kan forekomme i to spejlbilledformer, som kan have forskellige biologiske egenskaber.

Kiralitet betyder, at spejlbilledformerne ikke kan bringes til at dække hinanden ved blot at rotere molekylet. Det handler derfor ikke bare om, hvilken vej det vender. Limonens to enantiomerer kan eksempelvis give forskellige duftoplevelser.

Kilde: Nobel Prize

List og MacMillan var ikke de første til at bruge organiske katalysatorer. Allerede i 1912 blev kinin anvendt til katalyse af cyanohydrindannelse, og senere blev kininderivater brugt til asymmetrisk katalyse.

Kilde: Nobel Prize

Der manglede dog længe en bred, systematisk tilgang til at forstå og udvikle nye organokatalysatorer.

Hvordan virker katalyse?

Kemiske reaktioner skal overvinde en aktiveringsbarriere. En katalysator skaber en alternativ reaktionsvej med en lavere barriere, eksempelvis ved at aktivere reaktanterne eller stabilisere overgangstilstanden. Den ændrer ikke reaktionens samlede energiforskel eller ligevægt.

Kilde: Byjus

Metalkatalysatorers virkning afhænger af deres elektroniske og kemiske egenskaber. Enzymer kombinerer kemisk aktive grupper med en tredimensional struktur, som kan placere reaktanterne hensigtsmæssigt.

Ofte er kun få aminosyrer direkte involveret i det aktive center. Resten af enzymet bidrager blandt andet til struktur, stabilitet og regulering.

Kilde: Nobel Prize

Det fik Benjamin List til at undersøge, om få aminosyrer eller blot én kunne katalysere reaktioner, som normalt forbindes med hele enzymer.

Lists katalysatorer: prolin og kiralitet

List undersøgte aminosyren prolin, som allerede i 1970’erne havde vist katalytiske egenskaber. Han afprøvede, om den kunne bruges i en mere generel asymmetrisk reaktion.

Prolin virkede som katalysator og favoriserede dannelsen af den ene spejlbilledform af produktet frem for den anden.

Arbejdet blev centralt for enamin-katalyse, en form for organokatalyse knyttet til Lewis-baseaktivering.

Prolins nitrogen kan danne et reaktivt enaminmellemprodukt, mens carboxylgruppen kan bidrage til organisering og stabilisering af overgangstilstanden.

Kilde: Nobel Prize

MacMillans katalysatorer: iminiumioner

MacMillan arbejdede med asymmetriske metalkatalysatorer, men så, at visse systemers følsomhed over for luft og fugt kunne vanskeliggøre industriel anvendelse.

Han undersøgte derfor, om små organiske molekyler kunne efterligne relevante aktiveringsmekanismer.

Metalkatalysatorer kan blandt andet aktivere reaktanter gennem elektroniske vekselvirkninger og koordinering. Den konkrete mekanisme afhænger af katalysatoren og reaktionen.

MacMillan udviklede organiske aminkatalysatorer, der kunne danne iminiumioner med passende carbonylforbindelser og derved aktivere dem.

Denne tilgang blev kendt som iminium-katalyse, en form for aktivering beslægtet med Lewis-syrekatalyse.

Iminiumdannelsen ændrer substratets elektroniske egenskaber og gør det mere reaktivt. Katalysatorens kirale struktur kan afskærme den ene side og dermed favorisere én stereoisomer.

Kilde: Nobel Prize

Organokatalysatorernes Fremmarch

List og MacMillan offentliggjorde deres uafhængige resultater næsten samtidig i 2000. MacMillan indførte betegnelsen organokatalyse.

Deres mekanistiske undersøgelser skabte grundlag for mere systematisk udvikling af organokatalysatorer frem for isolerede eller tilfældige opdagelser.

