Illumina बनाम Pacific Biosciences: अगली पीढ़ी के जीनोम सीक्वेंसिंग कंपनी का चयन

अगली पीढ़ी का जीनोम सीक्वेंसिंग

Medicine is on the verge of a revolution driven by an exponentially growing knowledge of the human genome.

जीनोम वह संपूर्ण आनुवंशिक अनुक्रम है जो किसी व्यक्ति में मौजूद होता है। पहला मानव जीनोम 2003 में 13 साल की कठिन मेहनत के बाद अनुक्रमित किया गया था। इस परियोजना की लागत $3 बिलियन थी। 2007 तक, एक पूर्ण जीनोम अनुक्रमित करने की लागत “केवल” $1 मिलियन थी. 2014 में यह सिर्फ $1,000 हो गई। आज, लागत लगभग $600 के आसपास है।

आपने मूर के नियम के बारे में सुना होगा, जिसने कंप्यूटर को हमारे दैनिक जीवन का हिस्सा बना दिया। हालांकि, जीनोमिक लागत में कमी इससे भी अधिक प्रभावशाली रही है।

यह प्रगति NGS: नेक्स्ट जेनरेशन सीक्वेंसिंग के कारण संभव हुई। यह सिलिकॉन चिप्स की प्रगति का उपयोग करता है, लेकिन बाइनरी कोड पढ़ने के बजाय यह आनुवंशिक कोड पढ़ता है। और जितनी अधिक सिलिकॉन चिप निर्माण में प्रगति हुई, NGS उतना ही अधिक कुशल बन गया।

इस लागत में नाटकीय गिरावट के दो परिणाम हुए:

• डेटा की बाढ़, जिसमें अधिक से अधिक जीनोम अनुक्रमित हो रहे हैं, सभी वंशावली और संभावित रोगों को कवर करते हुए। यह वह क्षेत्र है जहाँ AI और बिग डेटा टूल्स अब उपयोग करना शुरू कर रहे हैं।
• रोगियों पर निदान उपकरण के रूप में जीनोमिक्स का उपयोग करने की संभावना।

स्रोत: Illumina

किसी व्यक्ति का संपूर्ण आनुवंशिक मानचित्र होने से यह पता लगाना बहुत आसान हो जाता है कि उनके शरीर में क्या काम कर रहा है और क्या नहीं। उदाहरण के लिए, हम स्वस्थ कोशिकाओं के जीनोम की तुलना कैंसरयुक्त कोशिकाओं के जीनोम से कर सकते हैं।

शोधकर्ता बड़े पैमाने पर विश्लेषण भी कर सकेंगे और यह पता लगा सकेंगे कि कुछ लोग अल्जाइमर रोग के प्रति क्यों संवेदनशील हैं जबकि अन्य नहीं।

और यह सब नहीं है। वही तकनीक जिसका उपयोग जीनोम के डीएनए को अनुक्रमित करने के लिए किया गया था, पूरे नए वैज्ञानिक क्षेत्रों को बनाने के लिए भी उपयोग की जा सकती है:

• मेटाजेनोमिक्स: हमारे आंतों में रहने वाले बैक्टीरिया के जीनोम का अनुक्रमण, जो हमारे स्वास्थ्य पर बड़ा प्रभाव डालते हैं।
• ट्रांसक्रिप्टोम & एपिजेनेटिक्स: यदि जीनोम ब्लूप्रिंट है, तो ट्रांसक्रिप्टोम वह है जिससे ब्लूप्रिंट वास्तविक समय में उपयोग में लाया जाता है। यह कई असाध्य रोगों और चयापचय समस्याओं को हल करने में बहुत प्रासंगिक हो सकता है।
• एग्रीजेनोमिक्स: कृषि उपज और फार्म पशु उत्पादकता को सुधारने के लिए जीनोमिक्स का उपयोग।
• इकोलॉजिकल अध्ययन: एक पारिस्थितिकी तंत्र के स्वास्थ्य का सटीक मूल्यांकन और उसकी आनुवंशिक विविधता।
• सिंथेटिक बायोलॉजी: नए जीन, लक्षण, या पूरे जीवों का निर्माण, जिसका विशिष्ट उद्देश्य हो: उदाहरण के लिए, प्लास्टिक‑खाने वाले बैक्टीरिया या बायोफ्यूल‑उत्पादक शैवाल।

