Nobel Ödülü Başarılarına Yatırım – Asimetrik Organokataliz

Nobel Ödülü Tarihi

Nobel Ödülleri, bilim ve kültür dünyasının en tanınmış ödülleri arasındadır. Ödüllerin temeli Alfred Nobel’in vasiyetine dayanır. Nobel, ödüllerin “ bir önceki yıl insanlığa en büyük yararı sağlayanlara” fizik, kimya, fizyoloji veya tıp, edebiyat ve barış alanlarında verilmesini istemiştir.

İsveç merkez bankası daha sonra Alfred Nobel anısına bir ekonomi bilimleri ödülü kurdu. Yaygın olarak Nobel Ekonomi Ödülü denilen bu ödül, Nobel’in vasiyetinde yer alan beş ödülden ayrıdır.

Ödül sahiplerini farklı kurumlar belirler: Bilim ve edebiyat ödüllerinde İsveç’teki kurumlar, barış ödülünde ise Norveç Nobel Komitesi görevlidir.

Nasıl Hatırlanmak İstediği

Yaygın bir anlatıya göre Nobel, kardeşinin ölümünden sonra kendisini ölmüş sanan bir Fransız gazetesinin “ölüm taciri” başlıklı yazısından etkilenmiştir. Ancak bu anlatıyı ödüllerin kuruluşunun kesin ve tek nedeni saymak doğru değildir. Nobel, dinamit ve dumansız barut türü ballistite gibi farklı patlayıcılar geliştirmişti; dinamit dumansız bir patlayıcı değildir. Bofors’u satın alarak silah üretimiyle de bağlantı kurdu. Kimyager, mühendis ve mucit olarak bıraktığı mirasın merkezinde yalnızca silahlar değil, insanlığa yararlı çalışmaların desteklenmesi de yer aldı.

Nobel Ödülü

Nobel’in bıraktığı servet, ödülleri ve Nobel Vakfının faaliyetlerini finanse etmek üzere yönetilir. Ödül sahiplerine madalya, diploma ve para ödülü verilir. 2024’te her ödül kategorisinin toplam tutarı 11 milyon İsveç kronuydu; dolar karşılığı döviz kuruna göre değişir.

Kaynak: Britannica

Bir ödülün para tutarı birden fazla kişi arasında paylaşılabilir. Özellikle bilim alanlarında iki veya üç araştırmacının aynı keşfe birlikte ya da bağımsız olarak katkı sunması yaygındır.

Nobel Ödülleri hem temel bilimi hem de uygulamalı keşifleri onurlandırır. Modern dünyanın gelişimini etkileyen örnekler arasında radyoaktivite , antibiyotikler , X ışınları ve PCR bulunur. Temel bilimde ise Güneş’in enerji kaynağı , elektronun yükü , atom yapısına ilişkin keşifler ve süperakışkanlık gibi konular ödüllendirilmiştir.

Daha İyi Katalizörler Arayışı

Kimyanın ilk dönemlerinden beri araştırmacılar tepkimeleri hızlandırmanın ve molekülleri farklı biçimlerde tepkimeye sokmanın yollarını arıyor. Isı veya basınç gibi fiziksel koşulları değiştirmek bazen yeterlidir. Başka durumlarda ise katalizör adı verilen maddeler kullanılır.

Katalizörler, daha düşük aktivasyon enerjisine sahip bir tepkime yolu sağlayarak tepkime hızını artırır. Uygun koşullarda istenen ürüne yönelik seçiciliği de geliştirebilirler.

Bir katalizör ara basamaklarda kimyasal değişime uğrayabilir, ancak katalitik çevrimin sonunda yeniden oluşur. Bu, gerçek üretim koşullarında hiç bozulmadığı veya etkisini kaybetmediği anlamına gelmez.

Katalizörler petrol rafinasyonu, plastik üretimi, egzoz ve hava arıtımı, su arıtma, ilaç, parfüm, aroma ve gıda üretimi gibi pek çok alanda kullanılır.

Nobel’in konuya ilişkin tanıtım metnine göre kataliz, dünya GSYH’sinin yaklaşık %35’ine katkıda bulunan üretim süreçlerinde rol oynar. Bu, yalnızca katalizör satışlarının ekonomik payı değildir.

Çeşitli Katalizör Türleri

Gümüş, nikel, platin ve paladyum gibi metaller önemli katalizörlerdir. Maliyetleri ve seçicilikleri kullanılan metale, liganda ve tepkimeye bağlıdır. Bazı metal katalizörler pahalıdır; ancak hepsinin seçiciliğinin düşük olduğu söylenemez.