Organokatalyse er blevet et vigtigt redskab i kemisk syntese af flere grunde:

• Potentielt lavere omkostninger, især når dyre metaller kan erstattes.
• Kontrol over stereokemi kan forbedre det ønskede produkts kvalitet.
  • For lægemidler kan spejlbilledformer have meget forskellige virkninger og bivirkninger. Det er derfor vigtigt at fremstille og undersøge den relevante form.
• Flere reaktionstyper kan udvikles med enamin- og iminiumaktivering og andre organokatalytiske mekanismer.
• Nogle processer kan blive mere miljøvenlige, men organiske katalysatorer er ikke automatisk ugiftige eller lette at genanvende. Hele processen skal vurderes.

Organokatalysens resultater

Syntesen af stryknin illustrerer, hvordan nye katalytiske metoder kan gøre fremstillingen af komplekse molekyler mere effektiv.

Ifølge Nobelprisens populære baggrundsmateriale krævede den tidlige syntese 29 reaktioner, og kun 0,0009% af udgangsmaterialet endte som stryknin, et giftstof, der blandt andet har været anvendt i rottegift.

I 2011 fremstillede forskere stryknin i 12 trin ved hjælp af organokatalyse og kaskadereaktioner. Baggrundsmaterialet beskriver processen som omkring 7.000 gange mere effektiv.

Effektiv syntese kan også øge tilgængeligheden og mindske prisen på komplekse forbindelser, som ellers udvindes fra planter eller havorganismer, herunder mulige lægemiddelstoffer.

Fremtidig udvikling

Fotokatalyse

Fotosyntese viser, hvordan lysabsorption og elektronoverførsel kan drive kemiske reaktioner. Den bygger på komplekse biologiske systemer, herunder proteiner, organiske pigmenter og metalholdige centre, og er ikke blot et eksempel på metalfri organokatalyse.

Fotosyntese har også leveret det organiske materiale, som mange fossile brændstoffer stammer fra.

Lysdrevet katalyse undersøges som en måde at lagre solenergi i kemiske forbindelser, eksempelvis brændstoffer eller hydrogen. Katalysatoren skaber ikke energi, men hjælper med at omdanne den.

I sådanne systemer kan lyset drive den kemiske proces direkte i stedet for først at blive omdannet til elektricitet i solceller og derefter brugt til eksempelvis elektrolyse.

Det kan på sigt forbedre økonomien i visse solbrændstoffer, men konkurrencedygtighed kræver dokumenteret effektivitet, holdbarhed og lave samlede omkostninger.

Molekyldesign med kunstig intelligens

Antallet af mulige molekyler er enormt, og kun en lille del er blevet undersøgt.

Nøjagtige kvantemekaniske beregninger bliver hurtigt beregningskrævende, når systemet vokser. Approksimative metoder kan dog behandle langt større molekyler; der findes ikke en generel grænse på 5–10 atomer.

AI-modeller kan lære sammenhænge fra data og foreslå egenskaber eller strukturer, så alle muligheder ikke behøver at blive gennemregnet fra grunden.

Det kan frembringe nye kandidater, som efterfølgende skal valideres. Eksempler omfatter AlphaFold til forudsigelse af proteinstrukturer, forudsigelse af nye molekylers antibiotiske aktivitet og Microsofts (MSFT ) AI4Science-program.

Kilde: Microsoft

Mange organokatalysatorer er sandsynligvis endnu ikke opdaget. AI kan muligvis fremskynde forskningen, som vi diskuterer i ”Kortere vej til nye opdagelser med kunstig intelligens”.

Investering i organokatalysatorer

Organokatalysatorer indgår i den moderne kemiske industri. Artiklen henviser også til en markedsprognose med forventet årlig vækst på 6,4% frem mod 2032. Det er en prognose, ikke en garanti.

Aktier i relevante virksomheder kan handles gennem forskellige mæglere. På securities.io findes vores oversigter over mæglere i USA, Canada, Australien, Storbritannien, og andre lande.

Et alternativ til enkelte aktier kan være bredere kemifonde som iShares STOXX Europe 600 Chemicals UCITS ETF (EXV7) eller Vanguard Materials ETF (VAW). De giver bredere eksponering mod kemi og materialer frem for ren eksponering mod organokatalyse.