कंपनियों का ट्रैक रिकॉर्ड

जैसा कि मैंने कहा, NGS संशोधित सिलिकॉन चिप्स पर निर्भर करता है जो DNA को स्वचालित प्रक्रिया में पढ़ने के लिए डिज़ाइन किए गए हैं। केवल 2 कंपनियाँ इस क्षेत्र में हावी हैं: Illumina और कैलिफ़ोर्निया की Pacific Biosciences (जिसे मैं संक्षेप में PacBio कहूँगा)।

Illumina की स्थापना 1999 में हुई, और PacBio की 2004 में।

पहले‑आने वाले लाभ ने लंबे समय तक Illumina को बहुत फायदा दिया। आज, Illumina का मार्केट कैप $34 बिलियन है जबकि PacBio का $2.5 बिलियन। Illumina के पास वर्तमान में विश्वभर में 21,000 मशीनें कार्यरत हैं, जबकि PacBio के पास 1,000 से अधिक हैं।

समग्र रूप से, Illumina इस सेक्टर में प्रमुख कंपनी है, और उसने एकाधिकार बनने की कोशिश की। 2019 में, Illumina ने PacBio को $1.2 बिलियन में खरीदने की कोशिश की, जिससे उसका एकमात्र गंभीर प्रतिस्पर्धी समाप्त हो जाता।

यह सौदा फेडरल ट्रेड कमिशन द्वारा प्रतिस्पर्धा बनाए रखने की चिंता के कारण रोक दिया गया। PacBio के वर्तमान मूल्यांकन को देखते हुए, यह कंपनी के शेयरधारकों के लिए भी अच्छा था।

दोनों कंपनियों का व्यापार मॉडल 1980 के दशक के मेनफ़्रेम कंप्यूटरों जैसा है। सीक्वेंसिंग मशीनों की कीमत $1 मिलियन या उससे अधिक होती है और इन्हें चलाने के लिए जटिल प्रशिक्षण और अनुभव की आवश्यकता होती है। परिणामस्वरूप, उनके मुख्य ग्राहक बड़े अस्पताल, विश्वविद्यालय और बड़े फ़ार्मास्यूटिकल कंपनियाँ हैं।

हम अब कंप्यूटर उद्योग के 1990 के दशक के समकक्ष जीनोमिक चरण में प्रवेश कर रहे हैं। आसान संचालन और सस्ती सीक्वेंसर्स नई बाजारों को खोल रहे हैं, जैसे निदान, छोटे शोध संस्थान, और सभी अस्पताल।

जैसे‑जैसे लागत घटती है, जीनोमिक्स छोटे परीक्षण सुविधाओं में प्रवेश करेगा। यह PCR मशीनों के विकास के समान है, जो शोध उपकरण से लेकर महामारी के दौरान जनसामान्य उपयोग तक पहुँच गईं।

उम्मीद है कि 2027 तक, ऑन्कोलॉजी में निदान के लिए NGS का उपयोग 2 % से बढ़कर 8 % हो जाएगा। यह जीनेटिक परीक्षण के लिए भी दोगुना और प्रजनन स्वास्थ्य एवं शोध के लिए आधा बढ़ेगा।

इन सबके बाद भी, 2027 तक NGS का बाजार पैठ केवल 14 % होगी, जिससे अन्य तकनीकों की तुलना में बहुत अधिक वृद्धि की संभावना बनी रहेगी। यह NGS बाजार को वार्षिक 18 % की दर से बढ़ाता है, जो 2026‑2027 तक दोगुना हो जाएगा।

