PT Nöronları, Psilosibinin Zihinsel Sağlık Etkisinin Sırrını Saklıyor

Mantarlar sadece çılgın görseller ve coşku hissiyle ilgili değildir. Bu ‘büyülü mantarlar’ aynı zamanda muazzam terapötik vaatleriyle de tanınır. Peki, mantarlardan aldığınız bu halüsinojenik etkiyi neyin tetiklediğini hiç merak ettiniz mi? 

Şey, bu gösterinin yıldızı psilosibindir, ki tüm mantarlarda bulunmaz, sadece belirli türlerde vardır. Bu aktif bileşen, ‘büyülü mantarlar’daki ‘büyüyü’ sağlayan şeydir ve sadece halüsinojenik etkileriyle değil, aynı zamanda zihni iyileştirme potansiyeliyle de büyük ilgi görmektedir.

Bir yapılan çalışma¹ Washington Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Bölümü tarafından geçen yaz gerçekleştirildi ve tek bir psilosibin dozunun insanlarda hızlı ve kalıcı terapötik etkiler yaratmak için yeterli olduğunu buldu.

Araştırmalar ayrıca psilosibinin depresyon ve anksiyete yanı sıra tütün ve alkol kullanım bozukluklarını tedavi etmede etkili olduğunu bulmuştur. Klinik semptomlardaki azalma, sadece bir ila üç psilosibin uygulamasından sonra bile on iki aya kadar sürdüğü gösterilmiştir. 

Ayrı bir çalışma² birkaç yıl önce Johns Hopkins Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri ve Davranış Bilimleri Bölümü, Psikedelik ve Bilinç Araştırma Merkezi tarafından yürütülen, psilosibinin duygusal ve beyin plastisitesini artırabileceğini buldu. Bulgular ayrıca negatif etkilerin psilosibin için terapötik bir hedef olabileceği hipotezini destekledi.

Psilosibinin coşku, huzur ve ruhsal uyanış yaratmasıyla bilinirken, etkileri bunların çok ötesine geçmektedir.

Bu psikedelik bileşiğin diğer potansiyel etkileri, bozulmuş düşünme, gerçek dışılaşma, benlik kaybı, baş dönmesi, uykululuk, paranoya, kafa karışıklığı, mide bulantısı, korkutucu halüsinasyonlar ve daha da önemlisi zaman ve mekan algısının değişmesi ve ruh hali ile hislerde yoğun değişiklikler içerir.

Buna rağmen, büyülü mantarların kullanımı hem eğlence amaçlı hem de zihinsel sağlığı iyileştirmek için artmaktadır.

Psilosibin geniş çapta benimsenmiş ve büyük ilerlemeler vaat etmiş olsa da hâlâ tam olarak anlaşılmamaktadır. Bu yüzden araştırmacılar ve bilim insanları bu klasik psikedelik bileşiği ve insan zihnine getirebileceği değişiklikleri sürekli olarak anlamaya çalışmaktadır.

Buna yardımcı olmak amacıyla, Cornell Üniversitesi araştırmacıları klasik psikedelik üzerine çalıştı. Psilosibinin uzun vadeli antidepresan etkilerini nasıl yarattığını açıklamaya yardımcı olan iki ana beyin mekanizmasını ortaya koydular.

Belirli nöronları, frontal kortikal PT nöronlarını ve serotonin reseptörü 5-HT2A’yı, psilosibinin uzun vadeli ilaç etkisini, beyin plastisitesini ve depresyonla ilişkili davranışı aracılık eden temel bileşenler olarak tanımladılar.

Psilosibinin Terapötik Etkisinin Anahtarı

Psikedelik, psikiyatrik bozuklukları etkili bir şekilde tedavi etmesiyle bilinir; klinik deneyler, psilosibin destekli terapinin bir veya iki seansının depresyon semptomlarını birçok hafta boyunca azalttığını göstermektedir.

Antidepresanların prefrontal kortekste sinapsları oluşturup güçlendirerek çalıştığı hipotez edilmiştir. Bu, depresyonda sinaptik işlev bozukluğunu önler.

Bu çerçeveye uygun olarak, farelerde yapılan çalışmalar, psilosibin gibi psikedelik ilaçların tek bir dozunun kortikal piramidal hücrelerde apikal dendritik dikenlerin boyut ve yoğunluğunda artışa yol açtığını göstermiştir; bu dikenler sinaptik plastisite ve bilgi işleme açısından kritik bir rol oynar.

Ancak nöronlar çeşitlidir, bu yüzden psikedelik kaynaklı sinirsel uyarlamaların farklı uyarıcı hücre tiplerinde nasıl ortaya çıktığı belirsizdir.

