Illumina बनाम Pacific Biosciences: अगली पीढ़ी की जीनोम सीक्वेंसिंग कंपनी का चयन

अगली पीढ़ी की जीनोम सीक्वेंसिंग

मानव जीनोम के बारे में तेजी से बढ़ती जानकारी चिकित्सा में बड़े बदलाव की संभावना पैदा कर रही है।

जीनोम किसी जीव की संपूर्ण आनुवंशिक सामग्री है। मानव जीनोम परियोजना ने 13 वर्ष के काम के बाद 2003 में लगभग पूर्ण मानव संदर्भ अनुक्रम तैयार किया। पूरे कार्यक्रम की लागत लगभग 3 अरब डॉलर थी; यह केवल एक व्यक्ति की जांच का खर्च नहीं था। 2007 में एक मानव जीनोम की सीक्वेंसिंग की लागत लगभग 10 लाख डॉलर थी. 2014 में यह लगभग 1,000 डॉलर और इस लेख के समय, 2023 की शुरुआत में, लगभग 600 डॉलर थी। ये आंकड़े जरूरी नहीं कि पूरी नैदानिक जांच और व्याख्या का खर्च शामिल करते हों। पहला वास्तव में पूर्ण मानव संदर्भ अनुक्रम 2022 में प्रकाशित हुआ।

आपने मूर के नियम के बारे में सुना होगा, जिसने कंप्यूटर को हमारे दैनिक जीवन का हिस्सा बना दिया। हालांकि, जीनोमिक लागत में कमी इससे भी अधिक प्रभावशाली रही है।

इस प्रगति में अगली पीढ़ी की सीक्वेंसिंग (NGS) की भूमिका रही है, जिसमें बड़ी संख्या में DNA खंड समानांतर पढ़े जाते हैं। स्वचालन, रसायन, प्रकाशिकी, सेंसर और डेटा प्रसंस्करण में सुधार ने लागत घटाई। सभी सीक्वेंसिंग प्लेटफॉर्म संशोधित सिलिकॉन चिप पर आधारित नहीं होते।

इस लागत में नाटकीय गिरावट के दो परिणाम हुए:

• डेटा की मात्रा बढ़ी, क्योंकि विभिन्न आबादियों और रोगों से जुड़े अधिक जीनोम की सीक्वेंसिंग होने लगी। AI और बड़े डेटा का विश्लेषण इसे उपयोगी बनाने में मदद करते हैं, हालांकि सभी आबादियों का प्रतिनिधित्व अभी समान नहीं है।
• रोगियों के निदान में जीनोमिक्स के उपयोग की संभावना बढ़ी।

स्रोत: Illumina

व्यक्ति के आनुवंशिक अनुक्रम की जानकारी शरीर की कार्यप्रणाली और रोगों से जुड़े आनुवंशिक बदलाव पहचानने में मदद करती है। उदाहरण के लिए, स्वस्थ और कैंसरयुक्त कोशिकाओं के जीनोम की तुलना की जा सकती है।

बड़े अध्ययनों से अल्जाइमर के बढ़े जोखिम से जुड़े आनुवंशिक कारक भी पहचाने जा सकते हैं। केवल जीनोम यह तय नहीं करता कि कोई व्यक्ति बीमार होगा या नहीं।

सीक्वेंसिंग तकनीक कई अन्य शोध क्षेत्रों के विकास में भी योगदान करती है:

