Biotech
Pagmanipula ng BAG3 – Pag-aaral Nagbibigay-liwanag sa Kahalagahan ng Pagsasanay sa Lakas para sa Kalusugan ng Puso, Paglalakbay sa Kalawakan, at Iba Pa
Idagdag ang Securities.io sa mga gusto mong mapagkunan sa Google
Ang pagtamo ng iyong mga layunin sa kalusugan ng puso ay madalas ay tila isang komplikadong proseso. Ito kasama ang pagsubaybay sa maraming parametro, kabilang ang iyong presyon ng dugo, kolesterol, tendensiyang diabetic, antas ng asukal sa dugo, at marami pang iba. Maaaring kailanganin din na isaalang-alang ang uri ng diyeta na susundin at ang epekto nito sa indeks ng BMI.
Sa kabila ng mahigpit na pagbantay sa lahat ng mga aspeto, maaaring mabigo ang isang tao na maabot ang ninanais na target sa kalusugan ng puso. Sa parehong oras, sa kabilang pang panig ng spectrum, maaaring may mga panloob na pagbabago sa konstitusyon ng ating katawan na maaaring magdulot ng kasiya-siyang resulta.
Ang agham pangkalusugan ay patuloy na umuunlad, at isang bagong eksperimento ang nagpapakita na ang reguladong pagkasira ng nasirang bahagi ng selula ay maaaring pigilan ang pagkabigo ng puso at mga sakit sa nerbiyos. Sa susunod na bahagi, sisilipin natin nang mas malalim ang pag-aaral ng University of Bonn.
Mga Mekanismo para sa Paglilinis ng Basurang Selular: Ang Pagsasanay sa Lakas ay Nagpapagana ng mga Mekanismong Ito
Ang pananaliksik na isinagawa ng isang pangkat ng mga mananaliksik mula sa University of Bonn ay tinanggap nang may malaking kasabikan matapos itong na nailathala sa pinakabagong isyu ng journal Current Biology para sa mga natuklasan na may potensyal na magtatag ng mga bagong therapy para sa pagkabigo ng puso at mga sakit sa nerbiyos. At kahit na tila malayong marinig ito, ang mga resulta ay maaaring makinabang sa mga misyon sa kalawakan na may tao.
Ang Kahalagahan ng Pananaliksik at ang Papel ng Protein na BAG3
Papel sa Kalusugan ng Puso
Ang kahalagahan ng pananaliksik ay nakasalalay sa pagtukoy ng papel na ginagampanan ng protein na BAG3 sa pag-alis ng nasirang bahagi ng ating katawan, tulad ng mga kalamnan, nerbiyos, at mga organong mataas ang pagganap na ang mga selular na bahagi ay patuloy na nasisira.
Ang paraan kung paano isinasagawa ng BAG3 ang proseso ng pag-alis ay isang kakaibang halimbawa kung gaano kahusay ang mga panloob na function ng ating katawan. Pagkatapos matukoy ang nasirang bahagi, tinitiyak ng BAG3 na ito ay napapalibutan ng mga selular na membrano upang bumuo ng isang \”autophagosome,\” katulad ng isang bag ng basura para sa basurang selular upang makolekta para sa kalaunan ay mapunit at ma-recycle.
Gayunpaman, ang mas malaking kahalagahan ng pananaliksik ay ang natukoy nito ang paraan upang i-activate ang BAG3 sa mga kalamnan—at ang paraan na iyon ay ang pagsasanay sa lakas. Ang pag-alam kung paano i-activate ang BAG3 ay mahalaga dahil tumutulong ito na epektibong itali ang nasirang bahagi ng selula at itaguyod ang pagbalot ng membrano, na nagreresulta sa isang aktibong sistema ng pag-alis o paglilinis. Ang resulta ay ang pangmatagalang pagpapanatili ng mga kalamnan.
Source: Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn
Habang ipinaliwanag kung gaano kahalaga ang kawalan ng BAG3, sinabi ni Propesor Jörg Höhfeld ng University of Bonn, ang pinuno ng koponan, ang sumusunod:
“Ang pagkasira ng sistemang BAG3 ay talagang nagdudulot ng mabilis na paglala ng kahinaan ng kalamnan sa mga bata pati na rin ng pagkabigo ng puso—isa sa mga pinaka-karaniwang sanhi ng kamatayan sa mga industriyalisadong bansa sa Kanluran.”
