Kortlægning af synapser for skræddersyet lægemiddelbehandling oplever gennembrud

Der er så mange som 86 milliarder neuroner i den menneskelige hjerne. De danner trillioner af synaptiske forbindelser, hvor hver neuron forbinder sig med andre neuroner for at skabe et komplekst netværk. 

Det er gennem synaptisk signalering, at neuroner kommunikerer med hinanden ved synapser, som er forbindelser, hvor neuroner kan excitere eller inhibere andre neuroner. 

En synaptisk forbindelse er derimod forbindelsen mellem neuroner, hvor de kommunikerer med hinanden ved hjælp af elektriske og kemiske signaler. Kortlægning af synaptiske forbindelser er en proces, der identificerer præcis hvordan neuroner er forbundet med hinanden og hvor stærke disse forbindelser er. Strukturen af disse forbindelser anses for at bestemme hjernefunktion, hvilket gør denne proces ekstremt vigtig. 

Kortlægning og karakterisering af synaptiske forbindelser er dog en åben udfordring. I øjeblikket er vi begrænset til kortlægning af kun et par hundrede synaptiske forbindelser. Den seneste undersøgelse fra Harvard-forskere har dog udvidet dette til over 70.000 med nøjagtighed, hvilket udgør et stort gennembrud inden for neurovidenskab, især neuronal optagelse.

Kortlægning og katalogisering i denne skala blev opnået fra omkring 2.000 rotte-neuroner ved hjælp af en siliciumchip med mikrohul-elektroder, som kan registrere små men bemærkelsesværdige synaptiske signaler samtidigt.

En sådan fremskridt kan hjælpe os med at skabe et detaljeret kort over synaptiske forbindelser og give os mulighed for bedre at forstå, hvordan neuroner forbinder og kommunikerer.

Undersøgelsen med titlen “offentliggjort¹ i Nature Biomedical Engineering denne måned.

Paralleliseringen af neuronal intracellulær optagelse i stor skala er ifølge undersøgelsen en stor udfordring, der skal overvindes, da den muliggør måling af synaptiske signaler på tværs af et neuronal netværk, hvilket igen muliggør kortlægning samt karakterisering af synaptiske forbindelser.

Skalering af neuronal optagelse med avanceret chip-innovation

Til visualisering af synaptiske strukturer har elektronmikroskopi (EM) vist sig at være yderst effektiv, men den kan ikke måle styrken af neuronforbindelser. Dette begrænser teknikkens evne til at forklare funktionaliteten af neuronale netværk.

Det er her, patch-clamp-optagelsen kommer ind i billedet, og tilbyder en mere præcis teknik til at studere synaptisk aktivitet, da den kan trænge igennem individuelle neuroner og opfange selv svage signaler med høj følsomhed.

Videnskabsfolkene Erwin Neher og Bert Sakmann modtog 1991 Nobelprisen i fysiologi eller medicin for patch-clamp-teknikken. Det eksperimentelle måleinstrument beviste eksistensen og funktionen af ionkanaler i at drive vigtige opgaver i levende celler såsom muskelkontraktion og nerveimpulsoverførsel. Teknikken gjorde det også muligt at definere nøgleegenskaber ved kanalerne med fin præcision. 

Selvom denne metode kan hjælpe forskere med at identificere og måle forbindelsesstyrke, har forskere indtil nu haft svært ved at registrere intracellulære signaler fra mere end et par neuroner ad gangen.

Ledet af med‑seniorforfatter Donhee Ham, professor i ingeniørvidenskab og anvendt videnskab ved Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS), byggede forskerne fra denne afdeling, samt Harvard’s afdeling for kemi og kemisk biologi, en avanceret chip.

Mere præcist har teamet bygget et array af 4.096 mikrohul-elektroder på en chip. Denne enhed udførte den massivt parallelle intracellulære optagelse af omkring 2.000 rotte-neuroner. 

Dette gav forskerne rigelige data om synaptiske signaler, hvorefter de udtrækning mere end 70.000 synaptiske forbindelser.

