IL-11 Kontrolü Bir Gün İnsan Ömrünü Uzatabilir mi? Erken Sonuçlar Çekici

Yaşlılığın Anahtarı

Uzun yıllar ölümcül bir kader ya da sadece oksidasyon ve genetik hasarın birikiminin ifadesi olarak görülen yaşlanma, giderek genlerimiz tarafından düzenlenen senesans adlı biyolojik bir program olarak anlaşılmaktadır.

Örneğin, çalışmalar tüm memeli türlerinde yaşamları boyunca yaklaşık bir milyar kalp atışı aldıklarını göstermiştir. her biri yaşamları boyunca yaklaşık bir milyar kalp atışı alır. Bu yüzden şaşırtıcı olmayan bir şekilde, kalbimizin sağlığı yaşam süresini artırmada kilit bir faktördür; bu konu “Yeni Araştırma, Kardiyo Fitness’ın Sağlık ve Uzun Ömür Üzerindeki Temel Rolünü Ortaya Koyuyor” başlıklı makalede tartışılmıştır.

Bu, uzun ömür konusundaki bakış açımızı kökten değiştiriyor. Sanki bir programmış gibi, belki onu yavaşlatabilir veya yeniden programlayabiliriz. Özellikle artık hücrelerimizin içinde neler olduğunu gerçekten anlayabilecek analiz araçlarına sahip olduğumuz ve genomik, transkriptomik, proteomik vb. gibi çoklu omiklerin tüm yelpazesine erişebildiğimiz için.

Bu, hayvan modellerinde uzun ömrü artırma ve bunun insanlara nasıl aktarılabileceğini araştırma konusunda birçok çalışmanın yolunu açtı. “İnsan Uzun Ömrünü İyileştirmeye Yönelik Yenilikçi Yaklaşımlar” başlıklı makalemizde birkaç seçeneği inceledik:

• Senolitikler, senescent hücreleri seçici olarak öldürmek için tasarlanmış ilaçlar.
• Mikrobiyom optimizasyonu (vücudumuzdaki bakteri ekosistemi).
• İnflamasyonun azaltılması ve mitokondri fonksiyonlarının iyileştirilmesi.
• Aşırı Kalori Kısıtlaması (ECR).

Ayrıca “Yaşlanma Hayatın Bir Parçasıdır – Bu, Mücadele Edemeyeceğimiz Anlamına Gelmez” başlıklı makalemizde epigenetik gençleştirme ve telomer sıfırlama gibi anti‑yaşlanma terapilerini de tartıştık.

Genetik Uzun Ömür

Bir adım daha ileri giden bir kavram genetik modifikasyondur. Bu, şüphesiz son derece tartışmalı bir fikir; şu anda insan genetik modifikasyonu yalnızca ölümcül genetik hastalıklar veya kanser için etik kabul edilen son çare bir eylem olarak görülmektedir.

Ancak, hayat kurtarmak için genetik modifikasyonu ne kadar çok uygularsak, bu tabu o kadar kırılmaktadır. Ve paralel olarak, bazı genetik modifikasyonların yaşam süremizi kökten artırabileceği açıkça görülmektedir.

Bu, Duke–Singapur Ulusal Üniversitesi Tıp Fakültesi, Singapur Ulusal Kalp Araştırma Enstitüsü, Helmholtz Birliği (Almanya) altında Max Delbrück Moleküler Tıp Merkezi, Birleşik Krallık MRC Tıp Bilimleri Laboratuvarı ve Avustralya Melbourne Üniversitesi araştırmacıları tarafından keşfedilen bir içgörüdür.

Nature dergisinde yayınlanan bir makalede, “IL-11 sinyalinin inhibisyonu memeli sağlıklı yaşam süresini ve ömrünü uzatıyor,” araştırmacılar, sadece bir genin kaldırılmasıyla genetik olarak değiştirilmiş farelerin yaşam sürelerinin %25 artabileceğini bulmuşlardır.

Genetik Manipülasyonla Uzun Ömrü Artırma

Programlanmış senesans teorisinin temel fikri, yaşlanmanın büyük ölçüde vücuttaki biyokimyasal programların bir sonucu olduğudur. Böyle bir mekanizmanın neden var olabileceği tartışılıyor, ancak önerilen birkaç neden şunlardır:

• Diğer faydalı işlevlerin yan etkisidir.
• Popülasyon genetiğini yenilemek için evrimsel bir araçtır.
• Yaşlanmanın sınırlaması, türün en yüksek üreme yaşını aşan hayatta kalmasıyla ilgisizdir.

Yaşlanmanın, türün genetik çeşitliliğini artırmak için bir evrim aracı olup olmadığına bakılmaksızın, bu programı devralabileceğimiz ve en azından onu hafifletebileceğimiz anlamına gelir.