स्रोत: Illumina

स्रोत: PacBio

प्रौद्योगिकी

Illumina की व्यावसायिक प्रभुत्व का अर्थ यह नहीं है कि उसके उत्पाद PacBio से श्रेष्ठ हैं। उनकी सटीकता और लागत समान है। दोनों कंपनियाँ भी क्रांतिकारी नई सीक्वेंसिंग मशीनें जारी कर रही हैं।

स्रोत: Illumina

PacBio

PacBio ने हाल ही में Omniome का अधिग्रहण किया, जिससे बहुत लंबी या बहुत छोटी आनुवंशिक अनुक्रमों को पढ़ने में सटीकता में लाभ मिला। उसका Onso सिस्टम छोटी अनुक्रमों पर विशेषीकृत होगा, जबकि उसका Revio HiFi सिस्टम लंबी अनुक्रमों को पढ़ सकेगा और 24/7 काम करेगा, जिससे यह प्रति वर्ष 1,300 पूर्ण मानव जीनोम (लगभग 4/दिन) पढ़ सकेगा।

PacBio का मानना है कि लंबी अनुक्रमें व्यापक NGS बाजार की तुलना में बहुत तेज़ी से बढ़ेंगी और वह दावा करता है कि उसके सिस्टम प्रतिस्पर्धियों से 10 गुना अधिक सटीक हैं।

स्रोत: PacBio

मैं यह जोड़ूँगा कि PacBio की इस उत्पाद पर मार्केटिंग रणनीति काफी आक्रामक है, वह सीधे Illumina के समकक्ष उत्पादों को लक्ष्य बना रहा है, जैसा कि आप इस लेख में देख सकते हैं।

दिलचस्प बात यह है कि यह कुल जीनोम सीक्वेंसिंग लागत को भी घटा सकता है। बहुत तकनीकी नहीं होते हुए, छोटी अनुक्रमों को एक व्यापक सम्पूर्ण में पुनः संयोजित करना पड़ता है। इसलिए $500 की छोटी‑रीड जीनोम को उपयोगी निदान उपकरण बनाने के लिए अतिरिक्त विश्लेषण की आवश्यकता होती है, जिसकी लागत अतिरिक्त $1,000 हो सकती है।

इसलिए $950 की Revio लंबी‑अनुक्रम विश्लेषण, जो अधिक सटीक है, इस चरण को छोड़ देती है और निदान उपयोग के लिए सस्ती बनती है।

Illumina

Illumina NovaSeq X लॉन्च कर रहा है, जिसकी पूरी 2023 की बिक्री पहले ही समाप्त हो गई है। NovaSeq X श्रृंखला का लक्ष्य बड़े पैमाने पर नई डेटा उत्पन्न करना है।

यह Illumina सिस्टम्स को एक खुले प्लेटफ़ॉर्म और मानकीकृत डेटा फ़ॉर्मेट पर चलाने के साथ आता है, जिससे वैज्ञानिक अध्ययनों के बीच बेहतर तुलना और शोधकर्ताओं के बीच अधिक सहयोग संभव हो सके।

अधिग्रहण के बारे में, Illumina ने अपनी ही कंपनी के एक स्पिन‑ऑफ़ Grail को वापस खरीदने की कोशिश की। Grail केवल रक्त नमूने (लिक्विड बायोप्सी) से कैंसर का बहुत जल्दी पता लगा सकता है। यह एक वास्तविक चिकित्सा क्रांति हो सकती है। कंपनी 2016 में स्पिन‑ऑफ़ हुई और तब से $2 बिलियन जुटा चुकी है। Illumina इसे वापस खरीदने के लिए $9.7 बिलियन देने को तैयार है।

समस्या यह थी कि यूरोपीय आयोग ने इस सौदे को रोक दिया ताकि Illumina को लिक्विड बायोप्सी पर एकाधिकार न मिल सके। अमेरिकी FTC ने भी इस पर आपत्ति जताई। Illumina ने इन सभी को अनदेखा किया और फिर भी इसे अधिग्रहित कर लिया।