Arbejdet bygger faktisk videre på den banebrydende enhed, som teamet udviklede for et par år siden. På det tidspunkt stak et array af 4.096 vertikale nanoneedle-elektroder ud af en siliciumchip med samme integrerede kredsløbsdesign. bygger videre på den banebrydende enhed. 

Den elektroniske chip havde et tæt array af lodretstående, platinpulverbelagte (for at forbedre signaloverførslen) nanometer‑skala elektroder på overfladen.

På den enhed kunne en neuron vikle sig omkring en nål for at muliggøre intracellulær optagelse, paralleliseret gennem et stort antal elektroder. På det tidspunkt var teamet i stand til at registrere mere end 1.700 rotte-neuroner og kortlægge over 300 synaptiske forbindelser.

Tallene, der blev opnået, var rekordbrydende, men teamet følte, at de kunne forbedre dem yderligere, derfor den seneste undersøgelse.

Klik her for at lære, om memristorer er nøglen til at efterligne den menneskelige hjerne.

Revolutionerende intracellulær optagelse for kortlægning af forbindelser

Støttet af Samsung Advanced Institute of Technology fra Samsung Electronics designede og fremstillede teamet platin/platin‑sort mikrohul‑elektrode‑arrayet på den komplementære metal‑oxid‑semiconductor (CMOS) chip. 

Arrayet blev drevet til forsigtigt at åbne celler ved at injicere små strømme gennem elektroderne for at parallelisere deres intracellulære optagelse.

Den integrerede elektronik i siliciumchippen, ifølge studiets med‑lead‑forfatter og tidligere postdoc‑forsker Woo‑Bin Jung, som i øjeblikket er fakultetsmedlem ved Pohang University of Science and Technology i Sydkorea, “spiller lige så vigtig en rolle som mikrohul‑elektroden, ved at levere blide strømme på en omhyggelig måde for at opnå intracellulær adgang, og samtidig optage de intracellulære signaler.”

Mikrohul‑designet, der anvendes her, er derimod lignende patch‑clamp‑elektroden. Disse mikrohul‑elektroder har to hovedfordele:

1. De er meget lettere at fremstille
2. De kobler bedre til neuronernes indre end de vertikale nanoneedle‑elektroder, som teamet tidligere brugte

“Denne tilgængelighed er en anden vigtig funktion i vores arbejde.”

– Jun Wang, postdoktoral forsker og med‑lead‑forfatter  

Med dette nye design var teamet i stand til at opnå fremragende resultater. I gennemsnit blev 90 % af mikrohul‑elektroderne (over 3.600 ud af 4.096) integreret intracellulært, hvilket hjalp teamet med at udtrække 70.000 plausible synaptiske forbindelser fra dem, meget mere end de 300 med nanoneedle‑elektrode‑arrayet.

Teamet fik ikke kun kvantitative resultater, men opnåede også kvalitet i deres optagelsesdata, hvilket gjorde dem i stand til at klassificere synaptiske forbindelser efter deres styrke og karakteristika.

Synaptiske forbindelser blev katalogiseret i elektriske synaptiske forbindelser samt stærke/udslagrige excitatoriske, svage/ikke‑udslagrige excitatoriske og hæmmende kemiske synaptiske forbindelser, med en anslået samlet fejlrater på 5 %.

Ifølge undersøgelsen er kortlægning af synaptisk forbindelse på så omfattende niveau, samt evnen til at identificere synaptiske forbindelser, et stort skridt mod funktionel forbindelses‑kortlægning af store neuronale netværk.

I deres tidligere version brugte forskerne den højtydende chip til at beregne de virkninger, som lægemidler har på synaptiske forbindelser. På det tidspunkt udtalte teamet, at de byggede et wafer‑skala system til lægemiddelforsøg for neurologiske lidelser som afhængighed, autisme, Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom og skizofreni.

Den biologiske kortlægning af synaptiske netværk kan også give en ny strategi for maskinintelligens til at bygge næste generations kunstige neurale netværk og neuromorfe processorer.

