जीन संपादन: CRISPR थेराप्यूटिक्स बनाम बीम थेराप्यूटिक्स

जीन संपादन उन्माद

जीन संपादन को कुछ समय से चिकित्सा के अगले बड़े विकास क्षेत्र के रूप में सराहा जा रहा है। इस विषय पर निवेशकों का उत्साह शिखर पर शुरुआती 2020 में था, और तब से संबंधित स्टॉक्स ठंडे पड़ गए हैं। बाजार की भावना चाहे जो भी हो, जीन संपादन अभी भी मेडिकल और फार्मास्यूटिकल कंपनियों के साथ-साथ रोगियों और डॉक्टरों के लिए एक बड़ा मुद्दा है।

इस क्षेत्र की दो प्रमुख कंपनियाँ हैं CRISPR Therapeutics और Beam Therapeutics (BEAM ). निवेश के लिए इनमें से किसे चुनना चाहिए, यदि किसी को चुनना हो?

CRISPR जीन संपादन पर त्वरित परिचय

कई रोग दोषपूर्ण जीनों के कारण होते हैं, जिससे ठीक से काम न करने वाले अंग या जैव रासायनिक प्रक्रियाएँ उत्पन्न होती हैं। इन्हें अक्सर ठीक करना कठिन होता है। संक्रामक रोगों को रोगजनकों को मारकर हल किया जा सकता है। अन्य समस्याओं को सर्जरी या दवाओं से हल किया जा सकता है। लेकिन जब विफलता का बिंदु प्रत्येक कोशिका में होता है और शरीर को डीएनए स्तर पर बदलना आवश्यक होता है, तो यह बहुत कठिन हो जाता है।

एक संभावित तरीका प्रारंभिक भ्रूण अवस्था में जीन संपादन है, जब केवल एक कोशिका या अधिकतम कुछ सौ स्टेम कोशिकाएँ होती हैं। हालांकि, आनुवंशिक रोगों के उपचार के लिए भ्रूण संपादन जरूरी नहीं है; दैहिक जीन संपादन रोगी के शरीर की कोशिकाओं को लक्षित करता है। तब भी, दोषपूर्ण कोशिकाओं में नया, कार्यात्मक जीन डालना कठिन और विफलता के प्रति संवेदनशील था, क्योंकि नए जीन का यादृच्छिक प्रवेश जीनोम के अन्य हिस्सों को नुकसान पहुँचा सकता था।

यह तब तक था जब तक CRISPR-Cas9 प्रणाली की खोज नहीं हुई। इसे जीनोम में एक विशिष्ट स्थान को लक्षित करने के लिए उपयोग किया जा सकता है। और फिर यह लगभग कुछ भी कर सकता है जो आणविक जीवविज्ञानी चाहते हैं, जैसे जीन को नॉक आउट करना, पूरी तरह से हटाना, या उसे संपादित करना। यह नियंत्रित तरीके से पूरे नए आनुवंशिक अनुक्रम भी डाल सकता है।

इसने सब कुछ बदल दिया। पहले की विधियाँ अधिकांश रोगियों के लिए प्रभावी या सुरक्षित होने के लिए पर्याप्त सटीक नहीं थीं। CRISPR आणविक जीवविज्ञान को अगले स्तर पर ले जाता है, जिससे शरीर के भीतर भी अधिक लक्षित जीन संपादन संभव होता है। प्रत्येक उपचार की सटीकता और सुरक्षा का अलग से मूल्यांकन करना आवश्यक रहता है।

अन्य तकनीकें भी उभरी हैं जो CRISPR से भी अधिक सटीक संपादन का वादा करती हैं (Beam Therapeutics तकनीक पर चर्चा करते समय इसके बारे में अधिक जानकारी).

