Nobel Ödüllü Buluşlara Yatırım – Hepatit C Virüsünün Keşfi

Nobel Ödülü Tarihi

Nobel Ödülü, bilim dünyasının en saygın ödüllerinden biridir. Alfred Nobel’in vasiyeti uyarınca fizik, kimya, fizyoloji veya tıp, edebiyat ve barış alanlarında “önceki yıl insanlığa en büyük faydayı sağlayanlara” verilmek üzere oluşturulmuştur. İsveç Merkez Bankası daha sonra Alfred Nobel anısına ekonomi bilimleri ödülünü kurmuştur.

Ödül sahiplerini çeşitli İsveç kurumları belirler. Barış Ödülü ise bir istisnadır: kazananı Norveç Nobel Komitesi seçer.

Miras Endişeleri

Yaygın bir anlatıya göre, bir Fransız gazetesi kardeşinin ölümünü yanlış yorumlayınca Alfred Nobel kendi ölüm ilanını okumuştur. “Ölüm Taciri Öldü” başlıklı yazıda, özellikle dinamit gibi patlayıcıları geliştirmesi nedeniyle eleştirildiği söylenir. Ancak bu olayın ödülleri kurmasının tek veya kesin nedeni olduğu kanıtlanmış değildir; dinamit de dumansız barutla aynı madde değildir.

Nobel’in buluşları modern savaş teknolojisini etkiledi. Büyük bir demir-çelik işletmesini satın alarak silah üretimine de yatırım yaptı. Kimyager, mühendis ve mucit olarak bıraktığı miras ise bu askeri faaliyetlerle sınırlı kalmadı; vasiyetindeki ödüller insanlığa yarar sağlayan çalışmaları desteklemeyi amaçladı.

Nobel Ödülü

Nobel’in serveti, Nobel Vakfının faaliyetlerini ve ödülleri finanse edecek gelir sağlamak üzere yönetilen yatırımlarda tutulur. Ödül sahiplerine altın kaplamalı madalya, diploma ve 2024 itibarıyla her tam ödül için 11 milyon İsveç kronu, yaklaşık 1 milyon dolar, verilir.

Kaynak: Britannica

Ödül parası sıklıkla birden fazla kişi arasında paylaşılır. Özellikle bilimde iki veya üç araştırmacının çığır açan bir keşfe birlikte ya da birbirine paralel çalışmalarla katkı sağlaması yaygındır.

Nobel Ödülü zamanla kuramsal keşiflerle uygulamaya dönük buluşları bir araya getiren başlıca bilim ödüllerinden biri oldu. Modern dünyanın temellerini oluşturan radyoaktivite, antibiyotikler, X ışınları ve PCR gibi keşiflerin yanı sıra Güneş’in enerji kaynağı, elektronun yükü, atom yapısı ve süperakışkanlık gibi temel bilim konularındaki başarılar da ödüllendirildi.

Hepatiti Anlamak

Hepatit, karaciğerde yol açtığı hasar yıllarca fark edilmeyebildiği için ciddi sonuçlar doğurabilen bir hastalıktır. Farklı etkenlerden kaynaklanabilmesi, nedenlerinin anlaşılmasını uzun süre güçleştirmiştir.

Hepatitin nedenlerinden biri yaşam tarzı ve çevresel etkenlerdir: aşırı alkol tüketimi veya toksinler karaciğere zarar vererek iltihaplanmaya yol açabilir. Daha nadiren otoimmün hastalıklar da neden olabilir. Bir başka grupta ise karaciğer hasarını enfeksiyon etkenleri oluşturur.

1940’larda bulaşıcı hepatitin iki farklı biçimi ayırt edilmişti. Bunlardan, kirli yiyecek veya suyla ilişkili olanı hepatit A olarak adlandırıldı. Yaşlılarda ve bazı risk gruplarında ağır seyredebilir, ancak kronik enfeksiyona dönüşmez. Özgül bir antiviral tedavisi yoktur; destekleyici bakım uygulanır ve hastaların çoğu tamamen iyileşir. Bazılarında belirtiler ilk hastalıktan sonraki altı ay içinde tekrarlayabilir.