Nu hvor teamet har opnået indsigt i synaptiske forbindelser fra den enorme mængde data, de har fået fra parallel intracellulær optagelse, arbejder de på “en nyere design, der kan implementeres i en levende hjerne.”

Klik her for at lære, hvordan AI & neurovidenskab sammen afkoder den menneskelige hjerne.

Fremskridt inden for kortlægning af hjernen & neuroteknologi

Studier som disse er afgørende for at uddybe vores forståelse af hjernens indviklede synaptiske forbindelser, afslørende ikke kun kompleksiteten af neuronale interaktioner, men også leverende et grundlag for avanceret forskning i kortlægning af hjernen, en af mange spændende udviklinger, der former fremtiden for hjerneforskning.

Hjernen er trods alt en interessant men kompleks struktur, hvilket gør den til et felt med stigende interesse blandt forskere og institutioner. Interessant nok bliver de mere komplekse, jo mere vi studerer og lærer vores hjerner at kende. Som Jeff Lichtman, professor i molekylær og cellulær biologi ved Harvard, bemærkede, har simpel beskrivelse af naturen afsløret:

“[At hjernen er] mere kompliceret, end vi troede.”

I over et årti har Lichtman haft adgang til et specifikt (en kubikmillimeter) område af hjernebarken for at skabe et detaljeret kort over forbindelser i den menneskelige hjerne. Sent sidste år rapporterede Harvard Magazine deres analyse, som afslørede, at gliaceller, der understøtter og beskytter neuroner, dominerer dem 2‑til‑1. En forklaring på dette er dog endnu ikke fundet. 

Han og hans kolleger observerede også nogle få meget stærke forbindelser med mange synapser for hver celle, så informationen kan flyde gennem hjernen meget hurtigt, hvilket ifølge dem “måske… hvad minder er”.

Til dette brugte de væv fra en kvindes temporale lobe og skar det i over 5.000 sektioner, hvor hver enkelt blev scannet med et specialbygget multibeam‑elektronmikroskop med meget høj opløsning. 

Google-forskere byggede derefter nye neurale netværksmetoder til at identificere elementer i hver af disse skiver og kombinerede dem for at skabe et 3D‑rum. Det frø‑størrelsesprøve, de billeddannede, indeholdt 57.000 celler, 230 millimeter blodkar og 150 millioner synapser.

Lichtman har som næste mål at kortlægge hele hjernen hos en mus, da dette med den menneskelige hjerne endnu ikke er muligt. Imens har et team af videnskabsfolk fra Princeton kortlagt en voksen frugtfluehjerne.kortlagde. 

Tidligere har forskere kortlagt hjernen af en larve‑frugtflue med 3.000 neuroner, men den voksne frugtflue har næsten 140.000 neuroner og titusinder af millioner af synapser, der forbinder dem. Kortet blev bygget ved hjælp af 21 millioner billeder af frugtfluehjernen og en AI‑model. Med hjælp fra denne blueprint sigter forskerne mod at give svar på, hvilke neuroner der er ansvarlige for hvilke adfærd.

Den menneskelige hjerne, som John Ngai, direktør for USAs National Institutes of Health’s BRAIN Initiative, udtalte, “er mere kraftfuld end enhver menneskeskabt computer,” på mange måder, “men for det meste forstår vi stadig ikke dens underliggende logik.” 

Og hvis vi ikke har “en detaljeret forståelse af, hvordan neuroner forbinder med hinanden, vil vi ikke have en grundlæggende forståelse af, hvad der fungerer korrekt i en sund hjerne, eller hvad der går galt ved sygdom.” 

Dette er grunden til, at der er et stigende fokus på at forsøge at kortlægge vores hjerner. Videnskabsfolk ved The Research Institute of the McGill University Health Centre implementerede faktisk en metode kaldet “optomapping” denne måned for dramatisk at accelerere studiet af neuroner.implementerede en metode “optomapping” denne måned for dramatisk at accelerere studiet af neuroner.