CRISPR थेराप्यूटिक्स तकनीक

CRISPR थेराप्यूटिक्स के संस्थापकों में से एक हैं Emmanuelle Charpentier, जिन्होंने CRISPR-Cas9 विधि के सह-विकास के लिए Jennifer Doudna के साथ 2020 का रसायन विज्ञान का नोबेल पुरस्कार प्राप्त किया. इसलिए यह मान लेना सुरक्षित है कि कंपनी के पास वैज्ञानिक पक्ष में एक उत्कृष्ट टीम है।

कंपनी की स्थापना 2013 में Inception Genomics नाम से हुई थी और 2016 में सार्वजनिक हुई।

इसकी तकनीक CRISPR-Cas9 पर आधारित है, जिससे जीनोम के सटीक रूप से लक्षित हिस्सों का संपादन किया जा सकता है। यह सबसे अधिक अध्ययन की गई CRISPR जीन-संपादन तकनीक है, हालांकि CRISPR-Cas12 और Cas13 जैसी अन्य प्रणालियाँ भी मौजूद हैं।

Beam थेराप्यूटिक्स तकनीक

कंपनी की स्थापना 2017 में “बेस एडिटिंग” तकनीक विकसित करने के उद्देश्य से हुई थी। तकनीकी विवरण में बहुत गहराई तक जाए बिना, यह दो घटकों से बनी है:

• जीनोम के डीएनए के एक विशिष्ट भाग को लक्षित करने के लिए उपयोग किया जाने वाला CRISPR प्रोटीन
• एक एंजाइम जो आनुवंशिक बेस को संशोधित कर सकता है, डीएनए कोड का सबसे छोटा घटक, जैसे “C” को “T” या “A” को “G” में बदलना।

पहले की विधियों से अधिक सटीक होने के बावजूद, CRISPR-Cas9 अभी भी लक्ष्य डीएनए में अनचाहे आनुवंशिक अनुक्रमों के कभी-कभी सम्मिलन या विलोपन के जोखिम में है।

बेस एडिटिंग में संशोधित CRISPR प्रोटीन का उपयोग होता है, लेकिन डीएनए की दोनों शृंखलाओं को नहीं काटा जाता। इससे पारंपरिक CRISPR-Cas9 संपादन में कटने की जगह पर होने वाले कुछ अनचाहे सम्मिलन और विलोपन से बचा जा सकता है।

“कई मौजूदा जीन संपादन विधियाँ ‘कैंची’ जैसी होती हैं जो जीनोम को काटती हैं। बेस एडिटर ‘पेंसिल’ जैसी होती हैं जो एक समय में जीनोम के एक अक्षर को मिटाने और पुनः लिखने की अनुमति देती हैं।” – Giuseppe Ciaramella, Beam Therapeutics के अध्यक्ष और मुख्य वैज्ञानिक अधिकारी

विकासाधीन उपचार

CRISPR Therapeutics के विकासाधीन उपचार

रक्त रोग

CRISPR Therapeutics ने दो रोगों, बीटा-थैलेसीमिया और सिकल सेल रोग (SCD) पर सबसे अधिक प्रगति की है।

यह “ex-vivo” तकनीक का उपयोग करता है: रोगियों से स्टेम कोशिकाएँ एकत्र की जाती हैं, CRISPR-Cas9 से संशोधित/मरम्मत की जाती हैं, और शरीर में पुनः प्रविष्ट की जाती हैं. 

दोनों को Vertex के सहयोग से क्लिनिकल ट्रायल में रखा गया है। जून 2022 में, एक क्लिनिकल ट्रायल के परिणामों ने दिखाया कि 44 में से 42 थैलेसीमिया रोगी रक्ताधान की आवश्यकता से मुक्त थे, जबकि बाकी 2 को बहुत कम रक्ताधान की आवश्यकता थी।

सिकल सेल रोग के मरीजों में ऐसी कोई गंभीर प्रतिकूल घटना रिपोर्ट नहीं हुई जिसे exa-cel से संबंधित माना गया हो। थैलेसीमिया के दो मरीजों में उपचार से संबंधित मानी गई गंभीर प्रतिकूल घटनाएँ हुईं, जो बाद में समाप्त हो गईं।