Diğer grupta ise kan ve bazı vücut sıvılarıyla bulaşan hepatit yer alıyordu. Bu enfeksiyonlar yıllarca belirti vermeden sürebilir. Kronikleşen bazı olgular karaciğer yetmezliğine ve karaciğer kanserine yol açabilir.

Kan yoluyla bulaşan hepatite hangi enfeksiyon etkenlerinin neden olduğunu belirlemek uzun zaman aldı. Dünya Sağlık Örgütünün 2024 raporuna göre viral hepatit, 2022’de dünya genelinde yaklaşık 1,3 milyon ölüme neden oldu.

Sadece Hepatit B mi?

Kan yoluyla bulaşan hepatitin nedenini anlamaya yönelik önemli bir adım 1960’larda Baruch Blumberg tarafından atıldı. Hepatit B virüsünün keşfine katkılarından dolayı 1976’da Nobel Tıp Ödülü’nü alan Blumberg’in çalışmaları, etkili bir aşının ve güvenilir testlerin geliştirilmesini sağladı.

O dönemde Harvey J. Alter adlı hekim, kan nakli yapılan hastalarda hepatit gelişimini araştırıyordu. Alter, kariyerinin başlarında hepatit B virüsünü keşfeden Blumberg ile de çalışmıştı.

Hepatit B testleri kullanılmaya başlandıktan sonra bile kan nakli sonrasında viral hepatit görülmeye devam etti. Kısa sürede, bazı olgulardan hepatit B dışında başka bir etkenin sorumlu olduğu anlaşıldı.

Yeni tanımlanan bu hastalık başlangıçta “A olmayan, B olmayan hepatit” olarak adlandırıldı. Bunun başlıca etkeni daha sonra hepatit C virüsü olarak tanımlandı.

Kaynak: Nobel Prize

Hepatit C’yi Tanımlamanın Uzun Yolu

Hepatit C virüsünün keşfi nedeniyle üç araştırmacı 2020 Nobel Tıp Ödülü’nü aldı. Her biri hastalığa neden olan virüsün bulunmasına ayrı ve önemli bir katkı sağladı:

• Harvey J. Alter, kan nakliyle bulaşabilen ve ölümcül kronik hepatite yol açabilen, hepatit B’den farklı bir etkenin varlığını gösterdi.
• Michael Houghton, henüz tanımlanmamış virüsün genetik materyalini belirlemek için yeni bir strateji kullandı.
• Charles M. Rice, keşfedilen virüsün A olmayan, B olmayan hepatite, yani hepatit C’ye, neden olduğunu deneysel olarak gösterdi.

Kaynak: Nobel Prize

Kaynak: Nobel Prize

Hepatit C’nin Peşinde

Harvey J. Alter’in çalışmaları, hepatit B taramasının kan nakli sonrası hepatit olgularının yalnızca yaklaşık %20’sini önlediğini gösterdi. Dolayısıyla hepatit B tek neden olmadığı gibi, bu olguların çoğundan sorumlu etken de değildi.

Daha ayrıntılı araştırmalar, B olmayan hepatitin kendine özgü klinik özellikler taşıdığını gösterdi. Akut dönem hafif seyredebilmesine rağmen enfeksiyon kalıcılaşabiliyor ve daha sonra kronik karaciğer hastalığına yol açabiliyordu.

Alter’in bulguları, henüz tanımlanmamış ve farklı hastalık özellikleri taşıyan başka bir virüse işaret ediyordu. İnsanlardaki B olmayan hepatitin şempanzelere de aktarılabildiğini göstererek bir hayvan modeli geliştirdi. Bu model, etkenin bulaşıcılığını ve özelliklerini araştırmayı sağladı. Virüsün zarflı olduğu ve yaklaşık 30–60 nanometre çapında bulunduğu anlaşıldı.

