RNA Tabanlı Terapi Çözümleri İlgi Görüyor: Yatırımcıların Seçenekleri Nelerdir?

Yeni Bir Anlayış

Bir hücrenin işleyişini basitleştirerek şöyle özetleyebiliriz:

• DNA, şablon/kılavuzdur.
• RNA, verilen gerçek talimattır.
• Proteinler, RNA’nın talimatlarına göre üretilir ve vücuttaki gerekli işi yapan “makinelerdir”.

Kaynak: Ark Invest

Bu seviyelerin her biri terapi için değiştirilebilir. Bu odaklanmış yaklaşım, geniş anlamda hassas terapi olarak adlandırılır; bunu yakın zamanda “Hassas tedaviler 2030’a kadar 500 milyar dolardan 3 trilyon dolara çıkarak altı katına ulaşabilir” adlı makalemizde ayrıntılı olarak açıkladık.

DNA, RNA ve proteinler arasındaki temel ilişki çok daha uzun zamandır biliniyor. Bu makaleden önceki yirmi yılda özellikle ilaç geliştirmeye yönelik pratik ve uygun maliyetli araçlar ilerledi. 2003’te tamamlanan ilk insan referans genomu büyük bir araştırma projesi gerektirdi. NHGRI’nin tarihsel bir tahminine göre bu dizileme çalışmasının maliyeti yaklaşık 1 milyar dolardı; bu, sonraki her genomun rutin dizileme fiyatı değildi. 2023 dolaylarında belirtilen fiyatlar 600–1.000 dolar aralığındaydı ve birkaç yıl içinde 100–200 dolara ulaşılması hedefleniyordu.

Yeni Bir Terapi Paradigması

Bu yeni bilginin ilk sonucu, artık birçok hastalığın temel nedenini anlayabilmemizdir. Kusurlu bir protein, eksik bir gen ya da belirli bir hormonun görevini düzgün yapmaması. Vücudun kimyasını körü körüne değiştirip en iyisini ummak yerine, neyin yanlış olduğunu biliyoruz.

Bir diğer sonuç, ilaç endüstrisinin klasik yaklaşımın ötesine geçebilmesidir: vücutta belirlenen bir bozukluktan yola çıkıp onu düzeltmeyi hedefleyen tedaviler geliştirebilir.

RNA’nın Benzersizliği

DNA’yı hedefleyen tedaviler bazı genetik hastalıkları tedavi edebilir, ancak RNA daha çok yönlüdür. Diğer hassas terapi türlerine göre birçok benzersiz avantajı birleştirir:

• Tamamen “programlanabilir”dir; RNA dizisi belirli bir amaç için yazılabilir ve programlanabilir, dijital kod gibi.
• RNA tedavileri hücre içindeki süreçleri hedefleyebilir. Ancak RNA hücre zarlarını kendiliğinden kolayca geçmez; hedefe ulaştırılması çoğu zaman kimyasal değişiklikler veya uygun taşıma sistemleri gerektirir.
• Modüle edilebilir: farklı konsantrasyonlar veya alternatif versiyonlar terapötik sonuçları modüle edebilir
• Çok yönlü: RNA’nın hücrelerde birçok farklı işlevi vardır ve bu nedenle tıbbi amaçlar için çeşitli şekillerde kullanılabilir. Birçok farklı RNA türü vardır: mRNA, siRNA, snRNA, miRNA, vb… (tüm RNA türlerinin çok teknik bir açıklamasını istiyorsanız, 2022 tarihli bu Nature makalesini okuyabilirsiniz)

RNA Terapilerinin Büyümesi

ARK Invest’in sunduğu tabloya göre RNA teknolojisi patentleri 2005’ten itibaren hız kazandı. Klinik geliştirme portföyü zamanla olgunlaştı; faz II çalışmalarının sayısı 2010’dan, faz III çalışmalarının sayısı ise 2017’den itibaren arttı.

2022’de geliştirilmekte olan RNA terapisi sayısı neredeyse 600 iken, 2010’da sadece 200 civarındaydı.

Kaynak: Ark Invest

RNA’nın programlanabilirliği ilaç geliştirmeyi hızlandırabilir ve maliyetini düşürebilir. ARK Invest, 2023 raporunda başarısız projeler dahil ortalama klinik geliştirme maliyetini RNA tedavileri için yaklaşık 1,25 milyar dolar, süreyi ise beş yıl olarak tahmin ediyordu. Küçük moleküller ve antikorlar için karşılaştırma iki milyar doların üzerinde ve yaklaşık on yıldı. Bunlar karşılaştırmalı tahminlerdir; her ilaç için sabit maliyet ve süreler değildir.

Kaynak: Ark Invest

RNA teknolojileri & şirketler

mRNA Aşıları

mRNA aşısı, Covid-19 nedeniyle en bilinen mRNA teknolojisidir. Ayrıca bu teknoloji, virüs genomu dizilendiği anda sadece birkaç hafta içinde bir aşı “kodlamaya” olanak tanıyarak gücünü ortaya koydu.