• मेटाजेनोमिक्स: सूक्ष्मजीव समुदायों की सामूहिक आनुवंशिक सामग्री का अध्ययन, जैसे आंतों में रहने वाले और स्वास्थ्य को प्रभावित करने वाले सूक्ष्मजीव।
• ट्रांसक्रिप्टोमिक्स & एपिजेनेटिक्स: ट्रांसक्रिप्टोमिक्स में विशिष्ट परिस्थितियों में व्यक्त होने वाले RNA का अध्ययन होता है। एपिजेनेटिक्स DNA और क्रोमैटिन के ऐसे बदलावों का अध्ययन करता है जो मूल DNA अनुक्रम बदले बिना जीन की गतिविधि को प्रभावित करते हैं। यदि जीनोम रूपरेखा है, तो ये क्षेत्र उसके उपयोग को समझने में मदद करते हैं। रोगों और चयापचय समस्याओं के शोध में इनका महत्व है।
• एग्रीजेनोमिक्स: कृषि उपज और फार्म पशु उत्पादकता को सुधारने के लिए जीनोमिक्स का उपयोग।
• पारिस्थितिक अध्ययन: एक पारिस्थितिकी तंत्र के स्वास्थ्य का सटीक मूल्यांकन और उसकी आनुवंशिक विविधता।
• सिंथेटिक बायोलॉजी: नए जीन, लक्षण, या पूरे जीवों का निर्माण, जिसका विशिष्ट उद्देश्य हो: उदाहरण के लिए, प्लास्टिक‑खाने वाले बैक्टीरिया या बायोफ्यूल‑उत्पादक शैवाल।

कंपनियों की पृष्ठभूमि

NGS प्लेटफॉर्म विभिन्न तकनीकों से आनुवंशिक सामग्री पढ़ने की प्रक्रिया स्वचालित बनाते हैं। यहां Illumina की तुलना Pacific Biosciences of California, संक्षेप में PacBio, से की गई है। ये क्षेत्र की अकेली कंपनियां नहीं हैं; Oxford Nanopore सहित अन्य आपूर्तिकर्ता भी सीक्वेंसिंग प्रणालियां बेचते हैं।

Illumina की स्थापना 1999 में हुई, और PacBio की 2004 में।

शुरुआती बाजार नेतृत्व ने लंबे समय तक Illumina को लाभ दिया। मूल लेख के समय उसका बताया गया बाजार पूंजीकरण लगभग 34 अरब डॉलर और PacBio का 2.5 अरब डॉलर था। तब उद्धृत स्थापित उपकरणों की संख्या लगभग 21,000 Illumina प्रणालियां और 1,000 से अधिक PacBio प्रणालियां थी।

Illumina का उद्योग में मजबूत स्थान है। उसने 2018 में लगभग 1.2 अरब डॉलर में PacBio खरीदने का समझौता घोषित किया। प्रतिस्पर्धा नियामकों को प्रमुख सीक्वेंसिंग आपूर्तिकर्ताओं के बीच प्रतिस्पर्धा घटने की आशंका थी।

अमेरिकी Federal Trade Commission (FTC) ने दिसंबर 2019 में सौदे को चुनौती दी। कंपनियों ने जनवरी 2020 में समझौता समाप्त कर दिया। PacBio की स्वतंत्रता से शेयरधारकों को लाभ हुआ या नहीं, यह उनकी खरीद कीमत और निवेश अवधि पर निर्भर करता है।

कारोबार का मॉडल 1980 के दशक के मेनफ्रेम कंप्यूटरों जैसा है: उपकरणों के साथ उपभोग्य सामग्री और सेवाएं बेची जाती हैं। बड़े सीक्वेंसर महंगे और विशेषज्ञता मांगने वाले हैं, लेकिन सभी की कीमत 10 लाख डॉलर से अधिक नहीं है। घोषणा के समय Revio की सूची कीमत 779,000 डॉलर थी। ग्राहकों में अस्पताल, विश्वविद्यालय, प्रयोगशालाएं और दवा कंपनियां शामिल हैं।

लेख की उपमा के अनुसार जीनोमिक्स उस चरण के करीब है जिसमें कंप्यूटर उद्योग 1990 के दशक में था। सस्ते और आसानी से इस्तेमाल होने वाले सीक्वेंसर निदान, छोटे शोध संस्थानों और अस्पतालों में नए उपयोग खोल सकते हैं।

लागत घटने से छोटी जांच सुविधाओं तक जीनोमिक्स की पहुंच बढ़ सकती है। यह PCR मशीनों के शोध उपकरण से व्यापक उपयोग तक पहुंचने जैसा है, जैसा महामारी के दौरान देखा गया।

Illumina के तत्कालीन अनुमान के अनुसार 2027 तक कैंसर निदान में NGS की पहुंच 2% से 8% हो सकती थी। आनुवंशिक परीक्षण में दोगुनी पहुंच और प्रजनन स्वास्थ्य तथा शोध में लगभग 50% वृद्धि का अनुमान था।