Özellikle, beyin korteksindeki en yaygın nöronlar olan iki ana, birbirini kesmeyen piramidal hücre popülasyonu vardır. Bunlar intratelensefik (IT) nöronlar ve piramidal trakt (PT) nöronlarıdır; her biri farklı hücresel özelliklere sahiptir.

Bu nöronlar ayrıca farklı uzun menzilli devrelere katılır çünkü farklı akson projeksiyonları (nöronların uzun, ince uzantılarıyla diğer nöronlara elektriksel impuls ileten yollar) göndererek farklı beyin bölgeleriyle iletişim kurarlar.

Bu piramidal hücre tipleri çeşitli davranışsal fonksiyonları destekler ve bozuklukları nöropsikiyatrik bozukluklarla ilişkilendirilmiştir.

PT ve IT nöronlarının psilosibine nasıl yanıt verdiği konusunda mevcut çalışmalar, psikedelik ilaç etkisine nasıl katkıda bulunacaklarıyla ilgili farklı sinyaller sunmaktadır.

En son çalışma, farelerin medial frontal korteksindeki PT ve IT nöronları üzerindeki psilosibinin akut ve uzun vadeli etkisini ölçtü. Psilosibinin piramidal hücre tipleri üzerindeki etkisini araştırmak için araştırmacılar hücre tipine özgü elektrofizyoloji, kemogenetik bozulma ve in vivo optik görüntüleme kullandılar.

PT nöronlarının, psilosibin tarafından sinaptik kalsiyum geçişlerini artırmak için özel olarak uyarıldığı bulunmuştur; bu geçişler, sinaptik plastisite için kritik olan kalsiyum iyon konsantrasyonundaki kısa artışlardır. Bu geçişler aynı zamanda hayvanlardaki ateşleme aktivitesini artırır.

Psilosibin hem PT hem de IT nöronlarında yapısal plastisiteyi tetiklerken, çalışma ayrıca nedensel manipülasyonların frontal kortikal PT nöronlarının stresle ilişkili davranışsal testlerde psilosibin etkileri için gerekli olduğunu gösterdi.

Ayrıca, çalışma PT nöronlarında psilosibin kaynaklı yapısal yeniden şekillenme için 5-HT2A reseptörünün gerekli olduğunu belirtti. Serotonin reseptörünün bir alt tipi olan 5-HT2A, psikoz ve halüsinojenik etkiler gibi çeşitli fizyolojik fonksiyon ve durumlarda yer alır.

Bu tanımlama, ilaçların psilosibinin ruh halini değiştiren faydalarını sunarken, medyal frontal korteksteki belirli nöronları ve onların spesifik serotonin reseptörünü hedef alarak halüsinojenik deneyimi sınırlama potansiyeline sahiptir.

3D baskı yardımıyla oluşturulan fungal yakıt hücreleri hakkında bilgi edinmek için buraya tıklayın.

Psilosibinin Sinirsel Yolculuğu

En son çalışma, Ulusal Sağlık Enstitüleri, Connecticut Ruh Sağlığı ve Bağımlılık Hizmetleri Departmanı, Source Research Foundation ve One Mind–COMPASS Rising Star Ödülü tarafından desteklenmiş olup, biyomedikal mühendislik doçenti Alex Kwan tarafından yürütülmüştür. Önceki bir çalışmaya dayanıyordu.

2022’deki çalışma, optik mikroskopi ve diğer araçları kullanarak psikedeliklerin beyin nöropathlarını nasıl aydınlattığını ortaya çıkardı; bu nöropathlar, beyin ve sinir sistemindeki nöronlar arasındaki bağlantılardır.

Bundan bir yıl önce, Kwan iki‑foton mikroskopi kullanarak tek bir psilosibin dozunun fare beyinindeki nöronal bağlantı sayısında %10 artışa yol açtığını gösterdi. 

Kwan’ın geçen yıl sonlarında, birkaç ay önceki diğer çalışması, psikedelik ilaçlar olan psilosibin ve meskalinin anksiyeteyi nasıl azalttığına dair içgörüler paylaştı. Psikedelik DOI (2,5‑dimetoksi‑4‑iodoamfetamin), sosyal hafıza ve duyguyla ilişkili ventral hipokampus (vHPC) ve oradaki hızlı ateşleme interneuronlarını aktive ederek bunu yapar; bu interneuronlar diğer nöronları susturmasıyla bilinir ve vHPC bölgesindeki hücrelerin %10‑%15’ini oluşturur.

Çalışması için Kwan, 2022 One Mind Rising Star Ödülünü Ruh Sağlığı Araştırması dalında aldı ve ardından yeni nöronal bağlantıların oluşumu, hangi yolların güçlendiği ve bu değişikliklerin psilosibinin terapötik etkilerini destekleyip desteklemediği sorularının cevaplarını aradı.

