Fem celleterapivirksomheder: historisk oversigt fra 2023

Stamcellens kraft

Kroppen består af hundredvis af specialiserede celletyper. Nerveceller og celler i muskler, blodkar, lever og nyrer adskiller sig i biokemi, størrelse, form og funktion.

Udviklingen begynder med en befrugtet ægcelle. Under fosterudviklingen specialiseres cellerne. De fleste bevarer samme grundlæggende arvemasse, men det gør ikke alle kroppens celler til stamceller. Stamceller kan forny sig selv og differentiere. En moden muskelcelle bliver normalt ikke en nervecelle, men i laboratoriet kan visse specialiserede celler omprogrammeres til inducerede pluripotente stamceller. To vigtige kategorier er:

• Pluripotente stamceller: kan danne næsten alle kroppens celletyper.
• Multipotente stamceller: kan danne et mere begrænset antal beslægtede celletyper.

Evnen til differentiering giver stamceller et stort terapeutisk potentiale. Forskere undersøger blandt andet reparation af hjertevæv efter en blodprop, erstatning af nerveceller ved neurodegenerative sygdomme og behandling af rygmarvsskader. Det er forskellige forskningsområder, ikke generelt dokumenterede behandlinger.

Helbredelse med stamceller

Dette potentiale har længe været kendt, men nogle få problemer står i vejen:

1. Stamceller er sjældne i kroppen og kræver specifikke betingelser for at overleve.
2. Værtens immunsystem kan afvise stamceller fra en anden person, som ofte sker ved organtransplantationer.
3. Det er svært at kontrollere omdannelsen af stamceller til det ønskede differentierede væv.

Det første forsøg forsøgte at efterligne det kemiske miljø for stamceller og deres differentiering. Det havde nogle begrænsede succeser, men var ikke tilstrækkeligt.

Som så mange ting inden for biotek, har den dybere forståelse af DNA & RNA gjort reel fremgang mulig.

Studier af differentiering hjælper forskere med at styre cellers udvikling. Visse specialiserede patientceller kan også omprogrammeres til inducerede pluripotente stamceller.

Terapeutiske forskningsområder for stamceller

Celleerstatning kan være relevant, når raskt væv beskadiges eller mister sin funktion. Sikker integration, immunafstødning og effekt varierer dog mellem sygdomme. Eksempler er:

• Neurologisk: tab af nerveceller eller andre celler i nervesystemet bidrager til flere sygdomme. Celleerstatning undersøges, men det er vanskeligt at genskabe de rette funktionelle forbindelser.
• Kardiovaskulær: en blodprop i hjertet kan ødelægge en del af hjertemusklen. Reparation med nye celler er en forskningsretning.
• Type-1-diabetes: immunsystemet ødelægger de insulinproducerende celler. Erstatning kan genskabe insulinproduktion hos nogle patienter, men afstødning og autoimmunitet skal håndteres. Fuld helbredelse er ikke garanteret.
• Nyresvigt: alvorlig nyreskade begrænser blodets filtrering. Regenerative metoder undersøges for at bevare funktionen og mindske behovet for langvarig dialyse.
• Forbrændinger: dybe forbrændinger kan kræve huderstatning. Dyrkede hudtransplantater bruges i udvalgte situationer.
• Ledbetændelse: beskadiget eller nedslidt brusk indgår i visse ledsygdomme. Reparation er et behandlingsmål, men løser ikke automatisk alle årsager til ledbetændelse.

Du kan også læse mere om stamcellebehandlinger i denne NIH-artikel.

Top 5 stamcellevirksomheder

Oversigten beskriver virksomheder og forskningsprogrammer i begyndelsen af 2023, med finansielle oplysninger hovedsageligt fra 2022. Rækkefølgen byggede på daværende markedsværdi og er ikke en aktuel rangliste eller købsanbefaling.

1. Vertex

VRTX Prisdiagram

I begyndelsen af 2023 havde Vertex fire godkendte lægemidler mod cystisk fibrose og udvidede til nye områder. Omkring 70 procent af driftsomkostningerne gik til forskning og udvikling, hvor tre femtedele af medarbejderne arbejdede.

Virksomheden samarbejdede tæt med genredigeringsvirksomheden CRISPR Therapeutics (CRSP ). Samarbejdet omfattede seglcellesygdom, beta-thalassæmi og metoder mod type 1-diabetes.

Vertex udviklede også en ikke-opioid smertebehandling i fase 3. Artiklen anslog det relevante marked til fire milliarder dollar. Kommerciel succes og prisfastsættelse afhang af forskningsresultater, godkendelse og konkurrence.