Papel sa Kalusugan ng Sistema ng Nerbiyos
Gayunpaman, ang kalusugan ng puso ay isa lamang larangan na makikinabang mula sa pananaliksik. Dagdag pa, ang pananaliksik ay may mas malawak na implikasyon sa pangkalahatang larangan ng kalusugan. Ang sistemang BAG3 ay maaaring magmutate at magdulot ng sakit na tinatawag na Charcot-Marie-Tooth syndrome. Higit pa rito, ang kasalukuyang pananaliksik tungkol sa BAG3 ay nagbigay ng mas mahusay na pag-unawa sa sanhi ng sakit. Ang Charcot-Marie-Tooth syndrome ay nagdudulot ng pagkamatay ng mga hibla ng nerbiyos sa braso at binti. Bilang resulta, maaaring hindi na makagalaw ang mga kamay o paa ng mga indibidwal. Ang mga mananaliksik, sa pamamagitan ng mas malalim na pagsisid sa paggana ng BAG3, ay ipinakita na ang ilang anyo ng syndrome ay nagdulot ng maling regulasyon ng mga proseso ng pag-alis ng BAG3.
At kung ang mga papel nito sa kalusugan ng puso at ng sistema ng nerbiyos ay maayos na naiisip sa loob ng mga hangganan ng agham pangkalusugan, isang aspeto ng BAG3 ay umaabot sa agham ng kalawakan.
Papel sa Agham ng Kalawakan
Upang mas maunawaan ang sitwasyon sa kalawakan at ang masalimuot na papel na ginagampanan ng BAG3 dito, magsimula tayo sa isang sipi mula kay Prop. Höhfeld, na nagsabi ng sumusunod:
“Ang BAG3 ay na-aactivate sa ilalim ng mekanikal na puwersa. Ngunit ano ang mangyayari kung walang mekanikal na pagsigla? Sa mga astronaut na nabubuhay sa walang timbang na kapaligiran, halimbawa, o sa mga immobilized na pasyente sa intensive care na nasa ventilation?”
Ang kakulangan ng mekanikal na pagsigla sa kapaligiran ng astronaut ay isang dahilan ng pag-aalala. Bahagi nito ay dahil sa hindi pag-activate ng BAG3, magkakaroon ng muscle atrophy, ang pagkaputol, o pagnipis ng kalamnan.
Kaya, ang mga gamot na nag-aactivate ng BAG3 ay maaaring maging solusyon sa mga kaso kung saan ang mga astronaut ay nakararanas ng muscle atrophy.
Ang pinuno ng pananaliksik, Prop. Höhfeld, ay tumatanggap ng pondo mula sa German Space Agency dahil ang pananaliksik ay may kaugnayan sa manned space missions. Ang koponan ay handa nang magsagawa ng mga eksperimento sa International Space Station.
Iba pang Natuklasan mula sa Pananaliksik ng BAG3
Ang pananaliksik ay may multidisciplinary na implikasyon. Nakita na natin ang partisipasyon nito sa mga larangan ng kalusugan ng puso, kalusugan ng ating mga sistemang nerbiyos, at agham ng kalawakan. Gayunpaman, mayroon din itong mahalagang implikasyon para sa pagsasanay sa sports at pisikal na therapy.
Ang mga implikasyon ng pananaliksik sa sports ay nag-udyok ng partisipasyon ng mga sports physiologist sa German Sport University Cologne at sa University of Hildesheim. Ang Propesor Sebastian Gehlert ay hindi na maaaring maging mas simple sa kanyang paliwanag kung ano ang ibig sabihin ng pananaliksik na ito para sa agham ng sports nang sinabi niya:
“Alam na natin kung anong antas ng intensidad ng pagsasanay sa lakas ang kinakailangan upang i-activate ang sistemang BAG3, kaya maaari naming i-optimize ang mga programa ng pagsasanay para sa mga nangungunang atleta at tulungan ang mga pasyente ng pisikal na therapy na mas mapabuti ang pagbuo ng kalamnan.”
Sa buod, kung titingnan muli natin ang pananaliksik, mauunawaan natin na ang naabot nito ay napakalaki. Ang mga mananaliksik sa buong mundo ay nagsusuri ng maraming bagong paraan ngpaglaban sa pagkabigo ng puso. Ang pagtukoy at pag-unawa sa papel na ginagampanan ng BAG3 ay nagdadagdag ng makabuluhang kontribusyon sa mga estratehiyang iyon.
