Monoklonal Antikorlar: Orijinal Hassas Terapi

İlaç geliştirmede geleneksel yaklaşım

İlaç olarak kullanılabilecek yeni kimyasal moleküllerin aranması, ilaç araştırmalarının uzun süredir temel alanlarından biridir. Amaç, vücut ve hücrelerdeki biyolojik süreçleri etkileyen bileşikler bulmaktır.

Bu yaklaşım antibiyotikler gibi büyük tıbbi ve ticari başarılar sağladı. Geleneksel tedavi yöntemleri ve doğa, etkin moleküller için kaynak oluşturdu.

Zamanla tamamen yeni moleküller bulmak için çok sayıda deneme gerekti. Bir yeni ilaç için 10.000’e kadar aday molekülün incelenmesi örneği, sürecin olası zaman ve maliyetini gösterir; her tedavi için sabit bir oran değildir.

Yazar bu yaklaşımı basitleştirerek sorun arayan bir çözüm olarak tanımlar: kimyasal bileşikle başlayıp vücuttaki etkisini ve güvenliğini araştırmak. Geleneksel ilaç araştırmaları hedefe yönelik geliştirmeyi de kapsar.

Kaynak: Klinik ilaç geliştirme çalışmalarının yüzde 90’ı neden başarısız olur ve bu nasıl iyileştirilebilir?

Bazı ilaçlar esas olarak belirtileri hafifletir. Ağrı kesici, nedeni ortadan kaldırmadan ağrı sinyalini azaltabilir. Bu durum, antibiyotiklerin gösterdiği gibi, bütün geleneksel ilaçlar için geçerli değildir. Tarihsel olarak kanserin birçok moleküler nedeni anlaşılmadan önce kanser hücreleri tanınıp öldürülebiliyordu.

Hastalık mekanizmaları yeterince bilinmediğinde hekimler etkili bir şey bulmak için deneysel gözlemlere daha fazla dayanıyordu.

Etkin bir molekülün birden fazla biyokimyasal etkisi olabilir. Örneğin akciğerde istenen etkiyi gösterirken kalbi, karaciğeri veya beyni de etkileyebilir.

İlaçların yan etki gösterebilmesinin nedenlerinden biri budur: etkin madde her zaman yalnızca istenen etkiyi oluşturmaz.

Hedefe yönelik tedaviler: yeni yaklaşım

Modern tıp giderek daha fazla hassas, yani hedefe yönelik tedavilerden yararlanıyor. Biyolojinin daha iyi anlaşılması, hastalık mekanizmasının belirlenmesini ve bu mekanizmaya yönelik tedavi geliştirilmesini sağlıyor.

Fikir yeni değildir; ancak genomikteki ilerlemeler olası tedavi hedeflerinin bulunmasını ve belirli proteinlerin tasarlanmasını hızlandırmıştır.

ARK Invest’in tahminine göre hedefe yönelik tedavilere odaklanan şirketlerin toplam işletme değeri 2022’de yaklaşık 500 milyar dolardı. Bu rakam tedavilerin yıllık satış hacmini ifade etmiyordu. Bu tedaviler ilaç sektöründe önemli bir büyüme alanı hâline gelmişti.

Monoklonal antikorlar hedefe yönelik tedavilerin önemli bir grubudur. FDA 2021’de 100^. monoklonal antikor tedavisini onayladı. Makale ayrıca o dönemde dünya çapında en çok satılan yirmi tedavi ürününün dokuzunun monoklonal antikor olduğunu belirtiyordu.

Biyolojik güdümlü füze

Birçok ilaç ve biyolojik molekül birden fazla biyolojik hedefle etkileşebilir.

Antikorlar antijenlerin epitop adı verilen belirli bölümlerini tanır. Bu seçicilik, bağışıklık sisteminin patojenleri hedeflemesine yardımcı olur ve başka savunma mekanizmalarını etkinleştirebilir. Bütün çapraz tepkimeleri veya yan etkileri ortadan kaldırmaz.

Bir antijene karşı bağışıklık yanıtı, birçok B-hücre klonunu kapsayarak poliklonal antikor karışımı oluşturabilir. Monoklonal antikorlar tek bir B-hücre klonundan gelir veya eşdeğer rekombinant yöntemlerle üretilir ve aynı epitopu tanır.

Monoklonal antikorlar kanser tedavisinde yaygın kullanılır, ancak birçok başka hastalıkta da uygulamaları vardır:

• Nakledilen organın reddi.
• İnflamatuvar ve otoimmün hastalıklar; bunlara alerjiler de dahildir.
• Enfeksiyonlar; bunlara COVID-19 da dahildir.
• Osteoporoz.
• Göz hastalıkları.
• Migren.
• Yüksek kolesterol.
• Sinir sistemi hastalıkları.