Önemli bir uyarı, artan yaşam süresi (daha uzun hayatta kalma) ile artan sağlıklı yaşam süresi (sağlıklı yaşam süresinin uzaması) arasını ayırt etmektir; çünkü sadece yaşamı uzatmak, kendi başına çok daha az anlam taşır.

IL-11’in Inhibisyonu

IL-11, IL-6 ailesine ait pro‑inflamatuar bir sitokindir. Sitokinler, vücudunuzdaki inflamasyonu kontrol etmeye yardımcı olan sinyal proteinleridir. Ve inflamasyonun senesansda, özellikle IL-11 tarafından ilk olarak aktive edilen “ERK–AMPK–mTORC1 ekseninde” kilit bir rol oynadığını biliyoruz.

Kaynak: Nature

Araştırmacılar, IL-11’in yaşla birlikte daha fazla ifade edildiğini ve senesansla ilişkili olduğunu, ayrıca IL-11 geninin kaldırılmasının farelerde metabolizmayı iyileştirdiğini zaten biliyorlardı. IL-11 geninin kaldırılması, özellikle erkek farelerde yaşam süresini dramatik şekilde artırdı.

Kaynak: Nature

Araştırmacılar ayrıca IL-11’i doğumdan itibaren silmek yerine yaşlı farelerde inhibe etmenin etkisini incelediler. Farelerin vücut yağını kaybettiğini, glukoz metabolizmalarını iyileştirdiğini, kas güçlerini artırdığını ve genel olarak daha esnek bir metabolizmaya sahip olduklarını buldular.

Sonuç olarak, IL-11 genine sahip olmayan fareler sadece daha uzun yaşamadı, aynı zamanda genç yaşta bile çok daha sağlıklıydı.

IL-11’in Benzersizliği

Yaşlanma için birçok yol incelenmiştir ve hepsi senesans sürecinde rol oynar. Ancak, IL-11, yaşlanmayla ilişkili çoğu genin çok önünde yer alması bakımından biraz benzersizdir. Bu, araştırmacıların IL-11’in aynı anda birçok mekanizma aracılığıyla etkili olduğunu önermelerine yol açtı.

Ve bu etkiler yalnızca tüm memelilerde değil, tüm omurgalı hayvanlarda ortak bir mekanizma olduğundan, insanlarda da işe yarama ihtimali oldukça yüksektir.

“IL-11’in inhibisyonu ile görülen pleiotropik faydaların, IL-11’in birden fazla yaşlanma yolunu (örneğin ERK, AMPK, mTOR ve JAK–STAT3) modüle etmesinden kaynaklandığını, çoklu ilaç kullanımında görüldüğü gibi öneriyoruz.

IL-11’in inhibisyonu, omurgalılar arasında ortak olan (örneğin kırılganlık ve kas kaybı gibi) belirleyici yaşlanma özelliklerini iyileştirdi ve organizma seviyesinde genel anti‑yaşlanma faydaları gösterdi.”

Yaşlanmayı “iyileştirmek” için IL-11’i hedef almanın bir diğer avantajı, bunu bir tedaviye dönüştürmenin çok daha kolay olmasıdır.

Bunun nedeni, şimdiye kadar önerilen diğer hedeflerin yaşlanma üzerinde etkili olması, ancak bu süreçlerde çalışan ilaçların toksik yan etkileri olması ve bu yüzden tıbbi uygulamalarını büyük ölçüde sınırlamasıdır.

“ERK veya mTOR’un inhibisyonu ya da AMPK’nın trametinib, rapamisin veya metformin ile sırasıyla aktive edilmesi, model organizmalarda yaşam süresini uzatır ve bu ilaçlar bazıları tarafından insanlarda kullanım için önerilmektedir. Ancak, bu ajanların hedef üzerindeki ve hedef dışı toksisiteleri vardır ve sağlık süresi ve inflamasyon üzerindeki etkileri değişken ve bazen zararlı olabilir.

Verilerimiz, güven verici bir güvenlik profiline sahip ve şu anda fibroinflamatuar hastalıklar için erken aşama klinik deneylerde olan anti‑IL-11 tedavisinin, insan sağlıklı yaşam süresi ve ömrünü uzatmak için potansiyel olarak aktarılabilir bir yaklaşım olduğunu göstermektedir.”

Potansiyel Etki

Anti‑Yaşlanma İlaçları

Bu tür bir çalışma, uzun ömür araştırmalarının sadece buzdağının görünen kısmıdır. Yenilikçi terapiler için giderek daha fazla hedef keşfedilmekte ve incelenmektedir.

Ana soru, bu bilgiyle ne yapılacağına karar vermek olacaktır.