इन कंपनी अनुमानों में 2027 तक कुल पहुंच केवल 14% मानी गई थी, जिससे आगे विस्तार की गुंजाइश रहती। लगभग 18% सालाना बाजार वृद्धि और 2026–2027 के आसपास आकार दोगुना होने का अनुमान था। ये उस समय के पूर्वानुमान थे, प्राप्त परिणाम नहीं।

स्रोत: Illumina

स्रोत: PacBio

प्रौद्योगिकी

Illumina का व्यावसायिक नेतृत्व हर उपयोग में उसके प्रत्येक उत्पाद की श्रेष्ठता नहीं दिखाता। सटीकता, खर्च और पहचाने जा सकने वाले बदलाव तकनीक और विश्लेषण पर निर्भर हैं। दोनों कंपनियों ने 2022 के अंत में महत्वपूर्ण नए सीक्वेंसिंग सिस्टम प्रस्तुत किए।

स्रोत: Illumina

PacBio

PacBio ने 2021 में Omniome का अधिग्रहण किया और छोटी रीड के लिए sequencing by binding (SBB) तकनीक हासिल की। Onso सिस्टम छोटी रीड के लिए बनाया गया, जबकि Revio HiFi सिस्टम PacBio की लंबी रीड तकनीक पर आधारित है, जो Omniome के अधिग्रहण से नहीं मिली थी। PacBio ने निर्धारित संचालन और उपयोग की परिस्थितियों में 30 गुना कवरेज वाले लगभग 1,300 मानव जीनोम सालाना पढ़ने की क्षमता बताई थी। यह औसतन लगभग चार प्रतिदिन है, हर दिन की सुनिश्चित उत्पादन क्षमता नहीं।

PacBio को लंबी रीड का बाजार व्यापक NGS बाजार से तेज बढ़ने की उम्मीद थी। दस गुना अधिक सटीकता के दावे विशेष तुलनाओं और मापों से संबंधित थे, हर नैदानिक उपयोग से नहीं।

स्रोत: PacBio

मैं यह जोड़ूँगा कि PacBio की इस उत्पाद पर मार्केटिंग रणनीति काफी आक्रामक है, वह सीधे Illumina के समकक्ष उत्पादों को लक्ष्य बना रहा है, जैसा कि आप इस लेख में देख सकते हैं।

लंबी रीड जटिल क्षेत्रों और संरचनात्मक आनुवंशिक बदलावों का विश्लेषण आसान बना सकती है। छोटी रीड का कंप्यूटेशनल मिलान या संयोजन करना पड़ता है, लेकिन लंबी रीड में भी जैवसूचना विश्लेषण और नैदानिक व्याख्या आवश्यक हैं। ऐसा कोई सार्वभौमिक नियम नहीं है कि 500 डॉलर की छोटी रीड सीक्वेंसिंग को उपयोगी बनाने के लिए अनिवार्य रूप से 1,000 डॉलर का अतिरिक्त विश्लेषण चाहिए।

Revio के लिए घोषित खर्च कुछ शर्तों के तहत 30 गुना कवरेज वाले प्रत्येक मानव जीनोम के अभिकर्मकों पर लगभग 995 डॉलर था। यह 950 डॉलर में पूरी नैदानिक जांच नहीं थी और विश्लेषण या व्याख्या की आवश्यकता समाप्त नहीं करती थी।

Illumina

Illumina ने NovaSeq X श्रृंखला बड़े पैमाने पर डेटा तैयार करने के लिए प्रस्तुत की। 2023 की शुरुआत में पहले उपकरणों की मजबूत मांग बताई गई थी; इससे पूरे वर्ष का उत्पादन पहले ही बिक जाने की पुष्टि नहीं होती।

यह Illumina सिस्टम्स को एक खुले प्लेटफ़ॉर्म और मानकीकृत डेटा फ़ॉर्मेट पर चलाने के साथ आता है, जिससे वैज्ञानिक अध्ययनों के बीच बेहतर तुलना और शोधकर्ताओं के बीच अधिक सहयोग संभव हो सके।