Ayon sa opisyal na datos na inilathala ng World Health Organization, Ang mga sakit sa cardiovascular ay ang nangungunang sanhi ng kamatayan sa buong mundo. Ang mga pagsisikap na makabuluhang tumutulong sa paglaban sa mga sakit na ito ay walang iba kundi mga tulong sa pagpapabuti ng panahon ng buhay ng tao. Ang pananaliksik ay nakakaapekto rin sa isa pang larangan ng mga sakit na hindi bababa sa kahalagahan ng CVDs: mga problema sa nerbiyos.
Ipinapakita ng datos na ang mga kondisyon sa nerbiyos ay ngayon ang nangungunang sanhi ng kalusugan at kapansanan sa buong mundo, na apektado ng hanggang 3.4 bilyong tao sa buong mundo. Ang pananaliksik ay tumutulong din sa paglutas ng isang aspeto ng mas malaking problemang iyon. Higit pa rito, nag-iiwan ito ng impresyon sa dalawang iba pang larangan na patuloy na lumalaban sa kompetisyon araw-araw sa kanilang paraan: agham ng kalawakan at sports.
Ang ambisyon ng tao na sakupin ang kalawakan ay nangangailangan ng pagpapadala ng mga misyon na may tao sa kalawakan para sa mas mahabang panahon. Ipinapakita ng pananaliksik na ito kung paano gawing mas ligtas ang mga misyon na iyon para sa mga taong kasali. Sa huli, ito ay nag-aambag sa pagpapabuti ng kalusugan ng mga manlalaro ng sports — isang larangan na marahil ay emosyonal na nag-uugnay sa bawat tao na naging nabuhay sa planetang ito.
Ang tanong na lumilitaw mula sa lahat ng ito ay: Kung ganun kahalaga ang BAG3, bakit natagalan ito bago makamit ang ganitong breakthrough? Ang simpleng sagot ay palaging aktibo ang komunidad ng siyensiya sa BAG3—kaya napakalaki na bukod sa napakaraming natuklasan sa pampublikong domain, mayroong isang BAG3 Research Foundation.
Sa mga susunod na bahagi, sisilipin natin nang mas malalim ang pag-andar ng foundation na ito, at ilang sa mga pinakamahalagang proyekto ng pananaliksik na isinagawa sa espasyong ito sa mga nagdaang taon.
Ang BAG3 Research Foundation
Ang misyon ng research foundation ay “magbigay ng tulong at suporta para sa mga batang ipinanganak na may BAG3 P209L mutation.”
Ang foundation ay nagsasabing may humigit-kumulang 20 na bata sa mundo na may ultra-rare heterozygous BAG3 P209L c.626C>T mutation sa kasalukuyan. Ang mutation ay nagdudulot ng isang hindi pamilyar na bersyon ng malubhang neuromuscular disorder – myofibrillar myopathy 6 (MFM6).
Ang sakit na ito ay karaniwang sumusunod sa isang tipikal na kurso, nagsisimula sa paglitaw ng mabilis na progresibong kahinaan ng kalamnan na kaugnay ng cardiomyopathy, polyneuropathy, respiratory insufficiency sa panahon ng adolescence, mga depekto sa skeletal na may kaugnayan sa kahinaan ng kalamnan, at isang matigas na gulugod sa ilang pasyente.
Sa simula, ang mga sintomas ay nagpapakita sa pamamagitan ng mabilis na pagkapagod ng mga bata at kahirapan sa paglakad dahil sa kontraktur ng mga litid ng Achilles. Habang umuusad ang sakit, sa ikalawang dekada ng kanilang buhay ay sila ang pinakaapektado, kung saan maaaring kailanganin nila ng cardiac transplant, ventilation, at/o wheelchair dahil sa mabilis na paglala ng motor at respiratory system.
Layunin ng misyon na makialam sa pamamagitan ng pagbuo ng therapy na hihinto ang pag-usbong ng sakit at magbabalik ng tamang pag-andar ng kalamnan.
Genetics ng BAG3: Game Changing Roadmap sa AHA Journal
Ang isyu ng Nobyembre 2023 ng Journal of American Heart Association ay nagbigay ng mga suhestiyon para sa precision medicines habang nakita nila ang trend ng mga therapy na may kaugnayan sa BAG3 para sa pagkabigo ng puso na lumilipat mula sa laboratoryo patungo sa klinika. Ang kanilang eksaktong pag-unawa at rekomendasyon sa ganitong uri ay ang sumusunod:
“Ang kakayahang magbigay ng precision medicine ay nakasalalay sa malaking bahagi sa pagkakaroon ng masusing pag-unawa sa posibleng epekto ng parehong karaniwan at hindi karaniwang genetic variants sa mga target na protein na ito.”