समग्र रूप से, CRISPR-Cas9 का उपयोग करने वाली रक्त थैरेपी सफल प्रतीत होती है, और सुरक्षा प्रोफ़ाइल स्वीकार्य है क्योंकि उपचारित रोग जीवन-धमकीपूर्ण और रहने में कठिन होते हैं। आप इस पॉडकास्ट में उपचारित रोगी के अनुभव के बारे में अधिक जान सकते हैं जो ट्रायल के एक प्रतिभागी का साक्षात्कार लेता है।

ऑन्कोलॉजी

CRISPR थेराप्यूटिक्स की तकनीक का एक और अनुप्रयोग कैंसर उपचार है। विचार यह है कि संशोधित प्रतिरक्षा प्रणाली कोशिकाओं का उपयोग करके कैंसर कोशिकाओं पर हमला किया जाए। अब तक, रोगी की कोशिकाओं को आनुवंशिक रूप से संशोधित करना पड़ता था, जिसमें कई हफ्ते लगते थे, जो अक्सर रोगी के तेज़ी से बिगड़ते स्वास्थ्य के लिए बहुत देर हो जाता था।

इसके बजाय, कंपनी एक संशोधित कोशिका विकसित कर रही है जिसे पहले से निर्मित किया जा सकता है और व्यक्तिगत रूप से कोशिकाएँ तैयार किए बिना कई रोगियों के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है। कैंसर कोशिका को लक्षित करने की विधि नई नहीं है, लेकिन तुरंत उपचार शुरू करने की संभावना नई है। सैकड़ों रोगियों के लिए एक साथ उत्पादों का बैच बनाना भी मूल्यवान है, क्योंकि यह इस थेरेपी की जटिलता और लागत को कम कर सकता है।

लेख के प्रकाशन के समय कंपनी के पास विकासाधीन 8 उपचार उम्मीदवार थे, जिनमें से 2 पहले से ही क्लिनिकल ट्रायल में थे।

डायबिटीज़

CRISPR थेराप्यूटिक्स ने भी कंपनी ViaCyte के साथ सहयोग किया है ताकि अपने उत्पाद को सुधार सके। ViaCyte टाइप-1 डायबिटीज़ को ठीक करने का लक्ष्य रखता है। यह एक रोग है जो 8 मिलियन लोगों को प्रभावित करता है और इंसुलिन के साथ आजीवन उपचार की आवश्यकता होती है।

ViaCyte के वर्तमान डिजाइन में समस्या यह है कि इसे जीवन भर इम्यूनो-सप्रेशन उपचारों की आवश्यकता होती है, जो अपने जोखिमों और समस्याओं के साथ आते हैं। इससे, बदले में, ViaCyte के बाजार का आकार बहुत घट गया है।

CRISPR की मदद से, ViaCyte का लक्ष्य अपने समाधान को सभी टाइप-1 डायबिटीज़ के लिए आजीवन इलाज में बदलना है।

आशाजनक रूप से, वही विचार कई अन्य रोगों में उपयोग किया जा सकता है जहाँ एक विशिष्ट प्रकार की कोशिका को बदलने की आवश्यकता होती है। इसमें टाइप-2 डायबिटीज़, जो विश्व की जनसंख्या के 6% से अधिक को प्रभावित करता है, साथ ही हेपेटाइटिस, सिरोसिस, या अन्य अपक्षयी रोग शामिल हो सकते हैं।

इन-विवो तकनीक

ये तीनों अनुप्रयोग एक्स-वीवो दृष्टिकोण का उपयोग करते हैं, जहाँ लैब में कोशिकाओं को संशोधित करके रोगियों में पुनः इंजेक्ट किया जाता है। यह कुछ रोगों के लिए संभव नहीं है, जैसे मांसपेशी या फेफड़े के रोग। इसलिए CRISPR थेराप्यूटिक्स भी रोगियों की कोशिकाओं को सीधे शरीर में संशोधित करने का प्रयास कर रहा है जिसे “इन-विवो” तकनीक कहा जाता है. यह या तो वायरस को वेक्टर के रूप में या mRNA तकनीकों का उपयोग करता है जो mRNA वैक्सीन के समान हैं।