Illumina अगस्त 2021 में GRAIL का पुनः अधिग्रहण पूरा कर चुकी थी। GRAIL की स्थापना 2016 में रक्त परीक्षण से कैंसर की शुरुआती पहचान विकसित करने के लिए हुई। Galleri कैंसर से जुड़े संकेत खोजता है, लेकिन हर कैंसर नहीं पकड़ता और नियमित स्क्रीनिंग या नैदानिक जांच का स्थान नहीं लेता। स्वतंत्र होने के बाद GRAIL ने लगभग 2 अरब डॉलर जुटाए थे। 2020 में घोषित खरीद समझौते का मूल्य नकद और शेयर मिलाकर लगभग 8 अरब डॉलर था।

Illumina ने नियामकीय समीक्षा लंबित रहते हुए 2021 में खरीद पूरी की। यूरोपीय आयोग ने सितंबर 2022 में शुरुआती कैंसर पहचान वाले रक्त परीक्षणों के उभरते बाजार में प्रतिस्पर्धा की चिंता के कारण सौदा निषिद्ध किया। FTC ने भी इसे चुनौती दी थी। लेख के समय, 2023 की शुरुआत में, यही स्थिति थी।

2022 की दूसरी तिमाही में Illumina ने संभावित कानूनी दायित्वों के लिए 609 मिलियन डॉलर का प्रावधान किया: यूरोपीय आयोग के संभावित जुर्माने के लिए 453 मिलियन और BGI के साथ समझौते के लिए 156 मिलियन। पूरी राशि EU जुर्माना नहीं थी। 2023 की शुरुआत में GRAIL को फिर अलग करने का जोखिम भी था। लेखक के मत में इससे रणनीति और नियामकीय जोखिम के प्रबंधन पर सवाल उठते थे।

NGS में Illumina और PacBio की रणनीतिक भिन्नताएं

PacBio अत्यधिक सटीक लंबी रीड पर केंद्रित रणनीति विकसित कर रही थी, जबकि Illumina कम लागत में अधिक डेटा तैयार करने पर विशेष जोर देती थी। इसका अर्थ यह नहीं कि Illumina का डेटा अविश्वसनीय है। बाजार परिपक्व होने पर विशेष उपयोगों के लिए अलग उपकरण उचित हो सकते हैं।

तकनीक उद्योग की उपमा में Illumina बड़े उपयोगकर्ता आधार वाली बहुउपयोगी Microsoft (MSFT ) जैसी है, जबकि PacBio प्रदर्शन पर केंद्रित विशेषीकृत Apple (AAPL ) जैसी दिखती है।

व्यापार तुलना

प्रतिस्पर्धा की स्थिति

PacBio की सटीक लंबी रीड कुछ नैदानिक उपयोगों में लाभ दे सकती है। प्रबंधन को तब मानव जीनोमिक्स में पहुंच 5% से 10% और कैंसर संबंधी उपयोगों में 1% से 5% तक बढ़ने की उम्मीद थी। ये कंपनी के लक्ष्य थे।

लक्ष्य महत्वाकांक्षी हो सकते हैं, लेकिन मेरे विचार में लंबी रीड से विशेष लाभ पाने वाले विश्लेषणों में PacBio की खूबियां हैं।

Illumina का लाभ लागत और पैमाने में अधिक दिखाई देता है। NovaSeq X के लिए विशेष फ्लो सेल और डेटा उत्पादन मान्यताओं के तहत प्रति मानव जीनोम लगभग 200 डॉलर की सीक्वेंसिंग उपभोग्य सामग्री घोषित की गई थी। यह पूरी नैदानिक जांच का मूल्य नहीं है। कम सीक्वेंसिंग लागत व्यापक चिकित्सा उपयोग आसान बना सकती है।

कम खर्च आबादी के स्तर पर जीनोमिक अनुसंधान को भी बढ़ावा दे सकता है, संभवतः नवजात शिशुओं से शुरुआत करके। क्रियान्वयन केवल सामग्री की कीमत पर नहीं, नैदानिक उपयोगिता, सहमति और बुनियादी ढांचे पर भी निर्भर है।

