Nobel Ödülleri

Nobel Ödüllü Keşiflere Yatırım – Yeni Kimyasal ve Tıbbi Araçlar İçin Yönlendirilmiş Evrim

mm
Yayınlandı
Güncellendi
Securities.io sitesini Google'daki tercih ettiğiniz kaynaklara ekleyin
Açıklama: Securities.io, incelediğimiz ürünlerin bağlantılarını kullandığınızda ücret alabilir. Bu, editoryal değerlendirmelerimizi etkilemez. Kayıtlı bir yatırım danışmanı değiliz; bu bir yatırım tavsiyesi değildir. Bağlı kuruluş açıklamamızı okuyun.

Nobel Ödülü Tarihi

Nobel Ödülü, bilim dünyasının en saygın ödüllerinden biridir. Alfred Nobel’in vasiyeti uyarınca, insanlığa en büyük faydayı sağlayanlara verilmek üzere oluşturulmuştur. Özgün alanları fizik, kimya, fizyoloji veya tıp, edebiyat ve barıştır. İsveç merkez bankası daha sonra Alfred Nobel anısına ekonomi ödülünü kurmuştur.

Ödülleri farklı İsveç kurumları verir. Barış Ödülü’nün sahibini ise Norveç Nobel Komitesi belirler.

Nobel’in bıraktığı miras

Sık anlatılan bir hikâyeye göre bir Fransız gazetesi, Nobel’in kardeşi öldüğünde yanlışlıkla Alfred Nobel için bir ölüm ilanı yayımlamış ve patlayıcılarla ilgili işlerini eleştirmiştir. Hikâyenin ayrıntıları ve vasiyet üzerindeki etkisi kesin değildir. Nobel’in icat ettiği dinamit ile daha sonra geliştirdiği dumansız barut ballistit farklı ürünlerdir.

Nobel’in icatlarının ve şirketlerinin hem sivil hem askerî kullanımları vardı. Vasiyetinde servetinin büyük bölümünü ödüllerin finansmanına ayırdı. Bu kararın nedenlerini kesin olarak tek bir olaya bağlamak mümkün değildir.

Nobel Ödülü

Nobel Vakfı, ödülleri ve bunların idaresini finanse eden serveti yönetir. Ödül sahipleri madalya, diploma ve para ödülü alır. 2024’te her tam Nobel Ödülü için toplam tutar 11 milyon İsveç kronuydu; birden fazla kişi ödüllendirildiğinde bu tutar paylaşılır.

Kaynak: Britannica

Bir Nobel Ödülü en fazla üç kişi arasında paylaşılabilir. Barış Ödülü kuruluşlara da verilebilir. Bilimsel ödüller aynı keşfe birlikte veya bağımsız olarak katkıda bulunan araştırmacıları onurlandırabilir.

Ödüller hem pratik atılımları hem temel bilimi kapsamıştır. Örnekler arasında radyoaktivite, antibiyotikler, X ışınları ve PCR ile Güneş’in enerji kaynağı, elektronun yükü, atom çekirdeğinin kabuk yapısı ve süperakışkanlık bulunur.

Bir Araç Olarak Evrim

Charles Darwin’in 1859’da yayımlanan Türlerin Kökeni kitabı, doğal seçilimi biyolojinin merkezine yerleştirdi. Kalıtsal çeşitlilik ve çevre koşulları, canlı topluluklarının nesiller boyunca nasıl değiştiğini anlamayı sağladı.

Evrim yalnızca hayatta kalma ile açıklanmaz. Üreme başarısı, rastlantısal süreçler ve başka etkenler de rol oynar:

Doğal seçilim, belirli koşullarda üreme başarısını etkileyen kalıtsal farklılıklar üzerinden işler. Mutasyonlar ihtiyaca göre bilinçli biçimde oluşmaz. Genetik sürüklenme ve gen aktarımı gibi başka süreçler de evrime katkıda bulunur.

İnsanlar evrimi bir teori olarak anlamadan çok önce yapay seçilimden yararlanıyordu. Yararlı özelliklere sahip bitki ve hayvanları çoğaltmak, evcilleştirmenin temel yollarından biriydi.

Daha verimli besin kaynakları yerleşik yaşamı ve uygarlıkların gelişimini destekledi. Bu süreçler, modern genetik ve yönlendirilmiş evrim yöntemlerinden çok önce başladı.