Özellikle ilaç üretiminde yalnızca istenen tepkimenin ve ürünün oluşmasını sağlamak önemlidir. Yan ürünler saflaştırmayı zorlaştırabilir.

Bir diğer katalizör sınıfı enzimlerdir. Çoğu protein yapısındaki bu biyolojik katalizörler, belirli tepkimeleri hızlandırır ve canlıların metabolizmasında temel rol oynar.

Enzimlerin saflaştırılması ve kimyasal özelliklerinin anlaşılması önemli bir bilimsel ilerlemeydi; bu çalışmalar 1946 Nobel Kimya Ödülü ile onurlandırıldı . Günümüzde enzimler çok sayıda endüstriyel süreçte kullanılır.

Doğal enzimler canlı hücrelerdeki görevlerine uyum sağlamıştır. Biyoloji dışındaki bir endüstriyel tepkime için uygun enzim bulmak zor olabilir. Enzim mühendisliği bu kapsamı genişletebilir; plastiklerle ilgili süreçlerde enzim kullanımı bütünüyle olanaksız değildir.

Bazı enzimler yüksek sıcaklık, aşırı asitlik veya belirli çözücülerde etkinliklerini kaybeder. Bu durum, küçük ve tasarlanabilir metal içermeyen katalizörlere ilgiyi artırdı. Organokatalizörler genellikle karbon, hidrojen, azot, oksijen, kükürt veya fosfor gibi elementlerden oluşur.

Organokatalizörler

2021 Nobel Kimya Ödülü asimetrik organokatalizin geliştirilmesi nedeniyle Benjamin List ve David W.C. MacMillan’a verildi.

Organokatalizörler, organik kimyanın temelindeki görece yaygın elementlerden oluşabilen küçük moleküllerdir. “Asimetrik” sözcüğü, bir tepkimenin olası ayna görüntülü ürünlerinden birini tercihli olarak oluşturmayı ifade eder.

Kiralite, bir molekülün kendi ayna görüntüsüyle üst üste getirilememesidir; molekülü uzayda çevirmekten ibaret değildir. Enantiyomer denilen bu biçimler biyolojik sistemlerde farklı davranabilir. Limonenin enantiyomerleri buna sık verilen koku örneklerinden biridir.

Kaynak: Nobel Prize

List ve MacMillan, organik moleküllerin katalizör olabildiğini ilk fark eden kişiler değildi. 1912’de kinin kullanılarak siyanohidrin oluşumunda asimetrik kataliz gösterilmiş, daha sonra kinin türevleriyle de çalışmalar yapılmıştı.

Kaynak: Nobel Prize

Buna rağmen uzun süre organokatalizörleri sistematik biçimde incelemek ve yeni tepkimeler için tasarlamak konusunda kapsamlı bir yaklaşım gelişmemişti.

Kataliz Nasıl Çalışır?

Kimyasal tepkimelerin gerçekleşmesi için reaktiflerin bir aktivasyon enerjisi engelini aşması gerekir. Katalizörler alternatif bir tepkime yolu sağlayarak bu engeli düşürür. Tepkimenin toplam enerji farkını veya denge konumunu değiştirmezler.

Kaynak: Byjus

Metal katalizörlerde elektronik yapı ve bağlanma özellikleri rol oynar. Enzimlerde ise aktif bölgenin üç boyutlu yapısı ve kimyasal grupları geçiş durumunu kararlılaştırabilir.

Doğrudan katalize yalnızca birkaç amino asit kalıntısı katılabilir. Proteinin geri kalanı yapısal kararlılık, substratın doğru konumlandırılması ve biyokimyasal düzenleme gibi işlevler üstlenir.

Kaynak: Nobel Prize

Benjamin List, buradan hareketle birkaç amino asidin, hatta tek bir amino asidin, büyük bir enzimin katalitik işlevlerinden birini yerine getirip getiremeyeceğini araştırdı.

List Katalizörleri: Prolin ve Kiralite

List, 1970’lerde bazı tepkimeleri katalizleyebildiği gösterilen prolin adlı amino asit üzerinde çalıştı. Önceki bulguların daha genel bir kataliz yaklaşımına dönüşüp dönüşemeyeceğini deneylerle inceledi.