मेरे विचार में मांग तत्कालीन अपेक्षाओं को पार कर सकती है, जैसे 1990 के दशक की शुरुआत में व्यक्तिगत कंप्यूटरों का प्रसार कई लोगों के लिए चौंकाने वाला था। 2023 से दस वर्ष के भीतर जीनोम डेटा का व्यक्तिगत पोषण, दवा की खुराक या संक्रमण और कैंसर की प्रवृत्ति के आकलन में अधिक उपयोग मुझे आश्चर्यजनक नहीं लगेगा। यह एक अनुमान है, निश्चित भविष्य नहीं।

मूल्यांकन

Illumina के शेयर की कीमत मूल लेख के समय जुलाई 2021 के शिखर से 50% से अधिक नीचे थी और पिछले छह महीनों में अपेक्षाकृत स्थिर रही थी। बताया गया कीमत-से-बिक्री अनुपात 7.3 था।

ऐतिहासिक तुलना में दस वर्ष की औसत सालाना राजस्व वृद्धि 14.1% थी। इसका अर्थ हर वर्ष समान तेज वृद्धि नहीं है।

ILMN मूल्य चार्ट

मुख्य सवाल लाभप्रदता का है। GRAIL खरीद, वार्षिक समेकित राजस्व के 10% तक संभावित EU जुर्माना और मजबूरन अलग करने का जोखिम 2023 की शुरुआत में मूल्यांकन को प्रभावित करते थे।

फिर भी Illumina का NGS में मजबूत स्थान था और बाजार के चार से पांच वर्ष में दोगुना होने का अनुमान था। उसका अनुसंधान एवं विकास बजट बड़ा था और वह प्रति जीनोम सीक्वेंसिंग लागत लगभग 600 से 200 डॉलर, यानी एक-तिहाई तक घटाने का लक्ष्य रखती थी। कीमत और प्रदर्शन का अनुपात बेहतर होने पर मेरे विचार में वह शोध और चिकित्सा उपयोगों की महत्वपूर्ण आपूर्तिकर्ता बनी रह सकती है।

PacBio के शेयर में लेख से पहले के दो वर्षों में और तीव्र उतार-चढ़ाव आए थे।

लेख में दिए ऐतिहासिक भाव जून 2020 में 3.73 डॉलर प्रति शेयर, जून 2021 में 34.97 डॉलर, जुलाई 2022 में 4.37 डॉलर और 2023 की शुरुआत में लगभग 11.21 डॉलर थे। 2021 की तेजी महामारी के दौरान बायोटेक और आनुवंशिक परीक्षण में मजबूत निवेश रुचि के साथ आई थी।

PACB मूल्य चार्ट

ऐतिहासिक तुलना में PacBio की पिछले पांच वर्षों की औसत सालाना राजस्व वृद्धि लगभग 9.9% बताई गई थी।

तत्कालीन आंकड़ों पर PacBio का राजस्व के मुकाबले मूल्यांकन Illumina से अधिक था: कीमत-से-बिक्री अनुपात लगभग 18.3 था। 2017–2021 के बीच केवल 2020 में शुद्ध लाभ हुआ। उस वर्ष 29.4 मिलियन डॉलर के शुद्ध लाभ और सकारात्मक परिचालन नकदी प्रवाह पर Illumina से रद्द खरीद समझौते के कारण मिली रकम का बड़ा प्रभाव था। इससे स्थायी परिचालन लाभप्रदता सिद्ध नहीं होती।

2021 में SoftBank का 900 मिलियन डॉलर का वित्तपोषण तरलता मजबूत करने वाला था, लेकिन यह 1.5% ब्याज वाले परिवर्तनीय बॉन्ड के रूप में था, जिनकी परिपक्वता 2028 थी। यह बिना दायित्व की नकदी भेंट या भविष्य में धन की जरूरत न पड़ने की गारंटी नहीं थी।

किस कंपनी को चुनें?