यह कई रोगों को लक्षित करता है, जिसमें मांसपेशी डिस्ट्रोफी और सिस्टिक फाइब्रोसिस, हीमोफिलिया (Bayer के साथ पहले हुए विकास सहयोग के अंतर्गत), और हृदय रोग शामिल हैं।

दीर्घकाल में, CRISPR थेराप्यूटिक्स उम्मीद करता है कि इन-विवो तकनीक उनका प्रमुख उत्पाद और उसकी व्यावसायिक रणनीति का केंद्र बन जाएगी, “पूरे जीन के सुधार और जीन को निष्क्रिय करने के जरिए सबसे प्रचलित गंभीर एकल-जीन रोगों के 90% तक पहुँचने की संभावित क्षमता” (जून 2022 की प्रस्तुति का पृष्ठ 55 देखें)।

क्लिनिकल ट्रायल

समग्र रूप से, CRISPR थेराप्यूटिक ने बहुत प्रगति की है।

लेख के प्रकाशन के समय यह अपने रक्त थैरेपी उत्पादों को व्यावसायिक बनाने के लिए आवेदन कर रहा है, जो यूएस और ईयू में 30,000 तक रोगियों को प्रभावित कर सकते हैं। अनुमोदन कभी निश्चित नहीं होता, लेकिन 2022 की गर्मियों में प्रकाशित डेटा जीवन-परिवर्तनकारी दक्षता और स्वीकार्य सुरक्षा प्रोफ़ाइल दर्शाता है। संभवतः, उत्पाद को कम से कम गंभीर मामलों के लिए अनुमोदित किया जा सकता है। यह स्टॉक के लिए एक मजबूत उत्प्रेरक साबित होना चाहिए क्योंकि यह CRISPR थेराप्यूटिक के लिए पहला उत्पाद अनुमोदन होगा।

अधिक सुधार इस बाजार को 166,000 रोगियों तक बढ़ा सकता है, या यदि इन-विवो विधि सफल सिद्ध होती है तो 450,000 तक (जून 2022 की लिंक की गई प्रस्तुति का पृष्ठ 10 देखें)।

कैंसर उपचार ट्रायल अभी भी शुरुआती चरण में हैं, इसलिए परिणाम की भविष्यवाणी असंभव है। प्रारंभिक डेटा उत्साहजनक रहे हैं।

डायबिटीज़ उपचार 2 फरवरी 2022 को ट्रायल में प्रवेश किया. इसलिए, इसे अभी आंकना बहुत जल्दी है, लेकिन इस ट्रायल के परिणाम 2023 में स्टॉक के लिए एक और मजबूत उत्प्रेरक हो सकते हैं।

Beam Therapeutics के विकासाधीन उपचार

Beam थेराप्यूटिक्स CRISPR थेराप्यूटिक्स से अधिक प्रारंभिक विकास चरण में है, जिसकी निर्माण सुविधाओं की शुरुआत केवल 2023 के अंत में अपेक्षित है. इसका फोकस लगभग CRISPR थेराप्यूटिक्स के समान है: हेमेटोलॉजी, ऑन्कोलॉजी, और दुर्लभ आनुवंशिक रोग।

रक्त रोग

हेमेटोलॉजी सिकल सेल रोग (BEAM-101 उपचार) को लक्षित करती है और कंपनी को उम्मीद थी कि यह “साधारण” CRISPR-Cas9 थैरेपी की तुलना में कम जोखिमपूर्ण हो सकती है। यह अधिक प्रभावी भी हो सकती है, जिससे जीन थैरेपी द्वारा उत्पन्न किए जाने वाले अणु की उच्च सांद्रता प्राप्त हो।

यह “ESCAPE” तकनीक (Engineered Stem Cell Antibody Paired Evasion) भी विकसित करता है। यह अस्थि मज्जा में दोषपूर्ण स्टेम कोशिकाओं को बदलने के लिए वर्तमान में उपयोग की जाने वाली विधि से अधिक कोमल और कम विषाक्त तरीका प्रदान कर सकता है।