Diabetes: Vertex’ fremtidige fokus

Type 1-diabetes var et stort potentielt marked for Vertex med anslået 2,5 millioner patienter i Europa og Nordamerika. Insulinbehandling og andre metoder til sygdomskontrol fandtes allerede. Virksomheden undersøgte celleerstatning for at mindske behovet for tilført insulin. Først erhvervede de Semma i 2019. Derefter erhvervede de ViaCyte, Semmas konkurrent, i 2022. ViaCyte havde allerede et samarbejde med CRISPR Therapeutics. Derefter fulgte en yderligere licensaftale mellem Vertex og CRISPR om produktudvikling og tilladelse til at indlede nye kliniske forsøg. Forsøgstilladelse er ikke en markedsføringstilladelse.

(Du kan læse mere om denne diabetesbehandlingsteknologi i denne detaljerede artikel.)

Omsætningen fra lægemidler mod cystisk fibrose steg fra tre milliarder dollar i 2018 til cirka 8,9 milliarder i 2022. Driftsresultatet steg samtidig fra 635 millioner til cirka 3,3 milliarder dollar.

Vertex var størst på denne historiske liste. En vellykket cellebehandling mod diabetes eller den daværende eksperimentelle smertebehandling kunne udvide virksomheden betydeligt. Eksisterende indtægter fra cystisk fibrose mindskede afhængigheden af programmerne, men garanterede ikke en sikker investering eller rimelig aktieværdiansættelse.

2. Vericel

VCEL Prisdiagram

Vericels godkendte produkter er fokuseret på sportmedicin og behandling af hudforbrændinger.

Bruskreparationsbehandlingen, MACI, anvender patientens egne dyrkede bruskceller mod bestemte bruskskader i knæet. Virksomheden udviklede instrumenter til artroskopisk indgivelse og undersøgte yderligere anvendelser. Artiklen anslog det potentielle marked til tre milliarder dollar.

Forbrændingsbehandlingen NexoBrid blev godkendt af FDA den 28. december 2022. Amerikansk kommerciel tilgængelighed ventedes dengang i andet kvartal 2023. Produktet fjerner dødt væv med enzymer og er ikke en stamcellebehandling. Epicel, et dyrket hudtransplantat, fandtes allerede. Artiklen anslog det relevante marked til 600 millioner dollar.

Den 31. december 2022 havde Vericel cirka 140 millioner dollar i likvide midler og investeringer samt ingen gæld. Pengestrømmen fra driften var positiv med 17,7 millioner dollar i 2022, men nettotabet var 16,7 millioner. Den nævnte årlige vækst på omkring 20 procent i efterfølgende år var en forventning, ikke en garanti.

Vericel kombinerede godkendte produkter med positive pengestrømme fra driften. Den daværende finansielle stilling og relativt små, endnu begrænset betjente markeder indgik i investeringsanalysen.

NexoBrids forventede kommercielle bidrag kunne øge senere omsætning, men godkendelsen garanterede ikke en bestemt vækst.

 3. Sangamo Therapeutics

SGMO Prisdiagram

Sangamo udviklede gen- og celleterapier. To centrale programmer i begyndelsen af 2023 var:

• En genbehandling for hæmofili A, i partnerskab med Pfizer , dengang i fase 3. Indsendelse af en Biologics License Application (BLA) ventedes dengang ved udgangen af 2024. Det var en udviklingsplan, ikke et løfte om godkendelse.
  • Ledelsen beskrev de tidlige resultater som lovende og oplyste, at Pfizer betragtede programmet som et af sine lovende forskningsprojekter.
• En genbehandling for Fabry sygdom, i fase 1/2.

To andre celleterapiprogrammer i den daværende portefølje var:

• TX200, en autolog CAR-Treg-behandling med modificerede regulatoriske T-celler for at mindske afstødning af nyretransplantater, i fase 1/2. Det er ikke en stamcellebehandling.
• En behandling med genetisk modificerede bloddannende stamceller mod seglcellesygdom, i fase 1/2.

Den daværende forskningsportefølje angav yderligere fem celleterapiprogrammer og ni programmer inden for genomteknik.

Genregulering blev undersøgt mod neurologiske sygdomme som prionsygdomme og Huntingtons sygdom. Kogalskab er et eksempel på en prionsygdom hos kvæg. Samarbejdspartnerne omfattede Pfizer, Novartis, Biogen og Takeda. Biogen og Novartis meddelte dog i marts 2023, at deres aftaler ville ophøre i juni. Disse samarbejder var derfor ikke permanent aktive.