अब, Illumina को संभावित EU जुर्माने के लिए $609 मिलियन अलग रखनी पड़ेगी। और नियामकों द्वारा इसे फिर से Grail को स्पिन‑ऑफ़ करने के लिए मजबूर किया जा सकता है, जिससे बड़े नुकसान होंगे। यह Illumina के प्रबंधन पर बुरा असर डालता है, क्योंकि उन्हें पहले Grail को कभी स्पिन‑ऑफ़ नहीं करना चाहिए था और दूसरा, अधिग्रहण और नियामक जोखिम को बेहतर ढंग से प्रबंधित करना चाहिए था।

दोनों GNS नेताओं के बीच रणनीतिक अंतर

बड़े चित्र में, ऐसा लगता है कि PacBio अंततः Illumina के अनुयायी होने से अलग एक विशिष्ट रणनीति विकसित कर रहा है, जो उच्च‑विश्वसनीयता डेटा पर केंद्रित है, जबकि Illumina बड़े‑पैमाने पर डेटा संग्रह पर अधिक ध्यान देता है। यह बाजार के परिपक्व होने और अधिक परिष्कृत उपयोगकर्ताओं के उभरने का परिणाम है, साथ ही लंबी सीक्वेंसिंग जैसी निचे एप्लिकेशन अब पर्याप्त बड़े हो गए हैं ताकि समर्पित मशीनरी को उचित ठहराया जा सके।

तकनीकी उद्योग के उपमा को जारी रखते हुए, यदि Illumina जीनोमिक्स का विशाल, सर्व‑उपयोगी Microsoft (MSFT ) है, तो PacBio एक विशेषीकृत, उच्च‑प्रदर्शन Apple (AAPL ) बन रहा है।

व्यापार तुलना

Competitive situation

PacBio का उच्च‑सटीकता लंबी‑अनुक्रम विश्लेषण पर फोकस अगले कुछ वर्षों में निदान में इसे बढ़त देगा। PacBio प्रबंधन का मानना है कि यह कंपनी की मानव जीनोमिक्स में बाजार पैठ को 5 % से 10 % और ऑन्कोलॉजी (कैंसर) में 1 % से 5 % तक बढ़ा सकता है।

ये लक्ष्य थोड़ा अधिक आशावादी लग सकते हैं, लेकिन मैं मानता हूँ कि PacBio को अभी के लिए लंबी‑सीक्वेंसिंग विधियों से लाभान्वित क्लिनिकल विश्लेषण में बढ़त है।

Illumina की बढ़त लागत में अधिक दिखती है। NovaSeq X सिस्टम का लक्ष्य पूर्ण जीनोम विश्लेषण को $200 तक लाना है। यह स्तर लंबे समय से वह कीमत माना जाता रहा है, जो क्लिनिशियनों को नियमित जीनोम सीक्वेंसिंग शुरू करने के लिए आवश्यक है।

यह वह कीमत भी है जो कुछ देशों को अपने पूरे जनसंख्या के लिए जीनोम सीक्वेंसिंग करने के लिए उचित ठहराती है, संभवतः प्रत्येक नवजात शिशु से शुरू करके। समग्र रूप से, यह NGS के बाजार को बहुत बढ़ावा देगा।

मैं व्यक्तिगत रूप से मानता हूँ कि मांग की वृद्धि सभी को आश्चर्यचकित कर सकती है, जिसमें Illumina और PacBio दोनों के प्रबंधन शामिल हैं। यह उसी तरह है जैसे 1990 के दशक की शुरुआत में PC की उछाल ने सभी को चकित कर दिया था। मैं आश्चर्य नहीं करूंगा कि 10 वर्षों में हम नियमित रूप से जीनोम डेटा का उपयोग व्यक्तिगत आहार डिजाइन करने, दवा की खुराक को अनुकूलित करने, या विशिष्ट संक्रामक रोगों या कैंसर के प्रति हमारी संवेदनशीलता की गणना करने के लिए करेंगे।