Monoklonal antikorlar tanısal testlerde ve biyolojik araştırmalarda da yaygın kullanılır.

Daha fazla bilgi için ”Monoklonal Antikorlarda Teknolojik İlerlemeler” başlıklı bilimsel yayına bakılabilir.

Monoklonal Antikor Şirketleri

Monoklonal tedaviler Novartis, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), GSK, Merck, Eli Lilly ve AstraZeneca gibi büyük ilaç şirketlerinin portföyünde giderek daha fazla yer tutuyor. Bu şirketler başka alanlarda da çalıştığından liste, antikorların temel faaliyet olduğu işletmelere odaklanıyor.

1. Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

REGN Fiyat Grafiği

Regeneron’un önemli ürünlerinden Dupixent, bazı inflamatuvar hastalıklarda kullanılan ve Sanofi ile birlikte geliştirilen ve satılan bir monoklonal antikordur. Şirket ayrıca Libtayo adlı monoklonal antikoru kanser tedavisinde satıyor; ürün ek bir kullanım alanı için onay almıştı. Regeneron, Libtayo’nun münhasır küresel haklarını Temmuz 2022’de Sanofi’den satın aldı. Eylea, füzyon proteini temelli bir göz tedavisidir, monoklonal antikor değildir.

2023 tarihli makale dokuz tedavi alanındaki geniş geliştirme portföyünü aktarıyordu: sekiz aday faz III, on iki aday faz II ve yirmi iki aday faz I’deydi. Toplam 42 programın 22’si monoklonal, 13’ü bispesifik antikor olarak verilmişti. Bu, dönemin program görünümüydü; mutlaka 42 ayrı klinik çalışma anlamına gelmiyordu.

Regeneron’un toplam geliri 2023’ün ikinci çeyreğinde yıllık yüzde 11 arttı. Libtayo’nun küresel net satışları yüzde 49 yükseldi.

Kaynak: Regeneron

Sanofi’nin kaydettiği Dupixent küresel net satışları, onaylı kullanım alanlarının genişlemesinin de desteğiyle, 2023’ün ikinci çeyreğinde yıllık yüzde 33 arttı.

Antikor tedavilerindeki başarı Regeneron’un yeni kurulan bir biyoteknoloji şirketinden büyük bir ilaç şirketine dönüşmesine yardımcı oldu. 2023 tarihli makale şirketin 100 milyar dolar piyasa değerine doğru ilerlediğini belirtiyordu. Bu alan araştırmanın merkezindeydi; geçmiş başarı gelecekteki sonuçları garanti etmez.

2. WuXi Biologics (Cayman) Inc.

WuXi, Çin merkezli büyük bir sözleşmeli üretici ve sözleşmeli geliştirme ile üretime araştırmayı da ekleyen CRDMO modelinin öncülerindendir. Model, CDMO şirketlerinin rolünü genişletir; onları kendi ilaçlarını satan şirketlerle aynı yapmaz.

CMO şirketleri hakkında: ”Beş Sözleşmeli Üretici (CMO) Hissesi — Ekim 2023”.

WuXi Ocak 2023’te GSK ile dört antikora kadar lisans anlaşması imzaladı: 40 milyon dolar peşin ve araştırma, geliştirme, düzenleyici ve ticari kilometre taşları için 1,46 milyar dolara kadar ek ödeme, ayrıca satışa bağlı kademeli telifler. Kilometre taşı ödemeleri koşulluydu; garanti edilmiş telif geliri değildi.

2023’ün ilk yarısındaki sunumda WuXi’nin en büyük proje grubu monoklonal antikorlardı: 621 projenin 284’ü. İkinci sırada bispesifik antikorlar vardı.

Kaynak: Wuxi Biologics

Dönemin sunumuna göre gelirlerin yüzde 54’ü Kuzey Amerika’dan geliyordu. Kalanı Çin ve Avrupa kaynaklıydı; göreli büyümenin en hızlı olduğu bölge Avrupa’ydı.

Entegre geliştirme ve üretim projelerinin sayısı 2016’daki 103’ten 2022’de 588’e çıktı.

WuXi 2022’de ilk kez pozitif serbest nakit akışı elde etti: 85,4 milyon yuan. Bu, 5.541,7 milyon yuan işletme nakit akışından iç kapasite genişlemesine yönelik 5.456,3 milyon yuan sermaye harcamasının çıkarılmasıyla hesaplandı.

Kaynak: Wuxi Biologics

WuXi, özellikle monoklonal antikorlar olmak üzere büyüyen biyolojik ilaç alanına odaklanır. Yatırımcıların CRDMO modelinin avantaj ve sınırlamalarını anlaması gerekir. Dönemin beklentileri arasında daha fazla Avrupa projesi ve başka Asya ülkelerine olası açılım da vardı.