Kaynak: Cell

Evrim sağlık açısından da önemlidir. Patojenlerdeki değişiklikler yayılmayı veya bağışıklıktan kaçışı etkileyebilir. Antibiyotik kullanımı ise dirençli bakteriler için seçilim baskısı oluşturur; direnç her nesilde düzenli biçimde ilerlemek zorunda değildir.

Bazı araştırmacılar evrimsel süreçleri laboratuvarda yararlı araçlara dönüştürdü. Bu çalışmalar 2018 Nobel Kimya Ödülü ile onurlandırıldı.

Frances H. Arnold, ödülün yarısını enzimlerin yönlendirilmiş evrimi için aldı. George P. Smith ve Sir Gregory P. Winter ise peptitlerin ve antikorların faj gösterimi yöntemiyle geliştirilmesine yaptıkları katkılar nedeniyle diğer yarıyı paylaştı.

Kaynak: Nobel Prize

Enzimlerin Gücü

Yaşamı sürdüren birçok biyokimyasal tepkime, enzim adı verilen özel moleküller tarafından katalizlenir. Enzimlerin büyük bölümü proteindir.

Enzimlerin üç boyutlu yapısı, tepkimelerin etkinleşme enerjisini düşürerek onları hızlandırır. Bazıları metal içeren yardımcı gruplar kullanır, ancak bunların hepsi nadir metal değildir. Kataliz, termodinamik açıdan olanaksız bir tepkimeyi tek başına olanaklı hâle getirmez.

Kaynak: Ducksters

Örneğin bazı mikroorganizmalar atmosferdeki azotu amonyağa dönüştüren azot bağlama enzimlerine sahiptir.

Sanayide aynı net dönüşümü sağlayan Haber–Bosch süreci yüksek sıcaklık ve basınç kullanır. Biyolojik azot bağlama da enerji gerektirir, ancak farklı koşullarda ve farklı bir mekanizmayla gerçekleşir.

Belirli dönüşümleri uygun koşullarda ve yüksek seçicilikle gerçekleştirebilen enzimler, sanayide uzun süredir kullanılmaktadır.

Önce maya gibi mikroorganizmalarla fermantasyondan, daha sonra izole enzimlerden yararlanıldı. Frances Arnold ise doğal enzimleri insan ihtiyaçlarına daha uygun hâle getirmek için geliştirmeyi hedefledi.

Evrimi Kullanarak Yeni Enzimler Oluşturmak

İlk çalışmalarından biri, deterjan ve gıda işleme gibi alanlarda kullanılan subtilisin enzimi üzerindeydi. Amaç, sulu ortamda çalışan enzimin dimetilformamid (DMF) içeren çözücülerde de etkili olmasını sağlamaktı. Bu ortamlar birçok proteinin işlevini bozabilir.

Arnold, enzimi kodlayan gende değişiklikler oluşturarak çok sayıda varyant üretti ve bunları bakterilerde ifade ettirdi. DMF içeren ortamda etkinliklerini ölçüp iyi çalışanları seçti. Ardından seçilen varyantları yeniden değiştirerek tarama ve seçilim döngüsünü tekrarladı.

İlk seçilim turları, DMF içeren ortamda başlangıç enzimine göre daha iyi çalışan varyantlar verdi. Bu, enzimin DMF’de suya göre daha iyi çalıştığı anlamına gelmez.

Üç tur mutasyon ve seçilim sonunda elde edilen bir varyant, %60 DMF içeren deney ortamında başlangıç enzimine göre 256 kat daha yüksek etkinlik gösterdi. Karşılaştırma aynı deney koşullarında yapılmıştı.

Kaynak: Nobel Prize

Hangi değişikliklerin en iyi sonucu vereceğini önceden kestirmek zordu. Çok sayıda varyantın üretilmesi ve taranması, ayrıntılı tasarımın tek başına çözemediği sorunlara deneysel bir yaklaşım sundu.

Mutasyon ve seçilim döngülerini laboratuvarda tekrarlamak, yeni enzim özellikleri geliştirmeyi mümkün kıldı. Yöntem ilaç, kimya ve biyolojik üretim için özelleştirilmiş enzimlerin geliştirilmesinde kullanılır.