दोनों कंपनियों के पास उन्नत तकनीक और अलग खूबियां हैं। वे कुछ उपयोगों में एक-दूसरे से प्रतिस्पर्धा करती हैं, लेकिन Oxford Nanopore सहित दूसरे आपूर्तिकर्ता भी प्रतिस्पर्धी हैं।

नई कंपनियां भी प्रवेश की कोशिश कर रही हैं, जैसे Ultima Genomics। स्थापित प्रयोगशाला प्रक्रियाओं और सत्यापन आवश्यकताओं वाले बाजार में प्रवेश कठिन है, जैसा Illumina के साथ अपना स्थान बढ़ाने के PacBio के प्रयास दिखाते हैं।

मैंने 1980‑1990 के दशक की तकनीकी कंपनियों की उपमा का उपयोग किया है। मेरा मानना है कि Illumina उस अवधि के Intel (INTC ) या Microsoft जैसी है। मजबूत मूल तकनीक और बड़ा उपयोगकर्ता आधार उद्योग की प्रथाओं को आकार देने में मदद करते हैं।

नियामकों की प्रतिस्पर्धा संबंधी चिंताएं Microsoft की बाजार शक्ति पर पुराने विवादों की याद दिलाती हैं। 2023 की शुरुआत में GRAIL मामले का नतीजा आगे गिरावट या सुधार का कारण बन सकता था।

कम लागत और नए उपयोग बाजार बढ़ा सकते हैं, जिसमें Illumina बड़ा हिस्सा पाने का प्रयास कर सकती है। उसका स्थापित उपकरण आधार उत्पादन और विकास की स्थिर लागत अधिक बिक्री पर बांटने में मदद करता है।

मेरे निवेश आकलन में Illumina की मजबूत स्थिति लंबे समय के प्रतिफल को सहारा दे सकती है, यदि वह बनी रहे और लाभप्रद वृद्धि में बदले। कम जोखिम चाहने वाले निवेशक लेख के समय GRAIL मामले पर अधिक स्पष्टता का इंतजार कर सकते थे।

PacBio अधिक जोखिम वाला विकल्प है और उसे स्थायी लाभप्रदता हासिल करने में कठिनाई रही है। महामारी के बायोटेक उछाल के दौरान SoftBank के वित्तपोषण ने नकदी मजबूत की, लेकिन कर्ज दायित्व और भविष्य में शेयरधारकों की हिस्सेदारी घटने की संभावना भी लाई।

वित्तीय मुश्किलों के बावजूद PacBio ने Illumina को चुनौती देने वाली तकनीक विकसित की, जो कुछ लंबी रीड उपयोगों में बेहतर हो सकती है। छोटे अनुसंधान एवं विकास बजट को देखते हुए इसे मैं उपलब्धि मानता हूं।

इसी कारण कैंसर संबंधी उपयोगों और मानव स्वास्थ्य में PacBio के विस्तार में मुझे संभावनाएं दिखती हैं।

उपमा 1990 के दशक की Apple की याद दिलाती है: तकनीकी खूबियों वाली कंपनी जो 1995–1997 में बड़ी वित्तीय मुश्किलों में थी और जिसे पुनर्गठन, वित्तपोषण और नई रणनीति से सहारा मिला।

Apple की बाद की वृद्धि निरंतर नवाचार और ऐसे उत्पादों पर आधारित थी जो शुरुआत में प्रदर्शन को लागत बचत से अधिक महत्व देने वाले पेशेवरों को भी आकर्षित करते थे। यह उपमा PacBio के समान भविष्य की भविष्यवाणी नहीं करती।

इसलिए PacBio को मैं Illumina की तुलना में अधिक जोखिम और संभावित प्रतिफल वाला निवेश मानता हूं। वह लंबी रीड के नैदानिक उपयोग के लक्ष्य चूक सकती है, या सफल होकर व्यापक NGS बाजार से तेज बढ़ सकती है।

ऐसे निवेश के लिए तीव्र कीमत उतार-चढ़ाव सहने और सीक्वेंसिंग तकनीक समझने की क्षमता चाहिए। PacBio की लंबी अवधि की सफलता प्रतिस्पर्धी समाधानों के मुकाबले सटीकता, लागत, उपयोग में आसानी और व्यावसायिक अपनाव पर निर्भर है।