WuXi Biologics, müşteriler adına antikor geliştirme ve üretimine yatırım açısından erişim sağlar. Yeni ilaçların doğrudan ticarileştirilmesi klinik sonuçlara çok bağlıdır; WuXi modelinde de müşteri, proje ve kapasite riskleri vardır.

3. UCB SA

UCB (Union Chimique Belge), Avrupa merkezli bir ilaç şirketidir.

Dönemin satış dağılımında UCB satışlarının yaklaşık yarısı, çeşitli otoimmün hastalıklarda kullanılan CIMZIA’dan geliyordu. Bir diğer büyük alan, şekilde mavi gösterilen nörolojiydi; Keppra, BRIVIACT ve VIMPAT adlı epilepsi ilaçları bu bölümün satışlarında başı çekiyordu.

Kaynak: UCB

2023 tarihli makale yakın zamanda piyasaya sunulmuş şu ilaçları tanıtıyordu:

• Fintepla (fenfluramin): nadir epilepsi türleri olan Dravet ve Lennox-Gastaut sendromlarında kullanılır.
• Evenity: osteoporozda kullanılan monoklonal antikor.
• Bimzelx: sedef hastalığında kullanılan monoklonal antikor.
• Rystiggo: nöromüsküler hastalık olan yaygın miyastenia graviste kullanılan monoklonal antikor.

UCB Temmuz 2023’te Evenity’nin ülke bazında piyasaya sunulduktan iki yıl sonra kemik yapımını artıran ilaçlar pazarında yüzde 30’un üzerinde hasta payına ilerlediğini bildirdi. Bimzelx, sedef hastalığında IL-17 ürünlerinin yeni reçetelerinin üçte birinden fazlasını oluşturuyordu. Bu oranlar tüm osteoporoz veya sedef tedavilerinin pazarını kapsamıyordu.

Makale toplam on bir program arasında, beş geliştirme kullanımında üç ek antikor adayını anlatıyordu. UCB’nin 2023 yarıyıl raporu beş faz III, dört faz II ve iki faz Ib programı belirtiyordu. 2024 için beklenen temel sonuçlar veya başvurular, o dönemin beklentileriydi; onay değildi.

Kaynak: UCB

UCB epilepsi alanında uzmanlığa, otoimmün hastalıklardan osteoporoza uzanan monoklonal tedavileri geliştirme deneyimine sahiptir.

2023 tarihli makale, yaşlanan ürün portföyünün baskısı sonrasında yeni ürünleri olası toparlanmanın temeli olarak görüyordu. O dönemin hisse fiyatını 2014 düzeyiyle karşılaştırıyor, ek gelir büyümesinin düşük değerlemeye işaret edebileceğini savunuyordu. Bu tarihsel bir yatırım görüşüydü.

Faz III adayları onaylanır ve ticari başarı kazanırsa, makaleye göre bu durum yeni bir sürdürülebilir büyüme dönemine katkıda bulunabilirdi.

4. Abcam plc

Yararlı yeni monoklonal antikorların bulunması ve geliştirilmesi teknik olarak zordur. Abcam bunun için çeşitli uzmanlaşmış platformlar sunar.

Şirket yaşam bilimlerine antikor geliştirme, CRISPR gen düzenleme, rekombinant protein platformları ve antikor işaretleme teknolojileri gibi hizmetler sunar.

Abcam 2023 sunumunda 29.000 araştırma antikorundan oluşan portföy bildirdi. Şirkete göre ürünleri antikor araştırması yayınlarının yüzde 20’sinden fazlasında, en az bir ürünü ise yaşam bilimleri yayınlarının yarısından fazlasında anılıyordu. Bunlar şirketin yayın ölçütleriydi; satış payı değildi.

Kaynak: Abcam

Abcam, tanısal kullanım için doğrulanmış 450’den fazla antikor ve ortaklar aracılığıyla FDA onaylı uygulamalarda veya klinik çalışmalarda yirmiden fazla ürün bildirdi. Fare yerine tavşan kaynaklı antikorlar, antikora ve uygulamaya göre bağlanma gücü ve hedef seçiciliği avantajları sunabilir (bkz. ”RabMAb avantajları”).

Ağustos 2023’te Abcam’ın Danaher Corporation (DHR ) (DHR) tarafından hisse başına 24 dolara satın alınması için anlaşma açıklandı. Makale yazıldığında işlem henüz tamamlanmamıştı ve teklif dönemin piyasa fiyatının üzerindeydi. Makale Danaher fiyatının 2000’den beri tarihsel olarak yaklaşık yirmi kat artmasını da aktarıyordu; bu güncel getiri ölçümü değildi.