Yeni Enzimatik Katalizörler Oluşturmak

Arnold’un çalışmaları mevcut etkinliği artırmanın ötesine geçti. Doğada yaygın olmayan tepkimeler için de enzimler geliştirmeyi araştırdı. Bunun için seçilimin başlayabileceği düşük de olsa bir başlangıç etkinliği gerekir.

Ekibi, farklı tepkimeleri düşük düzeyde gerçekleştirebilen enzimleri ve varyantlarını araştırdı. Böylece geliştirmeye uygun başlangıç noktaları bulmayı amaçladı.

Hedef tepkimede zayıf yan etkinlik gösteren bir enzim bulunduğunda, yönlendirilmiş evrimle bu özellik geliştirilebilir. Başarılı varyantların seçildiği ardışık turlar etkinliği ve seçiciliği artırabilir.

Kaynak: Nobel Prize

Yeni Biyokimya

Bu yaklaşım, doğal metabolizmada yaygın olmayan dönüşümler için de biyolojik katalizörlerin geliştirilmesine yol açtı.

Örneğin Rhodothermus marinus bakterisinden alınan sitokrom c’nin, karbon–silisyum bağı oluşturan bir tepkimede düşük düzeyde etkinlik gösterdiği bulundu. Bu yan etkinlik daha sonra geliştirildi.

Karbon–silisyum bağı içeren organosilisyum bileşikleri insan yapımı kimyada kullanılır. Bununla birlikte bu bağın enzimle oluşturulabilmesi, silisyum temelli yaşam yaratıldığı veya elektronik yarı iletkenlerin doğrudan üretildiği anlamına gelmez.

Yönlendirilmiş evrimle geliştirilen sitokrom c varyantı, araştırmadaki tepkimede başlangıç enziminden yaklaşık 40 kat daha etkindi. Bildirilen katalitik çevrim sayısı da karşılaştırılan enzim dışı katalizörlerden daha yüksekti. Bu karşılaştırmalar belirli deney koşullarına aittir.

Enzimler, bir molekülün ayna görüntüsü olan iki enantiyomerinden birini seçici olarak üretmek için de geliştirilebilir.

Yönlendirilmiş Evrim Enzimlerinin Avantajları

İki enantiyomerden yalnızca biri isteniyorsa, enantiyoseçici enzimler ayırma ihtiyacını azaltabilir, verimliliği artırabilir ve atığı düşürebilir.

Enzimli süreçler bazı durumlarda tehlikeli reaktiflerin, metallerin veya organik çözücülerin kullanımını azaltabilir. Ancak her enzimli süreç tamamen metalsiz ya da çevresel etkiden arınmış değildir.

Genetik Araştırmayı Güçlendirmek

1980’lerde başka araştırmacılar genler ile proteinler arasındaki ilişkiyi incelemek için yeni yöntemler geliştiriyordu.

Önemli sorunlardan biri, bilinen bir proteini hangi genin kodladığını belirlemekti. Genom dizileme bugünkü kadar hızlı ve erişilebilir değildi.

George P. Smith, bakterileri enfekte eden virüsler olan bakteriyofajlardan yararlandı. Fajlar, sergilenen protein ile onu kodlayan DNA arasında fiziksel bağlantı kurulmasını sağlayabilirdi.

Smith’in 1985’te gösterdiği yaklaşımda, yabancı bir DNA parçası fajın kılıf proteinini kodlayan gene eklenir. Böylece eklenen dizinin ürünü fajın yüzeyinde, onu kodlayan DNA ise içinde bulunur.

Kaynak: Nobel Prize

İlgili proteine bağlanan antikorlarla istenen fajlar karışımdan seçilebilir. Seçilen fajın DNA’sı incelenerek yüzeydeki protein ile kodlayan dizi eşleştirilebilir.

Bu yönteme “faj gösterimi”, yani phage display adı verilir.

Yöntem moleküler biyoloji için güçlü bir araç oldu. Gregory Winter’ın katkıları ise onu tedavi amaçlı antikorların geliştirilmesine taşıdı.

Antikorların Evrimi

Bağışıklık sisteminde de çeşitlilik oluşumu ve seçilim benzeri süreçler bulunur.