ऑन्कोलॉजी और दुर्लभ रोग

ऑन्कोलॉजी उम्मीदवार BEAM-201 ने उत्साहजनक प्रीक्लिनिकल परिणाम दिखाए थे। कंपनी को उम्मीद थी कि बेस एडिटिंग की अधिक सटीक और नियंत्रित प्रकृति पारंपरिक जीन संपादन पर लाभ दे सकती है; नैदानिक तुलना में यह श्रेष्ठता तब तक सिद्ध नहीं हुई थी।

दुर्लभ रोगों के उम्मीदवार BEAM-301 और BEAM-302 क्रमशः ग्लाइकोजन भंडारण रोग प्रकार Ia और अल्फा-1 एंटीट्रिप्सिन की कमी (AATD) को लक्षित करते हैं। AATD यकृत और फेफड़ों के रोग पैदा कर सकता है। दोनों उम्मीदवार इन-विवो उपचार के लिए विकसित किए जा रहे थे।

क्लिनिकल ट्रायल

क्लिनिकल अध्ययन अभी शुरू ही रहे हैं। हेमेटोलॉजी अध्ययन 2023 में तेज़ी से बढ़ रहे हैं, ऑन्कोलॉजी अध्ययन 2023 में शुरू हो रहे हैं, और आनुवंशिक रोग अध्ययन 2024 तक शुरू होंगे। परिणामों का अनुमान लगाना अभी बहुत जल्दी है, हालांकि इन-विट्रो और पशु अध्ययन उत्साहजनक हैं।

वित्तीय और मूल्यांकन

1. CRISPR Therapeutics

CRISPR थेराप्यूटिक्स का मूल्यांकन $4.3 बिलियन है, जो जनवरी 2021 में $13.7 बिलियन के शिखर से घट गया है।

लेख के प्रकाशन के समय कंपनी का कोई उत्पाद बाजार में नहीं था, इसलिए वह अपने नकद भंडार और बड़ी दवा कंपनियों के साथ समझौतों पर निर्भर थी.

उदाहरण के लिए, इसने 2021 में Vertex के साथ सहयोग से $912 मिलियन की आय दर्ज की। इसकी उसी वर्ष $438 मिलियन के R&D खर्च और $102 मिलियन के सामान्य प्रशासनिक खर्च से तुलना की जा सकती है। केवल 500 कर्मचारियों के साथ, कंपनी कम कर्मचारियों के साथ कुशल और नवाचार पर केंद्रित प्रतीत होती है।

कंपनी के पास लगभग $2 बिलियन नकद है, जो 2024 तक कंपनी की आवश्यकताओं को कवर करना चाहिए। इसके पास वर्तमान परिचालन देनदारियों और निर्माण सुविधाओं के लीज़ के अलावा कोई महत्वपूर्ण ऋण या देनदारियां नहीं हैं।

समग्र रूप से, कंपनी की वित्तीय स्थिति मजबूत है, भले ही यदि उसके सिकल सेल रोग और थैलेसीमिया दवाओं को जल्दी अनुमोदित नहीं किया गया तो उसे किसी बिंदु पर अधिक धन जुटाने की आवश्यकता पड़ सकती है। इस संदर्भ में, 2021 की बढ़ी हुई शेयर कीमत को वर्तमान कम मूल्यांकन को जोखिम में डालने की बजाय फंड जुटाने के लिए बेहतर उपयोग किया जाना चाहिए था।

2. Beam Therapeutics

Beam थेराप्यूटिक्स का मूल्यांकन $3.4 बिलियन है, जो जून 2021 में $8 बिलियन के शिखर से घट गया है।

इसकी स्थिति CRISPR Therapeutics जैसी है, लेकिन यह व्यावसायीकरण से और दूर है; अनुमान के मुताबिक इसके उत्पादों को बाजार तक पहुँचने में CRISPR Therapeutics से 1 से 3 वर्ष अधिक लग सकते थे।