DHR Fiyat Grafiği

Makale, Abcam’ın araştırma ile tanısal veya terapötik uygulamaların geliştirilmesinde önemli bir antikor tedarikçisi olmayı sürdüreceğini düşünüyordu. O dönemde bekleyen satın alma tamamlanırsa hissedarlar kararlaştırılmış bedeli alıp yeniden yatırım yapabilirdi. İşlem tamamlanmadan teklif ve piyasa fiyatı farkı garanti kâr değildi.

5. Ultragenyx Pharmaceutical Inc.

RARE Fiyat Grafiği

Ultragenyx nadir hastalıklar için ilaç ve tedaviler geliştirir. 2023 tarihli makale şirketin onay geçmişini övüyor ve bunu Sanofi’nin 2011’de yaklaşık 20 milyar dolara satın aldığı Genzyme gibi büyük şirketlerle karşılaştırıyordu. Tarihsel karşılaştırma yeni onayları garanti etmez.

Kaynak: Ultragenyx

Mepsevii enzim replasman tedavisi, Dojolvi ise küçük moleküllü ilaçtır; monoklonal antikor değildir. Ultragenyx’in 2023’te onaylı iki antikoru vardı: iki nadir hastalık için Crysvita ve homozigot ailesel hiperkolesterolemi için Evkeeza. Bunlar üç farklı antikor değil, üç kullanım endikasyonuydu. Setrusumab faz II/III çalışmasındaydı. Makale ayrıca üçü faz III’te altı gen tedavisi programı ve iki mRNA programını dönemin geliştirme portföyü olarak tanımlıyordu.

Kaynak: Ultragenyx

2023 tarihli makale Ultragenyx’e 2026’ya kadar pozitif nakit akışı ve gelirlerin üç kattan fazla artması hedefini atfediyordu. Bu, o dönemde bildirilen beklentiydi; gerçekleşmiş sonuç değildi. Araştırma giderleri şirketi zararda tutuyor, hisse de zayıf biyoteknoloji piyasasında 2021 zirvesinin altında bulunuyordu.

6. MacroGenics, Inc.

MGNX Fiyat Grafiği

MacroGenics, kanser için antikor tedavileri geliştiren bir biyoteknoloji şirketidir. Meme kanserinde onaylı ürünü Margenzadır.

Şirket üç teknoloji platformu geliştirmiştir ve bunlarla mevcut monoklonal antikor kanser tedavilerine göre etkinliği artırmayı ve toksisiteyi azaltmayı hedefler.

Kaynak: Macrogenics

2023 tarihli makalenin görünümünde araştırma programlarının çoğu klinik faz I veya II’de, iki molekül ise klinik öncesi aşamadaydı.

MacroGenics (MGNX )’in Gilead ile 2022 ve Incyte ile 2017 tarihli ilk anlaşmalarında sırasıyla 60 ve 150 milyon dolar peşin ödeme, toplam 210 milyon dolar vardı. Ek ödemelerin başlangıçtaki üst sınırları 1,7 milyar ve 750 milyon dolardı; toplam 2,45 milyar dolar ve ayrıca satışa bağlı kademeli telif ödemeleri söz konusuydu. Bunlar tarihsel, koşullu sözleşme tavanlarıdır; alınmış gelir veya bugünkü kalan alacak değildir. Synaffix farklıdır: MacroGenics onun teknolojisini lisanslar ve Synaffix’e ödeme yapar; bu ortaklık gelirlerini ondan almaz.

MacroGenics, 2022’de uygun evre 2 hastalarında tip 1 diyabetin evre 3 başlangıcını geciktirmek üzere onaylanan monoklonal antikor TZIELD’in (teplizumab) geliştirilmesine de katkı sağladı. Mart 2023’te telif haklarının bir kısmını DRI’ye 100 milyon dolara sattı. Sanofi daha sonra bu hakları DRI’den 210 milyon dolara aldı; bu tutar MacroGenics’e ödenmedi. Temmuz 2023’te MacroGenics lehine 50 milyon dolarlık ek bir kilometre taşı gerçekleşti. Başka koşullu ödemeler ve sınırlı telif payı olasılığı sürüyordu; makale o sırada 380 milyon dolara kadar olası gelecek ödemeleri belirtiyordu.

Kaynak: Macrogenics

MacroGenics’in finansmanını desteklemek için araştırmayı ilerletmesi gerekiyordu. Makale bunu yüksek risk ve olası yüksek getiri sunan yatırım olarak tanımlıyordu: başarı belirsizdi, fakat şirket değerini önemli ölçüde artırabilirdi.