En doğrudan yol, bu genlerin ifadesini değiştirebilecek kimyasal ilaçlar veya antikorlar gibi biyolojik terapiler bulmaktır. Örneğin, bu çalışmada yaşlı farelerde sitokini baskılamak için anti‑IL-11 antikorları kullanıldı.

Bu, paradoksal olarak, insanlardan önce hayvanlarda gerçekleşmesi muhtemeldir; örneğin Loyal‘ın köpeklerin yaşam süresini artırmak için aday ilaçları LOY-001, LOY-002 ve LOY-003. Loyal, klinik deneylerinde oldukça ilerlemiş durumdadır ve şirket 2025 ve 2027 yıllarında ticarileşmeyi beklemektedir.

Zamanla, IL-11 gibi birkaç geni aynı anda içeren daha karmaşık terapilerin de ortaya çıkması muhtemeldir, çünkü bunların sinerjik çalışması muhtemeldir. Bu nedenle, birkaç metabolik yolu aynı anda modifiye etmek, toplamsal değil, çoğul etkiler yaratabilir.

Genetik Mühendislik

Daha tartışmalı bir yaklaşım, insan genetiğini modifiye etmektir. Bir gen yaşlanmaya neden oluyorsa, neden ortadan kaldırmayalım? Bir gen yaşlanmayı azaltıyorsa, ifadesini 10 kat artırmamak neden?

Elbette, bu bu kadar basit değil. Bu genlerin vücuttaki işlevlerini ancak yeni yeni anlamaya başlıyoruz. Bu yüzden insan genetik mühendisliği gibi radikal bir şey en az bir on yıl boyunca erişilemez kalacaktır.

Bu, özellikle FDA’nın yaşlanmayı “doğal bir süreç” olarak görmesi ve bu yüzden tedaviyi, özellikle gen tedavisini onaylamada çok isteksiz olması nedeniyle doğrudur. Bu alandaki herhangi bir terapi, muhtemelen yaşlanmayla ilişkili hipertansiyon, kalp yetmezliği vb. gibi gerçek hastalıklara karşı etkinliğini kanıtlamak zorunda kalacaktır, ancak “yaşlanmayı iyileştirme” üzerine değil.

Artan Uzun Ömrün Etkileri

Uzun ömrü artırmayı başarabilirsek, bunun büyük sonuçları olacaktır.

İlk olarak, emeklilik sistemlerimizi tamamen yeniden gözden geçirmemiz gerekebilir. Yeniden dağıtım yapılan ülkelerde, emeklilik yaşı büyük ölçüde artırılmalıdır. Yatırıma dayalı emeklilik sistemine sahip ülkelerde ise ne kadar bir birikim gerektiği hesabı tamamen değişecektir.

Benzer şekilde, bu tür bir uzun ömür tedavisinin nasıl elde edildiği büyük sosyal etkiler yaratacaktır.

Eğer karmaşık ve pahalı bir tedavi olursa, sadece en zenginlerin daha uzun yaşayabildiği ciddi bir sosyal bölünmeye yol açabilir; bu da sosyal sınıflar arasındaki sağlık farkını ve genel eşitsizlik sorunlarını daha da artırır.

Eğer tedavi yeterince ucuzsa, hipertansiyon, kalp hastalığı, diyabet vb. için sağlık harcamalarını azaltması ve elbette ölümü geciktirip üretken yıllar eklemesi, devlet tarafından tam geri ödenmesini muhtemelen haklı çıkaracaktır.

Son olarak, daha uzun yaşayan ve iş yerinde ve siyasette daha uzun süre etkili kalan yaşlı nüfus grupları, mevcut Batı demokrasilerini “gerontokrasi” (yaşlıların yönetimi) haline getirerek daha da kötüleştirebilir.

Uzun Ömür Yatırımları

Uzun ömür şu anda yeni yeni ortaya çıkan bir pazar olup, çoğunlukla kanser tedavileri, kök hücre araştırmaları gibi diğer biyoteknoloji alanlarındaki terapilerle ilişkilidir.

Yine de bu, neredeyse tüm dünya nüfusunun potansiyel bir tüketicisi olabilecek nihai biyoteknoloji/farmasötik ürün olabilir; en azından onlarca yıl boyunca herkes aynı faydayı sağlamak için doğuştan genetik olarak mühendislik yapılana kadar.

Uzun ömürle ilgili şirketlere birçok aracı kurum üzerinden yatırım yapabilirsiniz ve burada, securities.io sitesinde ABD, Kanada, Avustralya, Birleşik Krallık ve ve diğer birçok ülke için en iyi aracı kurum önerilerimizi bulabilirsiniz.