Buna karşın, bilinen virüs tanımlama yöntemleri on yılı aşkın süre boyunca hepatit C virüsünü ortaya çıkaramadı.

Genomik Tekniklerin Katkısı

Chiron şirketinde çalışan Michael Houghton ve ekibi, virüsü bulmak için moleküler klonlama yöntemlerinden yararlandı. Araştırmalarında Alter’in şempanze modelini kullandılar.

İlk adım, enfekte şempanzelerin kanındaki nükleik asitlerden çok büyük bir DNA parçası kütüphanesi oluşturmaktı. Viral dizileri zenginleştirme ve konakçıya ait dizileri ayıklama gibi ilk yaklaşımlar, virüsü belirlemek için yeterli olmadı.

Ekip daha sonra bu DNA parçalarından bakterilerde protein ürettirdi ve hepatit hastalarından alınan antikorlarla yaklaşık bir milyon koloniyi taradı. Sonunda insan veya şempanze kökenli olmayan viral materyale işaret eden bir klon buldu.

Genetik dizinin bilinen bazı RNA virüsleriyle benzerlik göstermesi de bulguyu destekledi.

Kaynak: Nobel Prize

Sonraki çalışmalar, bu viral diziden üretilen proteinin enfekte bireylerdeki antikorlarla tepkimeye girdiğini doğruladı. Bu bulgular, yeni tanımlanan virüsün hastalıkla ilişkisini güçlendirdi.

Houghton’ın ekibi ayrıca antikorları saptayan bir test geliştirdi. Hepatit C bulaşmasıyla ilişkilendirilmiş bir kan bağışçısında da bu virüse karşı antikorların bulunduğunu gösterdi.

Nedensel Bağlantıyı Kanıtlamak

B olmayan hepatitin varlığının gösterilmesi, bulmacanın ilk parçasıydı. Houghton’ın virüsün genetik materyalini tanımlaması ise araştırmayı bir sonraki aşamaya taşıdı.

Yine de virüsün hastalıkla yalnızca ilişkili olduğunu değil, doğrudan hastalığa neden olduğunu kanıtlamak gerekiyordu. Charles Rice’ın Nobel’e uzanan katkısı bu eksik halkayı tamamladı.

Rice, virüs genomunun sonunda çoğalma açısından önemli olan korunmuş bir bölge belirledi. Bu bölgeyi içeren ve virüsü etkisizleştiren mutasyonları taşımayan bir RNA genomu hazırladı; ardından bunu şempanzelerin karaciğerine verdi.

Bu deneylerde hepatitin klinik belirtileri ortaya çıktı ve hayvanların kanında virüs saptandı. Böylece hepatit C virüsünün tek başına hastalığa ve aktarılabilir enfeksiyona neden olabildiği gösterildi.

Hepatit C ile Mücadele Devam Ediyor

Virüsün bulunması etkili tedavilerin geliştirilmesine giden ilk adımdı. Önce enfeksiyonu saptayan testler geliştirildi; kan bağışlarının taranması, kan nakliyle bulaşma riskini büyük ölçüde azalttı.

Virüsü kontrollü laboratuvar koşullarında inceleyebilmek için modeller geliştirmeye büyük çaba harcandı. Belirli bir virüs suşunun hepatoma hücrelerinde in vitro çoğaltılması ve insan hepatositleri, yani karaciğer hücreleri, nakledilmiş özel fare modelleri bu çalışmalara olanak sağladı.

Buna karşın aşı geliştirmek daha güç oldu; etkili tedavilerin ortaya çıkması da zaman aldı.

Kaynak: Nobel Prize

Hepatit C Tedavileri

Hepatit C tedavisindeki önemli ilerlemelerden biri, virüsün çoğalmasında görevli NS3/NS4A proteazını baskılayan ilaçlardı. Boceprevir, telaprevir ve simeprevir bu yaklaşımın örnekleridir.