Teknoloji artık Covid dışındaki birçok başka patojene genişletiliyor. Aynı zamanda birçok nadir hastalık ve kanser tedavisi için iyi bir adaydır. Açık liderler şunlardır,

1. BioNTech

BNTX Fiyat Grafiği

2. Moderna

MRNA Fiyat Grafiği

mRNA terapilerinin geleceğini “mRNA teknolojisinin sonraki uygulaması: kanser tedavileri” başlıklı makalemizde ayrıntılı olarak ele aldık.

RNA İnterferansı (RNAi)

Her RNA protein üretiminde kalıp olarak kullanılmaz. siRNA gibi küçük RNA molekülleri başka RNA’ları hedefleyerek gen ifadesini veya istenmeyen protein üretimini azaltabilir. Bu mekanizmaya RNA interferansı (RNAi) denir; RNAi ayrı bir RNA molekülü türü değildir.

Onpattro ve FDA onaylı diğer üç ilaç, nadir hastalıklar için Alnylam (ALNY) tarafından pazarlanır ve bu teknolojiye dayanır.

Literatürde aşağıdaki RNAi ilaçları ve programları gibi faz III klinik çalışmalara ulaşmış örnekler yer alır. Vutrisiran bir endikasyon için zaten onaylanmıştı ve başka kullanım alanları için de araştırılıyordu:

• Fitusiran, Sanofi (SNY); Genzyme de Sanofi bünyesindedir
• Nedosiran, Aralık 2021’de tamamen Novo Nordisk’e ait bir bağlı şirkete dönüşen Dicerna Pharmaceuticals tarafından geliştirildi
• Teprasiran, Quark Pharmaceuticals (halka açık olmayan şirket)
• Tivanisiran, Sylentis S.A. (halka açık olmayan şirket)
• Vutrisiran, Alnylam (ALNY); Haziran 2022’de kalıtsal transtiretin amiloidozu bulunan yetişkinlerde polinöropati tedavisi için Amvuttra adıyla FDA onayı aldı

RNAi teknolojisi henüz yeni başladı. Daha gelişmiş yöntemler geliştiriliyor; özellikle RNAi molekülünün daha kesin aktivitesine izin vermek veya mRNA aşılarında da kullanılan lipid veziküller gibi bir taşıyıcı ihtiyacını sınırlamak için.

Bu yönde önde gelenlerden biri, Koreli Olix Pharmaceutical (226950.KQ) şirketidir; hücre içine nüfuz eden asimetrik siRNA (cp‑asiRNA) geliştirmekte ve bazı ürünleri klinik denemelerin faz II’sindedir.

RNAi terapileri hakkında daha fazla bilgi için bu makaleyi okuyabilirsiniz:RNAi temelli tedaviler ve yeni RNA biyomühendisliği teknolojileri.

RNA’nın kesilip birleştirilmesi / Antisens oligonükleotidler (ASO’lar)

Kesilip birleştirme (splicing), protein üretiminde kalıp olarak kullanılmadan önce öncül RNA’yı işler. Antisens oligonükleotidler, örneğin bir eksonun atlanmasını ya da dahil edilmesini sağlayarak bu süreci değiştirebilir. Genin DNA’sından bir parça çıkarmazlar. Bu süreci düzenleyen ilaçlara örnekler:

• Eteplirsen, Sarepta Therapeutics (SRPT) tarafından ticarileştirildi
• Spinraza, Biogen (BIIB) tarafından ticarileştirildi.

Bu teknoloji Parkinson ve Huntington gibi nörolojik hastalıklar için araştırılıyor. Roche, 2021’de GENERATION HD1 çalışmasında tominersen uygulamasını durdurdu; Wave Life Sciences ise ayrı olarak Huntington için iki birinci nesil programını sonlandırdı. Kararlar tüm araştırma alanını değil, bu belirli programları kapsıyordu.

mikro-RNA (miRNA) & antisens-RNA (asRNA)

MikroRNA ve doğal antisens RNA genellikle protein kodlamaz. Diğer RNA’ların işlenmesini, kararlılığını veya çevrilmesini etkileyerek gen ifadesini düzenleyebilirler. Mekanizmalarının tümü RNA interferansıyla aynı değildir.

Hem miRNA hem de antisens RNA çeşitli hastalıklarda rol oynar. Bozulmuş düzenlemeyi yeniden dengelemek amacıyla bu mekanizmaları hedefleyen tedaviler araştırılıyor.

• Regulus(RGLS), şirket, başlangıçta RNAi lideri Alnylam (ALNY) ve Ionis Pharmaceuticals (IONS) tarafından ortak bir girişim olarak kuruldu. Bu, Regulus’un her iki şirketin patentleri için münhasır lisansları kullanıp birleştirebilmesi için yapıldı. Böbrek hastalığı için faz I aşamasında bir ilacı bulunmaktadır.
• Ionis Pharmaceuticals(IONS), antisens tedavilerin önde gelen geliştiricilerindendir. Açıklanan tabloda pazarlanan üç ilacı ve dokuzu faz III’te olan geniş bir geliştirme portföyü bulunuyordu. Aşağıdaki sayılar yalnızca dokuz faz III adayını değil, tüm portföyü kapsar:
  • 12 nörolojik terapi.
  • 8 kardiyovasküler terapi.
  • 3 nadir hastalık terapisi.
  • Diğer hastalıklar için 8 tedavi (Hepatit B, böbrek hastalıkları, vb…)