Sa mga susunod na bahagi ng kanilang artikulo, pinalawig nila ang tungkol sa BAG3 gene, ang estruktura nito, at ang mga function nito sa cardiomyocytes, ang mga selula ng kalamnan na bumubuo sa cardiac muscle o myocardium ng puso. Ang mga cardiomyocytes ay may mahalagang papel sa ritmo ng tibok ng puso at pag-pump ng dugo sa sistemang sirkulasyon. Habang inililista ang pathogenesis at klinikal na presentasyon ng mga genetic variant ng BAG3, binanggit ng artikulo ng journal ang dilated cardiomyopathy, myocarditis, peripartum cardiomyopathy, oncogenesis, at cancer chemotherapy.
Papel ng BAG3 sa mga Gynaecological Malignancies
Ang isa pang study published in Nature detalye ang papel ng BAG3 sa mga gynecological malignancies. Ang pananaliksik ay tumingin sa BAG3 bilang miyembro ng BAG family ng co-chaperons, isang multidomain protein na kasangkot sa ilang cellular processes. Partikular, binanggit nito ang papel na ginagampanan nito sa pagkontrol ng apoptosis, autophagy, at cytoskeletal dynamics.
Source: Nature
Katulad ng pananaliksik na binanggit namin sa simula ng aming artikulo, binigyang-diin ng mga mananaliksik na ang ekspresyon ng BAG3, na kung hindi ay halos walang halaga sa karamihan ng mga selula, ay maaaring mainduce ng stress stimuli o malignant transformation. Ang mga mananaliksik ay napansin ang papel ng ekspresyon ng BAG3 sa mga kaso ng gynecological tulad ng ovarian, endometrial, at cervical cancers.
Sa ilang tumor, pinasigla ng BAG3 ang kaligtasan ng selula at resistensya sa therapy. Ang ekspresyon ng BAG3 ay may kaugnayan din sa grado ng dysplasia sa squamous intraepithelial lesions ng uterine cervix. Natukoy ng mga mananaliksik ang pangangailangang mas pag-aralan pa ang BAG3 upang maunawaan ang kalikasan ng biochemical at functional interaction nito sa mga protina ng HPV o human papillomavirus.
Tulad ng makikita mula sa lahat ng mahahalagang pananaliksik na aming binanggit, ang papel ng BAG3 ay sumasaklaw sa iba’t ibang larangan ng medisina at pangangalagang pangkalusugan, kabilang ang cardiology, neurology, oncology, gynecology, at iba pa. Ang multidomain na partisipasyon ng BAG3 ay nagbigay inspirasyon sa maraming pharmaceutical companies na mag-invest pa sa mga therapy na may kaugnayan sa BAG3. Sa mga pangwakas na bahagi, titingnan natin ang ilang kumpanya.
#1. Rocket Pharmaceuticals Inc.
Noong Setyembre 2022, Rocket Pharmaceuticals, Inc. (RCKT ) (NASDAQ: RCKT) ay nakipagkasundo sa Renovacor, Inc. (NYSE: RCOR), kung saan nagpasya ang Rocket na bilhin ang Renovacor sa isang all-stock transaction na may tinatayang halaga na humigit-kumulang $2.60 bawat share. Ang pagkakaisa ng dalawang kumpanyang ito ay may pokus sa mga therapy na may kaugnayan sa BAG3.
Habang ipinaliwanag kung paano magiging kapaki-pakinabang ang sinerhiya sa pagitan ng Rocket at Renovacor, sinabi ng MD at CEO ng Rocket, si Gaurav Shah:
“Bilang pagbuo sa aming tagumpay sa Danon Disease hanggang ngayon, ako ay partikular na nasasabik na palawakin ang aming pokus at kakayahan sa cardiology at tugunan ang isang malinaw na unmet medical need sa BAG3-associated dilated cardiomyopathy. Sa pamamagitan ng pagsasama ng kahanga-hangang preclinical work ng Renovacor sa aming pinagsamang clinical, regulatory, at CMC expertise, naniniwala kami na kami ay magiging mahusay na posisyon upang dalhin ang pinakamataas na impact gene therapy na may pinakamagandang pagkakataon para sa tagumpay sa mga pasyenteng ito sa pinaka-produktibo at epektibong paraan.”