Valuation

Illumina का स्टॉक मूल्य जुलाई 2021 में अपने शिखर से 50 % से अधिक गिर गया है और पिछले 6 महीनों से स्थिर रहा है। फिर भी, यह अभी भी कीमत‑से‑बिक्री अनुपात 7.3 के साथ काफी महंगा है।

यह पिछले 10 वर्षों में वार्षिक 14.1 % की दर से राजस्व बढ़ा रहा है और अभी भी तेज़ी से बढ़ रहा है।

ILMN मूल्य चार्ट

स्टॉक के बारे में प्रश्न अधिकतर तत्काल लाभप्रदता से संबंधित है। Grail अधिग्रहण की लागत और संभावित EU जुर्माना (कंपनी के टर्नओवर का 10 % तक) + Grail को फिर से स्पिन‑ऑफ़ करने का दबाव स्टॉक पर छाया डालता है।

फिर भी, कंपनी NGS बाजार का बड़ा हिस्सा नियंत्रित करती है, जो 4‑5 वर्षों में दोगुना होने वाला है। यह R&D के लिए सबसे बड़ा बजट भी रखती है और जीनोम प्रति लागत को और 3 गुना घटाने की कगार पर है। इसलिए, जब तक कंपनी कीमत‑प्रति‑जीनोम के मामले में प्रदर्शन करती रहेगी, मैं उम्मीद करता हूँ कि यह अधिकांश जीनोमिक शोध और सामान्य चिकित्सा उद्देश्यों में मानक बनी रहेगी।

PacBio का स्टॉक मूल्य पिछले 2 वर्षों में और भी अधिक उतार‑चढ़ाव वाला रहा है।

जून 2020 में, यह $3.73/शेयर पर था। जून 2021 में, यह $34.97 तक बढ़ गया, जो महामारी के कारण बायोटेक और जीनेटिक टेस्टिंग के समग्र उछाल से प्रेरित था। फिर जुलाई 2022 में $4.37 पर गिरा और आज $11.21 पर पुनः पहुंचा।

PACB मूल्य चार्ट

कंपनी की दीर्घकालिक वृद्धि प्रोफ़ाइल “केवल” पिछले 5 वर्षों में राजस्व में 9.9 % की वृद्धि है।

सभी मापदंडों से, PacBio का मूल्यांकन Illumina की तुलना में अधिक ऊँचा दिखता है: इसका बिक्री‑से‑कीमत अनुपात 18.3 जैसा अत्यधिक ऊँचा है; 2017 से, इसका केवल एक ही लाभदायक वर्ष 2020 था, जबकि अन्य वर्षों में मुक्त नकदी प्रवाह और शुद्ध आय दोनों में नुकसान दर्ज हुआ।

2021 में SoftBank द्वारा $900 मिलियन के बड़े निवेश के कारण, कंपनी वर्तमान में लाभदायक न होने के बावजूद नकदी समाप्त होने के किसी भी जोखिम में नहीं है।

Which one to choose?

तकनीकी दृष्टिकोण से, दोनों कंपनियाँ उत्कृष्ट हैं। उनके पास अत्यधिक उन्नत तकनीक है और वास्तविक प्रतिस्पर्धी केवल एक-दूसरे ही हैं।

कुछ स्टार्ट‑अप स्पष्ट रूप से प्रवेश करने की कोशिश कर रहे हैं, जैसे Ultima Genome, लेकिन यह एक बहुत रूढ़िवादी बाजार में प्रवेश करने के लिए कठिन लड़ाई होगी, जैसा कि PacBio के Illumina की छाया से बाहर निकलने के संघर्ष से स्पष्ट है।

मैंने 1980‑1990 के दशक की तकनीकी कंपनियों की उपमा का उपयोग किया है। मेरा मानना है कि Illumina उस अवधि के Intel (INTC ) या Microsoft के समान है। उनके पास महान कोर तकनीक है और एक विशाल उपयोगकर्ता आधार का लाभ है, जो उद्योग के मानकों को अनिवार्य रूप से निर्धारित करता है।