Başka ilaçlar farklı viral proteinleri hedefler: sofosbuvir NS5B RNA polimerazını, ledipasvir ise NS5A proteinini baskılar. Doğrudan etkili antiviral ilaçların uygun kombinasyonları, kronik hepatit C enfeksiyonlarının %95’ten fazlasını iyileştirebilir. Ancak maliyet ve tedaviye erişim, özellikle kaynakları sınırlı ülkelerde önemli engeller olmuştur.

Bu nedenle dünyadaki hepatit C hastalık yükünü yalnızca virüsün yaygınlığı değil, tanı ve tedaviye erişimdeki ekonomik eşitsizlikler de etkiler.

Kaynak: Wikipedia

Hepatit C Aşısı

Hepatit C aşısının geliştirilmesi yavaş ilerlemiştir. Enfeksiyonun uzun süre belirti vermemesi ve kronikleşebilmesi araştırmayı zorlaştırır. Virüsün 60’tan fazla alt tipi içeren genetik çeşitliliği de geniş koruma sağlayan bir aşı geliştirmeyi güçleştirir; bu, etkili bir aşının imkânsız olduğu anlamına gelmez.

Hepatit C’nin önlenmesi hem sağlığı koruyabilir hem de önemli maliyet tasarrufu sağlayabilir. Geçmiş tahminlerde ABD’de enfekte kişi sayısı 3,5 milyon, bazı tedavi kürlerinin fiyatları ise $24.000–$100.000 olarak verilmiştir. Bu tarihsel rakamlar güncel hasta sayısı veya her hastanın ödediği maliyet olarak yorumlanmamalıdır.

Örneğin, Inovio’nun hepatit C’ye yönelik terapötik aşısının faz 1 çalışmasına geçtiği geçmişte duyurulmuştu, ancak bu aşı şirketin Ar-Ge programları sayfasında yer almıyordu. Eski faz 1 duyurusu, programın 2024’te hâlâ aktif olduğunun kanıtı değildir.

Hepatit Araştırması ve Tedavisine Yatırım

Onlarca yıllık araştırmaya ve birden fazla Nobel Ödülü’ne rağmen hepatitle mücadele sürüyor. Özellikle hepatit C için onaylı bir aşının bulunmaması, önleme çalışmalarının önemini koruyor.

Hepatitle ilgili şirketlere çeşitli aracı kurumlar üzerinden yatırım yapılabilir. securities.io üzerinde ABD, Kanada, Avustralya, Birleşik Krallık ve diğer birçok ülke için aracı kurum incelemelerimizi bulabilirsiniz.

Tek tek şirket seçmek yerine biyoteknoloji ETF’leri sektöre daha geniş bir yatırım olanağı sunabilir. Bu alandaki tarihsel örneklerden Pacer Biothreat Strategy ETF (VIRS) Eylül 2024’te, Amplify Treatments, Testing and Advancements ETF (GERM) ise Ağustos 2024’te tasfiye edilmiştir. Dolayısıyla bu iki fon, bugün satın alınabilir seçenekler olarak değerlendirilmemelidir. Ayrıca geniş biyoteknoloji fonları yalnızca hepatit tedavilerine odaklanmaz.

Hepatit Şirketleri

1. Gilead Sciences

Gilead, son otuz yılın önemli biyoteknoloji şirketlerinden biridir. Belirli tedavi alanlarına ve karşılanmamış tıbbi ihtiyaçlara odaklanır; başlangıçtaki viroloji ağırlığına daha sonra onkoloji eklenmiştir.

Tedavisi güç birçok hastalıkta rol oynayan iltihaplanma da şirketin araştırma alanlarından biridir. Bununla birlikte, makalede ele alınan dönemde Gilead’in gelirlerinin büyük bölümünü HIV ilaçları oluşturuyordu.