इसके पास $1.1 बिलियन नकद और तरल संपत्तियां हैं, कोई महत्वपूर्ण ऋण नहीं है, केवल दीर्घकालिक लीज़ और वर्तमान देनदारियां हैं।

सहयोग और लाइसेंसिंग से पिछले 9 महीनों की आय $40 मिलियन है, जो $65 मिलियन के सामान्य खर्च और $225 मिलियन के R&D खर्चों की तुलना में बहुत कम है।

समग्र रूप से, Beam थेराप्यूटिक की वित्तीय स्थिति अधिक जोखिमपूर्ण है, क्योंकि इसके पास कम नकद है और अपने उत्पाद से राजस्व उत्पन्न करने के करीब नहीं है, क्लिनिकल ट्रायल अभी शुरू ही हुए हैं। चूंकि क्लिनिकल ट्रायल हमेशा महंगे होते हैं, मौजूदा शेयरधारकों का कुछ डायल्यूशन लगभग अनिवार्य है। डायल्यूशन से बचने का एकमात्र संभव तरीका Pfizer (PFE ) के साथ यकृत और मांसपेशी रोगों पर एक समझौता है, जिसमें यदि Beam भविष्य के माइलस्टोन तक पहुंचता है तो $700 मिलियन से अधिक की फाइनेंसिंग होगी।

कौन-सा चुनें?

CRISPR थेराप्यूटिक्स एक सुरक्षित दांव है क्योंकि इसके उत्पाद व्यावसायीकरण के करीब हैं, प्रारंभिक क्लिनिकल ट्रायल परिणाम अच्छे हैं, और नकद शेष बड़ा है। CRISPR-Cas9 की एक सह-विकासकर्ता द्वारा सह-स्थापित इस कंपनी की तुलनात्मक प्रगति में जल्दी शुरुआत करने का लाभ दिखाई देता है। ViaCyte के साथ उसका समझौता उसे विशाल डायबिटीज़ बाजार में प्रवेश देता है, जो प्रतिस्पर्धियों के लिए दोहराना कठिन है, क्योंकि इस उपचार रणनीति में जीन संपादन को ViaCyte की पेटेंट वाली कोशिका तकनीक के साथ जोड़ा जाता है।

Beam थेराप्यूटिक्स अधिक अटकलपूर्ण स्टॉक है। इसकी तकनीक अधिक उन्नत लगती है और समय के साथ CRISPR थेराप्यूटिक्स के उत्पाद के लिए एक गंभीर प्रतिस्पर्धी बन सकती है। हालांकि, यह अभी देखना बाकी है कि यह तकनीकी बढ़त बेहतर स्वास्थ्य देखभाल या अधिक मूल्य निर्धारण शक्ति में बदलती है या नहीं। इसलिए Beam थेराप्यूटिक उन लोगों के लिए अधिक आकर्षक होगा जो इस दांव पर लगना चाहते हैं कि अंत में सबसे अच्छी तकनीक जीतती है।

दोनों कंपनियां दीर्घकाल में संभवतः ठीक रहेंगी, क्योंकि उनके विकास में मौजूद उत्पाद जीन संपादन को मुख्यधारा का चिकित्सा विकल्प बनने का सबसे अच्छा अवसर प्रस्तुत करते हैं।

हालांकि, Beam थेराप्यूटिक्स का मूल्यांकन CRISPR के काफी करीब है, जबकि इसमें उच्च डायल्यूशन जोखिम, बाजार में पहुंचने में अधिक समय (कई वर्षों तक), कम नकद शेष, और कम उन्नत क्लिनिकल ट्रायल हैं।

इस अंतर के आधार पर, CRISPR एक बेहतर निवेश विकल्प प्रतीत होता है, क्योंकि पर्याप्त निकट कीमत पर, निवेशकों को अधिक सुरक्षा मार्जिन और लाभप्रदता तथा मुक्त नकदी प्रवाह का स्पष्ट मार्ग मिलता है। इसके अलावा, CRISPR थेराप्यूटिक्स को डायबिटीज़ बाजार में उपस्थिति से अधिक संभावित व्यावसायिक अवसर भी प्राप्त हैं।