Sangamo havde investeret i egen produktionskapacitet. Ved udgangen af 2022 havde virksomheden 307,5 millioner dollar i likvide midler, likvide ækvivalenter og omsættelige værdipapirer. Den daværende præsentation angav 815 millioner dollar modtaget fra samarbejder og op til 3,6 milliarder i mulige fremtidige milepælsbetalinger. Fremtidige beløb afhang af forskningsfremskridt og fortsatte aftaler; de var ikke disponible kontanter eller garanterede indtægter.

Sangamo gav eksponering mod eksperimentel gen- og celleterapi. Samarbejder kunne finansiere udvikling uden nye aktier, men kliniske risici, ophør af aftaler og finansieringsbehov bestod.

4. BrainStorm Cell Therapeutics

BCLI Prisdiagram

BrainStorm udviklede NurOwn især mod amyotrofisk lateral sklerose, ALS, og havde forskningsinteresse i andre neurologiske områder. Autisme er en neuroudviklingstilstand og bør ikke sidestilles med neurodegenerative sygdomme. Virksomheden søgte godkendelse mod ALS, men fase 3-forsøget viste ikke effekt på det primære effektmål, som FDA havde påpeget allerede i marts 2021. Undergruppeanalyser dokumenterede ikke forebyggende virkning.

BrainStorm Cell bruger sin autologe cellulære teknologiplatform (NurOwn®): mesenkymale stromaceller indsamles fra patientens egen knoglemarv og bearbejdes til at udskille neurotrofe faktorer. De omdannes ikke til nerveceller. De nævnte syv dage vedrører et laboratorietrin, ikke en fuld behandling eller dokumenteret nerveregeneration.

Ifølge resultatmeddelelsen den 30. marts 2023 var likvide midler, likvide ækvivalenter og kortfristede bankindskud samlet cirka tre millioner dollar den 31. december 2022. Nettotabet for hele 2022 var cirka 24,3 millioner dollar. Begrænsede ressourcer skabte behov for yderligere finansiering via aktier, gæld eller andre aftaler for at fortsætte udviklingen.

BrainStorms teknologi var videnskabeligt interessant, men indebar betydelige kliniske og finansielle risici. Et aktiekursfald er ikke i sig selv grund til at købe.

5. Gamida Cell

Gamida-teknologien fokuserer på at bruge nikotinamid (NAM) til at forbedre stamcellers terapeutiske potentiale.

I begyndelsen af 2023 præsenterede virksomheden to centrale programmer:

• Omidubicel: en behandling med bearbejdede bloddannende celler fra doneret navlesnorsblod til transplantation efter forbehandling. Opformering med nikotinamid øger den tilgængelige celledosis. Kliniske resultater understøttede hurtigere genopretning af neutrofile celler og færre infektioner, ikke en generelt dokumenteret overlevelsesgevinst.
  • Omidubicels PDUFA-måldato var 1. maj 2023. Det var måldatoen for myndighedens afgørelse, ikke starten på yderligere seks til ti måneders ventetid. FDA godkendte produktet som Omisirge den 17. april 2023 til patienter fra 12 år med hæmatologiske kræftsygdomme, som skulle have navlesnorsblodtransplantation efter myeloablativ forbehandling.
• GDA-201: en eksperimentel behandling med naturlige dræberceller, NK-celler, mod blodkræft, herunder non-Hodgkin-lymfom og myelom.

Gamidas metode skulle udvide transplantationsmulighederne for patienter uden egnet donor. Virksomheden havde også et bygget og inspiceret produktionsanlæg.

I det sidste kvartal (Q3 2022) havde virksomheden $62 mio i omsætningsaktiver. Nettoresultatet for kvartalet var et tab på $17 mio.  Virksomheden udstedte aktier for $14 mio i Q3 2022. Yderligere udvanding er sandsynligvis på grund af $72 mio i konvertibel gæld.

Den historiske analyse betragtede Gamida som mere spekulativ på grund af en begrænset portefølje og risiko for aktieudvanding. Lav værdiansættelse garanterede ikke afkast. I 2024 fulgte en rekonstruktionsproces for at gøre virksomheden privat. Denne oversigt fra 2023 er derfor ingen aktuel anbefaling om at købe børsnoterede Gamida-aktier.

Andre virksomheder involveret i stamcelleforskning

Nogle andre virksomheder arbejder på stamcellebehandlinger, men de er så store, at det er uklart, hvor vigtig denne terapi er for deres virksomhedsprofil.

AstraZeneca (AZN ) og Sanofi (SNW.DE ) (SNY ) havde investeret i celleterapi eller regenerative metoder og relaterede virksomheder. For så store farmaceutiske virksomheder var de vigtigste lægemidler en større omsætningsdriver end enkelte forskningsprogrammer.