नियामक प्राधिकरणों की शिकायतें मुझे याद दिलाती हैं कि कैसे Microsoft को उस समय बहुत बड़ा और बहुत शक्तिशाली होने का आरोप लगा था। Grail अधिग्रहण की स्थिति कैसे सुलझती है, यह कीमत को कम करने या पुनः उछाल का उत्प्रेरक बन सकता है।

लागत में कमी और नए उपयोग‑केस बाजार वृद्धि को प्रेरित करते हैं, जिसे Illumina अधिकांश हिस्से में पकड़ लेगा। अपनी प्रमुख स्थिति के कारण, यह उत्पादन और R&D की स्थिर लागत को बड़े बाजार में फैलाने का प्रमुख लाभार्थी भी है।

इस संदर्भ में, Illumina में निवेशकों को दीर्घकाल में अच्छे रिटर्न मिलने की संभावना है, क्योंकि कंपनी की प्रमुख स्थिति बनी रहेगी। जोखिम‑उदासीन निवेशक Grail अधिग्रहण के भविष्य के बारे में निश्चित समाचारों का इंतजार कर सकते हैं, इससे पहले कि वे अपना पैसा जोखिम में डालें।

इसके विपरीत, PacBio एक अधिक जोखिमभरा दांव है। यह हमेशा लाभप्रदता के साथ संघर्ष करता रहा है और यदि SoftBank के अत्यधिक अनुकूल परिस्थितियों में नकदी इंजेक्शन के बिना वित्तीय संकट में पड़ सकता था।

इस कठिन इतिहास के बावजूद, PacBio न केवल Illumina के साथ तालमेल बनाए रख पाया है, बल्कि कुछ पहलुओं में तकनीकी रूप से उससे बेहतर भी हो गया है। समग्र रूप से, मैं इसे स्वयं में एक उपलब्धि मानता हूँ, क्योंकि PacBio का R&D बजट Illumina की तुलना में बहुत छोटा है।

इन कारणों से, मैं मानता हूँ कि PacBio की ऑन्कोलॉजी और मानव स्वास्थ्य में आक्रामक विस्तार रणनीति प्रारम्भ में सफल होगी।

वास्तव में, यह उपमा बनी रहती है, और PacBio 1990 के दशक के Apple जैसा दिखता है। याद रखें, Apple 1995‑1997 के दौरान दिवालिया होने के कगार पर थी, और महामारी के बायोटेक उछाल के दौरान SoftBank के नकदी इंजेक्शन से बची।

यह आज वह विशाल कंपनी बन गई है, जो लीन नवाचार और तकनीकी रूप से श्रेष्ठ उत्पाद के विकास के माध्यम से बनी है, जो लागत बचत से अधिक प्रदर्शन की तलाश करने वाले पेशेवरों के एक निचे को आकर्षित करती है।

इसलिए, मैं मानता हूँ कि PacBio एक उच्च जोखिम, उच्च रिटर्न वाला निवेश है, जो Illumina की तुलना में अधिक जोखिमपूर्ण है। यह उद्योग को लंबी सीक्वेंसिंग को निदान की विधि के रूप में अपनाने के अपने लक्ष्य में विफल हो सकता है, या यह बहुत तेज़ी से बढ़ते NGS सेक्टर की तुलना में तेज़ी से बढ़ सकता है।

किसी भी स्थिति में, यह निवेश अधिक अनुभवी निवेशकों के लिए उपयुक्त है, क्योंकि यह अत्यधिक अस्थिर हो सकता है। सीक्वेंसिंग तकनीक की सूक्ष्म समझ भी मदद कर सकती है। यह महत्वपूर्ण है क्योंकि PacBio की दीर्घकालिक सफलता उसकी Illumina की बेस सीक्वेंसर सटीकता से आगे रहने की क्षमता से जुड़ी होगी।