Kaynak: Gilead

Makalenin dayandığı tarihsel ürün listesinde 30 onaylı ilaç bulunuyordu. Bunların çoğu HIV, hepatit ve kanser tedavilerine yönelikti; hepatit grubunda sofosbuvir ve ledipasvir içeren ürünler dâhil yedi tedavi yer alıyordu. Ar-Ge portföyünde ise 19’u faz 3 aşamasında olmak üzere 59 klinik geliştirme programı vardı. Program sayısı, birbirinden tamamen farklı ilaç sayısıyla aynı değildir.

Hepatit alanındaki tarihsel programlar arasında hepatit B için faz 2’de bir tedavi, faz 1’de bir aşı ve hepatit D için faz 3 ile faz 2 aşamalarında iki tedavi bulunuyordu. Hepatit D virüsü çoğalmak için hepatit B virüsünün varlığına ihtiyaç duyar.

Bu dönemki Ar-Ge portföyünde enfeksiyon hastalıkları ve onkoloji ağırlıktaydı. HIV ile ilgili 13 klinik program da Gilead’in bu alandaki uzmanlığını yansıtıyordu.

Gilead, büyük piyasa değerine rağmen belirli hastalık alanlarına yoğunlaşan bir biyoteknoloji şirketidir. HIV, hepatit ve onkoloji başlıca odaklarıdır. Şirketi değerlendiren yatırımcıların, nakit akışında büyük payı olan HIV ilaç pazarının dinamiklerini ve hepatit dâhil diğer alanlardaki çalışmalarını birlikte incelemesi gerekir.

2. Roche Holding AG (RHHBY)

Roche, uzun süredir Rituxan, Herceptin ve Avastin gibi yüksek satışlı ilaçlarıyla onkoloji, yani kanser tedavisi alanında önde gelen şirketlerden biridir. Ancak bu ürünler, biyolojik ilaçlara benzer alternatifler olan biyobenzerlerin piyasaya girmesiyle rekabet baskısı yaşamaktadır.

Şirket hem tedavi hem de tanı alanında faaliyet gösterir. Makalede kullanılan dönem verilerine göre yılda 28 milyon kişi Roche ilaçlarıyla tedavi ediliyor, 27 milyar Roche testi uygulanıyordu. İlaç bölümü gelirlerin yaklaşık dörtte üçünü oluşturuyordu.

Hepatit B ve C tedavisinde, bazen diğer ilaçlarla birlikte kullanılan Pegasys de Roche’un tarihsel hepatit faaliyetleri arasındadır. Ürünün ticari hakları bölgeye göre değişebilir. Şirket ayrıca hepatit testleri sunar.

Makalede ele alınan dönemde Roche’un onkoloji faaliyetleri 2018’den beri büyümüş ve şirket gelirlerinin yaklaşık dörtte birini oluşturmuştu. İmmünoloji ve sinirbilim de önemli alanlardı.

Makalede kullanılan tarihsel Ar-Ge tablosu, toplam 161 geliştirme programı içinde 78 onkoloji programı gösteriyordu. Bunların ikisi onaylı ürünlerle ilgiliydi ve 30’u faz 3 aşamasındaydı. Bu sayılar programları ifade eder; mutlaka 161 ayrı ilaç anlamına gelmez ve güncel portföy sayısı olarak okunmamalıdır.

Kaynak: Roche

Roche, büyük ve farklı alanlarda faaliyet gösteren bir ilaç şirketidir. Hepatit tedavileri ve testlerinde yer alsa da bu alan, şirketin diğer faaliyetlerine göre daha küçüktür. Şirketin büyüklüğü, hissesinin güvenli veya gelirinin garanti olduğu anlamına gelmez.

Bu nedenle Roche, hepatit tedavileri ve testleri de dâhil olmak üzere enfeksiyon hastalıkları, tanı ve onkoloji pazarlarına daha geniş bir ilaç sektörü yatırımı içinde erişmek isteyen yatırımcıların inceleyebileceği şirketlerden biridir.