Bağışıklık hücreleri, gen düzenlenmeleri ve diğer çeşitlilik mekanizmalarıyla çok sayıda farklı antikor üretebilir. Vücudun kendi yapılarına aşırı tepkiyi sınırlayan tolerans mekanizmaları da vardır. Bu çeşitlilik geniş bir hedef yelpazesinin tanınmasını sağlar, ancak her patojene karşı tam koruma garantisi değildir.

Bir hedefi tanıyan hücreler çoğalıp yanıtı güçlendirebilir. Araştırmacılar geçmişte fareleri belirli antijenlerle bağışıklayarak elde edilen antikorlardan da yararlandı.

Ancak fare kaynaklı antikorlar insanlarda istenmeyen bağışıklık yanıtlarına yol açabiliyordu. Daha uygun insan antikorlarının geliştirilmesi önemli bir hedefti.

Bakteriyofaj Gösterimi ve Yönlendirilmiş Evrimi Birleştirmek

Gregory Winter, Smith’in faj gösterimi yöntemini antikor parçalarına uyguladı.

1990’da antikorların bağlanma işlevi taşıyan parçalarının faj yüzeyinde gösterilebileceği ortaya kondu. Çok sayıda farklı antikor parçası içeren kütüphaneler oluşturulabildi.

Bu kütüphanelerden hedef proteine bağlanan fajlar seçilir. Ardından antikor dizilerine çeşitlilik eklenerek yeni kütüphaneler hazırlanabilir.

Sonraki turlarda hedefe daha güçlü veya daha uygun biçimde bağlanan parçalar seçilir. Tekrarlanan çeşitlendirme ve seçilim, yüksek afiniteli antikorların geliştirilmesini sağlar.

Winter’ın ekibi 1994’e gelindiğinde kanser hücrelerinin belirli yapılarını tanıyan yüksek afiniteli antikorlar da geliştirmişti. Laboratuvar bağlanma başarısı tek başına klinik tedavi başarısı değildir.

Yeni Terapi Seçenekleri

Winter, bu teknolojinin tedavilere dönüştürülmesinde rol oynayan Cambridge Antibody Technology’nin kurucularından biriydi.

Faj gösteriminden yararlanılarak geliştirilen tam insan antikoru adalimumab, HUMIRA adıyla 2002’de ABD’de onaylandı. O tarihte Abbott tarafından pazarlanıyordu; AbbVie (ABBV ) 2013’te ayrıldıktan sonra ürünün sahibi oldu. Adalimumab, inflamasyonda rol oynayan TNF-α’yı hedefler ve romatoid artrit, sedef hastalığı ile bazı inflamatuvar bağırsak hastalıklarında kullanılır.

HUMIRA, 2021’de AbbVie için yaklaşık 20,7 milyar dolar satış sağladı. Sonraki dönemde biyobenzer rekabeti önem kazandı. Biyobenzerler, basitçe kimyasal ilaçların jenerikleriyle aynı değildir. Cambridge Antibody Technology ise 2006’da AstraZeneca (AZN ) tarafından satın alındı.

Faj gösterimi, inflamatuvar ve otoimmün hastalıklar, toksinler ve kanser gibi çeşitli hedefler için yeni antikorların araştırılmasında kullanılır. Her adayın ayrıca güvenlilik ve etkinlik değerlendirmesinden geçmesi gerekir.

Yönlendirilmiş Evrime Yatırım

Faj gösterimiyle geliştirilen antikorlar ve enzim katalizörleri bu yöntemlerin önemli ticari uygulamalarıdır. Faj gösterimi, bakterileri fajlarla hedefleyen faj tedavisinden farklıdır.

İlgili halka açık şirketlere çeşitli aracı kurumlarla yatırım yapılabilir. Securities.io üzerinde ABD, Kanada, Avustralya, Birleşik Krallık ve diğer ülkeler için aracı kurum karşılaştırmaları bulunur. Erişim ve maliyetler değişebilir.

Tek tek şirketler yerine tematik fonlar da incelenebilir. Örnekler arasında WisdomTree BioRevolution UCITS ETF (WBIO), VanEck Biotech ETF (BBH) ve First Trust NYSE Arca Biotechnology Index Fund (FBT) bulunur. Güncel portföy, ücretler ve işlem durumu kontrol edilmelidir; çeşitlendirme kayıp riskini ortadan kaldırmaz.