 Teamet har allerede testet mere end 30.000 kandidatforbindelser og karakteriseret omkring 1.800 synapser i musens visuelle cortex. 

Vigtige opdagelser gjort ved brug af optomapping inkluderer unikke forbindelsesmønstre på forskellige typer hæmmende neuroner, hvilket udfordrer det, vi har kendt om informationsstrømningsprocessen i hjernens kortikale lag. De demonstrerede også den omhyggelige balance i hjernens kommunikationsmønstre, hvor nogle forbindelser forstærker signaler, mens andre dæmper dem. 

Desuden observerede de en ubalance i, hvordan forskellige neurontyper aktiveres, hvilket kan hjælpe ved tilstande som autisme og epilepsi. Ved at identificere ændringer kan Optomapping føre til mere målrettede og effektive behandlinger.

Interessant nok har teknologigiganten Meta Platforms (META ) denne måned annonceret, at de har udviklet en enhed, der lader folk producere tekst blot ved tanke. Til dette blev en hjerne‑scanner og en AI‑model kaldet Brain2Qwerty brugt til at afkode sprog fra hjernen uden operation.

Dog er chancerne for, at produktet bliver kommercielt, for lave på grund af flere begrænsninger. For eksempel er magnetoencefalografi‑scanneren, der bruges til at opdage magnetiske signaler, ekstremt stor, vejer omkring et halvt ton, og dyr, med en pris på 2 million dollars. Den fungerer også kun i et afskærmet rum for at dæmpe Jordens magnetfelt.

Men dette kan helt sikkert hjælpe med at fremme vores forståelse af den menneskelige hjerne og kommunikation. 

“At forsøge at forstå den præcise arkitektur eller principperne for den menneskelige hjerne kan være en måde at informere udviklingen af maskinintelligens på. Det er vejen.”

– Meta’s Brain & AI team lead, Jean‑Rémi King, sagde til Tech Review.

Resultaterne viser, at systemet kan registrere, hvilke taster en “dygtig” skribent ville trykke på med en nøjagtighed på op til 80 %. Selvom det ikke er fejlfrit, sagde forskerne, at det er tilstrækkeligt præcist til at konstruere hele sætninger ud fra hjernesignaler.

Disse udviklinger, der kommer fra en virksomhed med en markedsværdi på 1,76 billioner dollars, som primært beskæftiger sig med sociale medier og AI, kan virke overraskende for nogle, men Meta har været involveret i neuroteknologisk forskning i mange år nu.

Desuden, i modsætning til virksomheder, der kun beskæftiger sig med ren neuroteknologi, er Meta en profitabel virksomhed, hvilket betyder, at den kan investere i relateret forskning uden at bekymre sig om ressourcer.

Til kontekst rapporterede virksomheden for nylig sine Q4‑resultater, som viste en 21 % år‑over‑år stigning i omsætningen til 48,39 milliarder dollars. Endelig brugte i gennemsnit 3,35 milliarder dagligt aktive personer (DAP) dens produkter. I denne periode registrerede Meta 25,02 milliarder dollars i omkostninger og udgifter og 14,84 milliarder dollars i kapitaludgifter, mens dens frie cash flow var 13,15 milliarder dollars, og kontanter, kontantekvivalenter og omsættelige værdipapirer udgjorde 77,81 milliarder dollars. Den har også annonceret en investering på omkring 60‑65 milliarder dollars i AI i år.

Virksomheder, der fremmer dette område

Lad os nu se på fremtrædende børsnoterede virksomheder, der gør betydelige fremskridt inden for området.

1. Neuronetics, Inc.

Dette medicoteknologiske firma udvikler produkter til patienter, der lider af neuro‑sundhedsforstyrrelser. Dets NeuroStar Advanced Therapy System er en ikke‑invasiv behandling, der bruger transkraniel magnetisk stimulation (TMS) til at stimulere områder i hjernen, der er forbundet med humør. Det bruges til at behandle voksne patienter med svær depressiv lidelse (MDD). 