Prolin, incelenen aldol tepkimesini katalizlemekle kalmadı; oluşan ürünün iki olası enantiyomerinden birini tercihli olarak verdi. Bu seçicilik, yöntemin önemini ortaya koydu.

Bu yaklaşım, enamin katalizi adı verilen organokataliz türünün sistematik gelişimine temel oluşturdu. Burada katalizörün amin grubu Lewis bazı olarak davranır.

Prolinin amin grubu karbonil bileşiğiyle bir enamin ara ürünü oluşturur. Karboksilik asit grubu da tepkimenin düzenlenmesine ve geçiş durumunun kararlılaştırılmasına yardımcı olur.

Kaynak: Nobel Prize

MacMillan Katalizörleri: İminyum İyonu

MacMillan, metal temelli asimetrik katalizörlerle çalışırken bazı sistemlerin hava ve neme duyarlılığı gibi sınırlamaların büyük ölçekli uygulamaları zorlaştırdığını gördü. Bu sorun bütün metal katalizörlerin endüstride kullanılamadığı anlamına gelmiyordu.

Ardından benzer reaktivite değişikliklerinin küçük organik moleküllerle sağlanıp sağlanamayacağını araştırdı.

Bazı metal katalizörler elektron yoğunluğunu yeniden düzenleyerek veya substratlarla etkileşerek aktivasyon engelini düşürür. MacMillan, belirli tepkimelerde bu etkinin organik katalizörlerle taklit edilmesini amaçladı.

Tasarladığı amin katalizör, uygun bir karbonil bileşiğiyle iminyum iyonu oluşturabiliyordu. Bu ara ürün, bileşiğin tepkimeye girme eğilimini değiştiriyordu.

Yöntem, iminyum iyonu katalizi olarak bilinir. Elektron bakımından yoksul ara ürün üzerinden gerçekleşen bu aktivasyon, Lewis asidi kataliziyle ilişkilendirilebilir.

Katalizörün hacimli ve kiral grupları, diğer reaktifin molekülün hangi yüzüne yaklaşacağını etkiler. Böylece ürünün enantiyomerlerinden birinin oluşumu tercih edilebilir; mekanizma yalnızca azotun “elektron çekmesi” değildir.

Kaynak: Nobel Prize

Organokatalizörlerin Yükselişi

MacMillan ve List, birbirinden bağımsız bulgularını 2000 yılında yayımladı. MacMillan bu yaklaşımı tanımlamak için “organokataliz” terimini kullandı.

Araştırmacıların mekanizmaları açıklaması, daha önce dağınık veya tesadüfi bulgulara dayanan alanın sistematik biçimde gelişmesini sağladı.

Organokatalizörler birkaç nedenle sentez kimyasında önemli bir yer edindi:

• Bazı tepkimelerde pahalı metal katalizörlerin yerine geçerek maliyeti düşürebilirler.
• Asimetrik sentez, istenen enantiyomerin yüksek saflıkta elde edilmesine yardımcı olur.
  • İlaçlarda enantiyomerlerin etkileri ve güvenlilik profilleri farklı olabilir. Her durumda birinin yararlı, diğerinin ölümcül olduğu söylenemez.
• Enamin ve iminyum katalizinin uygulanabildiği tepkime türleri, List, MacMillan ve diğer araştırmacıların çalışmalarıyla genişledi.
• Bazı süreçlerde metal kalıntılarını ve atığı azaltabilirler. Çevresel üstünlükleri, toksisite, çözücü, katalizör miktarı, enerji tüketimi ve geri kazanım gibi etkenlere bağlıdır.

Organokatalizörlerin Başarıları

Organokatalizin karmaşık sentezleri nasıl iyileştirebildiğine bir örnek striknindir.

Bu zehirli doğal bileşiğin ilk toplam sentezi, Nobel’in tanıtım metninde 29 basamaklı ve yaklaşık %0,0009 toplam verimli bir süreç olarak anlatılır.

2011’de organokataliz kullanan bir yaklaşım, sentezi 12 basamakta tamamladı ve toplam verimi yaklaşık 7.000 kat artırdı. Bu kıyas, bütün endüstriyel süreçler için geçerli genel bir katsayı değildir.

Bitkilerden veya deniz canlılarından elde edilen karmaşık bileşiklerin sentezlenebilmesi, bazı ilaç adaylarının bulunabilirliğini artırabilir ve üretim maliyetlerini düşürebilir.