Enzim ve Antikor Şirketleri

1. Codexis

CDXS Fiyat Grafiği

Codexis enzim mühendisliğine odaklanır. Enzimler, belirli kimyasal tepkimeleri hızlandırır ve uygun ürünlere seçiciliği artırabilir.

Şirket, bazı kimyasal üretim adımlarını enzim kullanan biyokimyasal süreçlerle geliştirmeyi amaçlar.

Enzimlerin verimlilik, özgüllük, kararlılık veya üretim düzeyini iyileştirmek için çok sayıda varyant üretir. Veri analizi ve makine öğrenmesi bu geliştirme döngülerine destek verebilir.

Varyantların oluşturulması, taranması ve seçilmesinde şirketin CodeEvolver platformu kullanılır.

Kaynak: Nature

Geliştirilen enzimler sanayi ve ilaç şirketlerinin belirli üretim ihtiyaçlarına sunulabilir.

2024 itibarıyla stratejik odak şu alanlara kaymıştı:

  • İlaç üretiminde kullanılan özel enzimler. Şirket, kendi biyoterapötik geliştirme programlarına yatırımını Temmuz 2023’te durdurmuştu.
  • Yaşam bilimleri ve özellikle RNA üretimi için enzim geliştirme.
  • ECOSynthesis gibi enzimatik oligonükleotit üretim teknolojilerinin geliştirilmesi.

Codexis, RNAi ve siRNA ilaçlarının üretiminde kullanılabilecek enzimatik süreçlere odaklanıyordu. 2024’te ECOSynthesis hâlâ geliştirme ve ölçek büyütme aşamasındaydı; sektördeki tüm ilaç adayları Codexis’in kendi klinik ürünleri değildi.

Kaynak: Codexis

Şirketin geliri ağırlıkla enzim ürünleri ve araştırma-geliştirme hizmetleriyle bağlantılıydı. Müşteri sözleşmeleri, ürün talebi ve yeni üretim platformlarının benimsenmesi gelecekteki sonuçları etkileyebilir.

2. Ginkgo Bioworks

DNA Fiyat Grafiği

Ginkgo Bioworks, biyomedikal, endüstriyel ve malzeme bilimi uygulamaları için hücre mühendisliği ve biyoloji araştırma hizmetleri sunar.

Ayrıca pandemi döneminde büyüyen biyogüvenlik faaliyetleri bulunur. Bu alanın talebi ve geliri zaman içinde değişebilir.

Ginkgo’nun çalışmaları genetik tasarım, tarama ve seçilim gibi yöntemlerden yararlanır. Kullanılan yaklaşım, müşterinin projesine göre değişir.

Ginkgo Bioworks (DNA ) çeşitli araştırma programları ve ortaklıklarda yer almıştır:

Şirket araştırma hizmeti bedelleri alabilir. Bazı sözleşmeler ayrıca kilometre taşı ödemeleri, telif veya başka başarıya bağlı haklar içerir; bunlar otomatik olarak gerçekleşmiş gelir sayılmaz.

2024’te açıklanan ortaklık ve projelerden örnekler şunlardır:

Ginkgo’nun tarım ve gıda alanındaki işbirlikleri arasında Bayer, Cargill, Syngenta, Corteva ve ADM gibi şirketler bulunmuştur. Her ortaklığın kapsamı, süresi ve mali koşulları farklıdır.

Ginkgo’nun genetik tasarım, hücre mühendisliği ve tarama deneyimi, enzim veya başka biyolojik ürünler geliştiren sektörlere hizmet verebilir. Bu yeteneklerin ticari değeri, projelerin sonuçlarına ve müşterilerin talebine bağlıdır.

Hizmet sağlayıcısı olarak şirket biyoteknoloji araştırmalarındaki büyümeden yararlanabilir. Ancak sektörün büyümesi tek başına kârlılık veya olumlu yatırım getirisi sağlamaz.

mm

Jonathan, genetik analiz ve klinik deneylerde çalışan eski bir biyokimyacı araştırmacıdır. Şu anda yenilik, piyasa döngüleri ve jeopolitik konulara odaklanan bir hisse senedi analisti ve finans yazarıdır ve bu konularda 'The Eurasian Century' adlı yayınında yazmaktadır.