Mas partikular, ang pagkuha ng Renovator ay ginawa na isinasaalang-alang ang pinaka-advanced na programa ng kumpanya, ang REN-001, isang AAV-based gene therapy na tumatarget sa BAG3-associated dilated cardiomyopathy (DCM), isang malubhang anyo ng pagkabigo ng puso. Ang pakikipag-ugnayan sa Renovacor ay tumulong sa Rocket na ma-access ang mga kakayahan ng precision therapy na tumutugon sa mga genetically driven cardiac diseases, ang world-class scientific collaborator’s robust intellectual property portfolio, at personnel with expertise in BAG3-DCM.
RCKT Tsart ng Presyo
Ang Rocket ay nagrehistro ng net loss na US$245.6 milyon para sa financial year na nagtatapos noong Disyembre 31, 2023.
#2. Obsidian Therapeutics
Ang Obsidian ay gumagawa ng makabago na maghatid ng gene editing gamit ang AAV sa paraang pinapayagan ang gene therapy na maging regulated tulad ng isang small-molecule drug. Dahil ang pioneering solution ng Renovacor sa larangan ng BAG3 gene therapy ay AAV-based din, ang trabaho ng Obsidian ay maaaring complement sa solusyon ng Renovacor sa mahabang panahon.
Ang Obsidian ay nakikipagtulungan sa Vertex Pharmaceuticals (VRTX ) upang ihatid ang kanilang cytoDRiVE technology na nagpapahintulot ng regulasyon sa pamamagitan ng pag-activate ng editing nuclease lamang kapag naroroon ang isang partikular na small molecule drug. Kapag ang gamot ay umalis na sa sistema ng pasyente, humihinto ang editing activity.
Ang nagpapatingkad sa Obsidian ay habang ang ibang teknolohiya ay gumagamit ng kill switch para sa therapy na mag-on o mag-off, pinapayagan ng Obsidian ang up- at down-regulation. Bilang resulta, ang teknolohiya ng Obsidian ay tumutulong sa pagganap ng off-target editing na may mas mahabang treatment durability at nabawasang panganib ng immunogenicity, na lumilikha ng mga probisyon para sa drug-like properties sa proseso ng editing.
Ayon sa pinakabagong datos na available noong Abril 2024, ang Obsidian ay nakapagtapos ng isang lubos na oversubscribed na $160.5 million Series C financing kasama ang isang top-tier syndicate ng life science investors na pinamunuan ng bagong investor na Wellington Management.
Mga Pangwakas na Kaisipan
Ang mas mahusay na pag-unawa sa pag-andar ng BAG3 ay magpapahintulot na manipulahin ito nang mas maayos. Ang mas mahusay na manipulasyon nito ay magkakaroon ng positibong epekto sa iba’t ibang larangan ng therapy na kinabibilangan ng puso, nerbiyos, at marami pang mahahalagang organ ng ating katawan.
decades of relevant research show na ang BAG3 ay may kritikal na papel sa pagpapanatili ng cardiac homeostasis. Ipinapakita ng pananaliksik na ang BAG3 ay maaaring maging mahalaga sa pathobiology ng Ischemia o reperfusion injury. Ang isang nonsynonymous mutation sa BAG3 ay maaaring magdulot ng pag-develop ng myofibrillar myopathy. Ito rin ay may papel sa human immunodeficiency virus-associated cardiomyopathy.
Sa kabuuan, ang kapangyarihan na manipulahin ang BAG3 sa mga tiyak na paraan ay maaaring magdala ng mga kamangha-manghang resulta. At, upang bumalik sa pananaliksik na sinimulan natin ang talakayan, alam na natin ngayon ang intensidad ng strength training na kinakailangan upang i-activate ang BAG3 system. Habang ang mga therapy program ay magsisilbi sa pangangailangan ng mga tiyak na paggamot na may kaugnayan sa partikular na organ, ang simpleng at siyentipikong optimized na mga programa ng pagsasanay ay makikinabang sa maraming tao sa pamamagitan ng pagtulong sa kanila na mas mapabuti ang kanilang mga kalamnan. Ang mga gamot na binuo upang i-activate ang BAG3 ay lalong magpapalawak ng saklaw sa pamamagitan ng paggawa nitong posible na labanan ang muscle atrophy.
Kaya, ang epekto ng mga therapy na may kaugnayan sa BAG3 ay hindi lamang tungkol sa pagpapabuti ng pamantayan ng malusog na pamumuhay kundi pati na rin sa paglaban sa maraming kumplikadong sakit na matagal nang nagbabantang sa atin.