Virksomheder inden for katalyse

1. BASF (BASFY)

BASF er en stor kemikoncern med over 110.000 ansatte i den periode, artiklen beskriver. De 11 divisioner var samlet i seks segmenter: Chemicals, Materials, Industrial Solutions, Surface Technologies, Nutrition & Care og Agricultural Solutions.

Artiklens omtrentlige andele på over 20% for kemi og plast samt over 20% for transport beskriver tidsbundne kundemarkeder, ikke nødvendigvis koncernens segmentomsætning. Landbrug og forbrugsvarer er også vigtige anvendelsesområder.

Kilde: BASF

BASF’s katalysatorforretning blev i det citerede materiale beskrevet som en organisation med over 8.000 ansatte og 30 produktionssteder. Organisation og omfang kan ændre sig.

BASF brugte omkring 2,1 milliarder euro på forskning og udvikling i 2023 på tværs af flere områder. Landbrugsprodukter som pesticider, herbicider og frøbehandling er en vigtig del, men ikke hele indsatsen.

Kilde: BASF

Koncernens viden om plast og kemisk produktion omfatter også nanomaterialer, blandt andet overfladebelægninger, porøse materialer og polymerer.

Sammen med katalysekompetencer giver det eksponering mod blandt andet batterier, lægemidler, nanoteknologi og bioteknologi. Fremtidig vækst og afkast er dog ikke sikret.

2.  Schrödinger, Inc.

Schrödinger udvikler fysikbaserede beregningsmodeller til molekyldesign, hvor egenskaber som styrke, opløselighed, halveringstid og syntesemuligheder skal afvejes.

Virksomheden kombinerer også maskinlæring med fysiske modeller. Fysikbaserede metoder kan være nyttige, når træningsdata er begrænsede, men kræver stadig antagelser og validering. Et eksempel beskriver, hvordan virksomheden kunne (SDGR ) indsnævre omkring 1 milliard mulige molekyler til otte udvalgte kandidater på få dage ved beregning. Det er ikke ensbetydende med otte klinisk dokumenterede lægemidler.

Kilde: Schrodinger

Schrödinger indgik i 2020 en femårig teknologiaftale med Bayer med forventede betalinger på omkring 10 millioner euro. Formålet var at kombinere Schrödingers teknologi med Bayers beregningsmodeller til molekyldesign.

Et andet samarbejde blev indgået med Lilly i 2022, med mulighed for op til 425 millioner dollar i milepælsbetalinger samt en indledende betaling og royalties. Milepælene var betingede, ikke allerede optjent omsætning.

Andre samarbejder omfattede Takeda, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ) og Bristol Myers Squibb samt mindre medicinalvirksomheder.

Artiklens daværende oversigt angav otte egne programmer, hvoraf to var i fase I, og 23 partnerprogrammer med fem i fase I og tre i fase II. Pipelineantal og forsøgsfaser er tidsbundne oplysninger og ændrer sig løbende.

Kilde: Schrodinger

Schrödinger havde omsætning, men var fortsat underskudsgivende i den beskrevne periode og investerede i forskning og udvikling. Likviditetsbeholdningen gav finansiel handlefrihed, men fjerner ikke risikoen for tab, finansieringsbehov eller mislykkede udviklingsprogrammer.

Virksomheden søger også anvendelser uden for traditionel lægemiddeludvikling, herunder komplekse biologiske lægemidler og materialer som kemikalier, batterier og polymerer.

Kilde: Schrodinger

Nye samarbejder kan give information om kommerciel efterspørgsel og teknologiens anvendelighed, men er ikke i sig selv bevis for klinisk succes eller fremtidig indtjening.

Beregningsmodeller kan bidrage til udvikling af nye molekyler og forbedring af kemiske processer, herunder organokatalyse. Resultaterne skal efterprøves eksperimentelt.