Gelecekteki Araştırma Alanları

Fotokataliz

Fotosentez, ışık enerjisinin kimyasal dönüşümlerde kullanılmasına örnektir. Ancak fotosentez sistemi yalnızca küçük ve metal içermeyen organokatalizörlerden oluşmaz; proteinler, pigmentler ve metal içeren merkezler birlikte çalışır. Biyosferdeki enerji akışının büyük bölümünü sağlar, fakat bütün yaşamın tek enerji kaynağı değildir.

Günümüzde kullanılan fosil yakıtların önemli bölümü de geçmişteki fotosentetik canlıların biriktirdiği organik maddelerden türemiştir.

Işıkla çalışan katalizörler, güneş enerjisini hidrojen veya başka kimyasal yakıtlar halinde depolama araştırmalarında önemlidir. Organik fotokatalizörler bu alanın yaklaşımlarından biridir.

Böyle bir sistem, ışığı önce güneş panelinde elektriğe dönüştürmeden doğrudan kimyasal tepkimeyi yürütmek için kullanabilir. Bu, fotokimyasal yakıt üretimi ile elektrikle çalışan elektroliz arasındaki farktır.

Uygun verim, dayanıklılık ve ölçek sağlanabilirse maliyetler azalabilir. Ancak düşük maliyetli biyoyakıt veya hidrojen üretimi kendiliğinden elde edilmiş bir sonuç değildir.

Yapay Zekâ ile Molekül Tasarımı

Olası molekül yapılarının sayısı çok büyüktür ve bunların yalnızca küçük bir bölümü deneysel olarak incelenmiştir.

Molekülleri tam kuantum mekaniksel yöntemlerle modellemenin hesaplama maliyeti hızla artabilir. Buna rağmen yaklaşık yöntemler, yoğunluk fonksiyoneli teorisi ve moleküler mekanik çok daha büyük sistemleri inceleyebilir. Evrensel bir 5–10 atom sınırı yoktur.

Yapay zekâ modelleri, her aday için en pahalı hesabı yapmak yerine verilerden öğrenilen yaklaşık tahminlerle taramayı hızlandırabilir.

Bu yöntemler araştırmacıların yeni molekül adayları belirlemesine yardımcı olabilir. Örnekler arasında Google DeepMind’ın protein yapısı tahmin sistemi AlphaFold , antibiyotik etkinliği için molekül tahminleri ve Microsoft’un (MSFT ) AI4Science programı bulunur.

Kaynak: Microsoft

Keşfedilmeyi bekleyen organokatalizörlerin araştırılmasında da yapay zekâdan yararlanılabilir. Bu potansiyeli “ Yapay Zekâ Kullanarak Keşiflerin Zaman Çizelgesini Değiştirmek ” başlıklı yazıda ele alıyoruz.

Organokatalizörlere Yatırım

Organokatalizörler, kimya sektöründeki pek çok araştırma ve üretim yaklaşımından biridir. Bağlantı verilen ticari pazar araştırması, 2032’ye kadar yıllık bileşik %6,4 büyüme öngörüyordu . Bu bir tahmindir; bütün katalizör piyasasının gerçekleşmiş büyümesi değildir.

Halka açık kimya ve teknoloji şirketlerine aracı kurumlar üzerinden yatırım yapılabilir. securities.io sitesinde ABD ,  Kanada ,  Avustralya ,  Birleşik Krallık ve diğer ülkelerdeki aracı kurumlara ilişkin rehberlerimizi bulabilirsiniz .

Tek tek şirket seçmek yerine daha geniş sektör fonları da incelenebilir. Örneğin iShares STOXX Europe 600 Chemicals UCITS ETF (EXV7) veya Vanguard Materials ETF (VAW) kimya ve malzeme sektörlerine daha çeşitli bir yatırım sağlar. Bu fonlar yalnızca organokataliz şirketlerinden oluşmaz ve organokataliz alanına doğrudan yatırım anlamına gelmez.

Katalizör Şirketleri

1. BASF (BASFY)

Kimya sektörünün büyük gruplarından BASF’nin 2023 sonunda yaklaşık 112.000 çalışanı vardı. O dönemde faaliyetleri altı segmentte toplanıyordu: Kimyasallar, Malzemeler, Endüstriyel Çözümler, Yüzey Teknolojileri, Beslenme ve Bakım ile Tarım Çözümleri.

Müşteri sektörleri arasında kimya ve plastik üretimi, ulaşım, tarım ve tüketim ürünleri bulunur. Bu müşteri dağılımı, şirketin kendi faaliyet segmentleriyle aynı sınıflandırma değildir.