Med en markedsværdi på 267 millioner dollars handles STIM-aktier til 4,80 dollar på tidspunktet for denne skrivning, oppe med imponerende 198,14 % år‑til‑dato. Dens EPS (TTM) er -1,22, og dens P/E (TTM) er -3,94.

For Q3 2024 rapporterede Neuronetics 18,5 millioner dollars i omsætning, et nettotab på 13,3 millioner dollars og et fald i likviditeten til 20,9 millioner dollars fra 59,7 millioner dollars ved udgangen af 2023. I denne periode leverede virksomheden 48 NeuroStar‑systemer i USA, og dens omsætning nåede 4,1 millioner dollars, mens behandlingssessionerne voksede med 2 %.

Neuronetics har også erhvervet Greenbrook TMS , hvilket forventes at fremskynde dens vej mod rentabilitet, ifølge administrerende direktør Keith J. Sullivan.

Ifølge foreløbige Q4‑resultater er Neuronetics’ omsætning for Q4 anslået til 22,1 millioner dollars og 74,5 millioner dollars for hele 2024. Virksomheden har dog annonceret bedre forventninger for dette år, med en samlet omsætning mellem 145 millioner og 155 millioner dollars og positiv cash flow i tredje kvartal. 

#2. NeuroOne Medical Technologies Corporation   

Dette medicoteknologiske firma udvikler minimalt invasive løsninger til hjerne‑stimulering, EEG‑optagelse og ablationsløsninger for dem, der lider af neurologiske lidelser som epilepsi, dystoni, tremor, Parkinsons sygdom og kronisk smerte.

Dets produkter omfatter Evo‑kortikale elektrodteknologi til optagelse, overvågning og stimulering af hjernevæv. 

Derudover findes OneRF‑ablationssystemet til at skabe “radiofrekvens‑lesioner i nervøst væv til funktionelle neurokirurgiske procedurer.” NeuroOne har faktisk opnået FDA‑godkendelse for sit OneRF‑Ablationssystem, hvilket gør det til den første og eneste, der har modtaget godkendelse for både elektrisk aktivitetsrapportering og nervøst vævsablation.

Med en markedsværdi på 34,56 millioner dollars handles NMTC-aktier i øjeblikket til 1,12 dollar, oppe med 35,61 % år‑til‑dato. Dens EPS (TTM) er -0,27, og P/E (TTM) er -4,21.

I første kvartal af regnskabsåret 2025 rapporterede virksomheden 3,3 millioner dollars i produktomsætning og 1,9 millioner dollars i bruttofortjeneste på produkter, mens driftsomkostningerne faldt. Pr. 31. december 2024 havde den kontanter og kontantekvivalenter på 1,1 millioner dollars, lavere end de 1,5 millioner dollars, den havde pr. 30. september 2024.

Konklusion

Gennembrud inden for hjerne‑relateret forskning er afgørende for menneskehedens fremskridt. Det er trods alt vores vigtigste organ, som kontrollerer næsten alle funktioner, fra tanker, hukommelse og følelser til bevægelse, syn og hørelse. Så en dybere forståelse af hjernen er en nødvendighed, og den seneste forskning, der gør fremskridt inden for stor‑skala kortlægning af synaptisk forbindelse, markerer et betydningsfuldt skridt i at afkode præcis, hvordan neuroner interagerer og kommunikerer.

Efterhånden som disse fremskridt fortsætter med at blive forfinet, kan de bane vejen for dybere indsigter i hjernens funktionalitet, hjælpe med nye terapeutiske strategier for komplekse tilstande og revolutionere neurovidenskabelig forskning.

Klik her for en liste over top‑blue‑chip farmaceutiske virksomheder.

Studierreference:

1. Wang, J., Jung, W. B., Gertner, R. S., et al. (2025). Synaptisk forbindelses‑kortlægning blandt tusinder af neuroner via paralleliseret intracellulær optagelse med et mikrohul‑elektrode‑array. Nature Biomedical Engineering. https://doi.org/10.1038/s41551-025-01352-5