Eğer uzun ömür şirketlerini seçmekle ilgilenmiyorsanız, Global X Aging Population ETF (AGNG), ARK Genomic Revolution ETF (ARKG) veya Vanguard Health Care ETF (VHT) gibi ETF’lere de bakabilirsiniz; bu fonlar, sağlık ve biyoteknoloji aracılığıyla büyüyen uzun ömür endüstrisinden faydalanmak için daha çeşitlendirilmiş bir maruziyet sağlayacaktır.

Veya “İnsan Uzun Ömrünü Artırmaya Çözüm Sunan En İyi 5 Şirket” başlıklı makalemizi inceleyebilirsiniz.

Uzun Ömür Şirketleri

1. Lassen Therapeutics

Yukarıda bahsedildiği gibi, IL-11, Lassen Therapeutics tarafından fibrozda bir tedavi hedefi olarak zaten incelenmektedir. Bunun nedeni, IL-11’in yalnızca yaşlanmanın bir aracısı değil, aynı zamanda fibrozise yol açan ERK yolları aracılığıyla inflamasyonun da bir aracısı olmasıdır.

Kaynak: Lassen Therapeutics

Lassen, fibrozda yardımcı olmak için anti‑IL-11 antikoru geliştirdi. Terapi şu anda iki hastalık için, biri göz, diğeri akciğer, faz 1 klinik deneylerinde.

Şirket ayrıca onkoloji (kanser) alanında anti‑IL-18 antikoru üzerinde çalışıyor; bu antikor, IL-18 tarafından oluşturulan inflamasyona ihtiyaç duyan belirli tümör tiplerinin büyümesini azaltabilir.

Kaynak: Lassen Therapeutics

Elbette, yukarıda tartıştığımız fare sonuçları, anti‑IL-11 antikorunun anti‑yaşlanma alanında da büyük bir pazar yaratabileceğini gösteriyor. Bunun önce insanlarda doğrulanması gerekir, ancak en azından fibroz için devam eden klinik deney, antikorun güvenlik profilini netleştirecektir.

Anti‑IL-11 antikoru FDA tarafından fibroz için onaylanırsa, yeni bir terapiyi sıfırdan başlatmaya kıyasla metabolik hastalıklar için yeni bir endikasyon alması nispeten kolay olacaktır.

Bu nedenle, Lassen Therapeutics yatırımcıları şirketi değerlendirirken büyük ölçüde sadece fibroz pazarına odaklanacaklardır, ancak anti‑IL-11 antikorlarının diğer hastalıklar, özellikle yaşa bağlı tüm metabolik hastalıklar için çok daha ilginç bir terapi olma potansiyelini de akılda tutmalıdır.

2. Longeveron

Longeveron, hasarlı dokuların, dejeneratif hastalıkların ve yaşlanmanın etkilerinin onarımı için hücre terapileri üzerinde çalışmaktadır.

Temel teknolojisi Lomecel-B™’dir. Bu hücreler genç bağışçıların kemik iliğinden toplanır, seçilir ve ardından kitlesel üretim yapılır. Bunlar, hasarlı ve/veya iltihaplı dokuları onarma kapasitesine sahip tedavi sinyal hücreleri (MSC’ler) olarak adlandırılan çokpotansiyel hücrelerdir.

Kaynak: Longeveron

Temel faktör, IL-11’in ait olduğu aynı molekül sınıfı olan sitokin yolu aracılığıyla inflamasyonun düzenlenmesidir.

Şirketin ürün hattı, Lomecel-B için üç farklı uygulamaya odaklanmaktadır:

• Hipoplastik Sol Kalp Sendromu (HLHS), doğuştan gelen bir kusur.
• Alzheimer Hastalığı.
• Yaşlanma Kırılganlığı, normal yaşlanma etkilerinden ayrı, düşük seviyeli kronik pro‑inflamatuar bir durumdur.

Erken klinik deney sonuçları, HLHS için artan bir yaşam oranı, yaşlanma kırılganlığında doz‑bağımlı bir iyileşme ve Alzheimer hastalarında biliş ve yaşam kalitesinde gelişme gösterdiği izlenimini vermektedir.

Lomecel, yaşlanmayı tersine çevirmeyi veya hasar görmüş dokuları yenilemeyi amaçlayan kök hücre temelli bir yöntemdir.

Bu yaklaşım başarılı görünmekte ve yaşlanmanın, hasarlı hücrelerin “taze” kök hücrelerle değiştirilmesiyle en azından kısmen düzeltilebileceğini göstermektedir.

Gelecekte, IL-11 gibi genlerin rolü hakkında daha fazla bilgi edindikçe, genetik olarak modifiye edilmiş kök hücrelerin daha da büyük bir etki yaratmak için kullanılabileceğini de hayal edebiliriz.