Kaynak: BASF

BASF’nin katalizör faaliyetleri geniş bir üretim ve araştırma ağına dayanır. Önceki bölüm tanıtımlarında 8.000’den fazla çalışan ve 30 üretim tesisi belirtilmiştir; yeniden yapılanmalar nedeniyle bu rakamların kapsamı tarihe göre değişebilir.

BASF’nin 2023 Ar-Ge harcaması yaklaşık 2,1 milyar avroydu. Araştırma alanları arasında tarım çözümleri, tohum işleme, polimerler, batarya malzemeleri ve katalitik yöntemler bulunuyordu.

Kaynak: BASF

Plastik ve diğer kimyasal ürünlerdeki uzmanlığı, nanoölçekli kaplamalar, gözenekli malzemeler ve polimerler gibi alanları da kapsar.

Bu uzmanlık, kataliz, batarya, ilaç, nanoteknoloji ve biyoteknolojiyle bağlantılı fırsatlar yaratabilir. BASF geniş bir kimya grubudur; organokataliz faaliyetlerinin başarısı tek başına şirketin performansını belirlemez.

2.  Schrödinger, Inc.

Schrödinger, etkinlik, çözünürlük, yarı ömür ve sentezlenebilirlik gibi özellikleri birlikte değerlendirerek molekül keşfini destekleyen fizik temelli hesaplama modelleri geliştirir.

Makine öğrenmesini fizik temelli modellerle birleştirir. Bu yaklaşım, eğitim verisinin sınırlı olduğu bazı alanlarda da öngörü yapılmasını destekleyebilir. Schrödinger (SDGR ) tarafından verilen milyarlarca adaydan az sayıda adaya hızla inme örnekleri, her proje için garanti edilen süre veya başarı oranı değildir; deneysel doğrulama yine gerekir.

Kaynak: Schrodinger

Schrödinger, 2020’de Bayer ile beş yıllık bir teknoloji iş birliği duyurdu; anlaşma kapsamında yaklaşık 10 milyon avro alması bekleniyordu . Amaç, Schrödinger’in molekül tasarım teknolojisini Bayer’in bilgisayar destekli tahmin modelleriyle birleştirmekti.

Bir başka iş birliği 2022’de Lilly ile duyuruldu . Peşin ödemenin yanı sıra keşif, geliştirme ve ticarileştirme hedeflerine bağlı olarak toplam 425 milyon dolara kadar kilometre taşı ödemesi ve olası satışlardan telif hakkı geliri öngörülüyordu. Bu tutarın tamamı kesinleşmiş gelir değildir.

Geçmiş iş birlikleri arasında Takeda, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), Bristol Myers Squibb ve daha küçük ilaç şirketleri yer alır.

Schrödinger, ortaklık programlarının yanı sıra kendi ilaç adaylarını da geliştirir. Makalede kullanılan eski portföy görünümü, ikisi faz 1’de olmak üzere sekiz şirket içi programı; beşi faz 1’de ve üçü faz 2’de olmak üzere 23 ortaklık programını sıralıyordu. Bu sayılar güncel onaylı ürün sayısı olarak okunmamalıdır.

Kaynak: Schrodinger

Şirket yazılım ve ilaç keşfi faaliyetlerinden gelir elde etmekle birlikte zarar etmeye devam ediyordu. Ar-Ge ve büyüme harcamaları nakit tüketir. Likiditenin ne kadar süre yeterli olacağı, harcamalara, gelirlerin zamanlamasına ve ortaklık ödemelerine bağlıdır; birkaç yıllık güvence olarak kabul edilemez.

Şirket, ilaç keşfinin ötesinde biyofarmasötikler, kimyasallar, bataryalar ve polimerler gibi alanlarda da teknolojisinin kullanımını genişletmeyi hedefler.

Kaynak: Schrodinger

Yeni iş birlikleri, teknolojinin benimsenmesi ve yeni pazarlara açılma konusunda bilgi verebilir. Yatırımcılar sözleşmelerin koşullarını, finansal sonuçları ve klinik verileri birlikte değerlendirmelidir; ortaklık duyurusu tek başına teknolojinin bütün iddialarını doğrulamaz.

Organokataliz ve organik kimya araştırmaları geliştikçe hesaplama modelleri yeni moleküllerin ve üretim süreçlerinin tasarımına yardımcı olabilir. Schrödinger’in bu alandaki potansiyeli, geniş platformunun uygulamalarından biridir.