Dolayısıyla, iki‑foton mikroskopi, viral izleme ve optogenetik manipülasyonları kullanarak, beyinlerin psikoaktif kimyasallara verdiği sinirsel yanıtı haritaladılar.

O dönemde Kwan, psikedeliklerin beyne sinir devresi seviyesinde ne yaptığı konusundaki “büyük boşluğu” belirtti. “Tedavi için faydalı olabilecek akut ve daha uzun süren davranışsal değişikliklere yol açan bir dizi olay var. Ancak aradaki birçok şey bir kara kutu,” diye ekledi.

En son çalışmada, fikir, nöronal bağlantıların hücre tiplerinde nerede büyüdüğünü belirlemekti. Kwan:

“Bu hücre tipleriyle oynamaya başladık ve şunu sorduk: Psilosibinin davranışsal etkileri için hangileri önemli? Bu nöronların bazısını susturursak, psilosibin hâlâ etkisini gösterebilir ve terapötik olur mu?” 

Terapötik etkiler için frontal korteks önemlidir. Öte yandan, öznel algısal etkiler, yani “trip”, muhtemelen beyin içinde başka bir bölgeye, örneğin görsel yollara bağlıdır. Bu, farmasötik tedaviler için önemli sonuçlar doğurabilir.

Kwan’ın belirttiği gibi, farmasötik şirketlerin şu anki odak noktası, zihinsel hastalıkları tedavi etme faydalarını sağlarken “trip”i ortadan kaldırabilecek ilaçlar geliştirmektir. Bu projeyi yöneten Kwan:

“Ancak bu çalışma, bunun zor olabileceğini gösteriyor, çünkü sonunda aynı reseptörü hedef alıyorlar. Bu yüzden ilacı belirli beyin bölgelerine teslim etmeyi düşünmek daha iyi bir yol olabilir.” 

Çalışma için araştırmacılar, genetik olarak mühendislik yapılmış farelerde iki‑foton mikroskopi (TPM), derinlemesine canlı doku görselleştirmesini sağlayan bir floresan görüntüleme tekniği kullanarak, beyinlerindeki PT ve IT nöronlarını hedef aldılar.

IT nöronlarını susturmak psilosibinin davranışsal etkilerini değiştirmedi, ancak PT nöronlarını devre dışı bırakmak ilacın etkisiz olmasını sağladı. Bu, frontal korteksten orta beyin ve beyin sapına inen PT nöronları ve yolunun psilosibin etkileri için kritik olduğunu kanıtladı.

Bu hücre tipinin 5‑HT2A reseptörünün de aynı derecede önemli olduğu bulundu. Reseptörler yok edildiğinde, psilosibinin olumlu davranışsal etkileri de ortadan kayboldu. Reseptör, akut, kısa vadeli halüsinojenik deneyimlerde temel bir rol oynar. 

“Bu, uzun vadeli davranışsal etkiler için de aynı serotonin 2A reseptörünün oldukça önemli olduğunu gösteriyor. Beyin devreleri ise farklılık gösteriyor.”

– Kwan

Genel olarak, psikedelik eylemden sorumlu hücre tiplerini ve reseptörleri sunarak, çalışma nöromodülasyon ve hassas tedavi için umut verici hedef olabilecek sinir devrelerini vurguluyor.

Yenilikçi Şirket

Mind Medicine (MindMed) Inc.

Psilosibin ve ilgili terapötik alanları aktif olarak araştıran şirketler arasında, NASDAQ’da listelenen Mind Medicine öne çıkan bir şirket olup, psilosibin türevleri de dahil olmak üzere psikedelik‑esinli ilaçlar geliştirmektedir.

MindMed, beyin sağlığı bozukluklarını tedavi etmek için yeni adaylar geliştiren bir biyofarmasötik şirkettir. Nörotransmitter yollarına odaklanan ürün adayı hattı oluşturarak hasta sonuçlarını iyileştirecek yeni fırsatlar sunan tedaviler geliştirmeyi hedeflemektedir.

Şirket, ürünleriyle sürdürülebilir remisyonda sinir yollarını yeniden kurarak, tek seferlik uygulama ile hasta deneyimini iyileştirerek, zamanında tarama ve erken tedaviyle maliyetleri düşürerek ve anlamlı iyileşmeler sunan tedavilerle klinisyen deneyimini geliştirerek daha iyi sonuçlar sunacaktır.

Özellikle, şirket psikedeliklerin ve diğer yeni bileşiklerin terapötik potansiyelini, 20 milyon yetişkini etkileyen Yaygın Anksiyete Bozukluğu (GAD), 31 milyon kişiyi etkileyen Majör Depresif Bozukluk (MDD) ve ABD’de 5,4 milyon yetişkini etkileyen Otizm Spektrum Bozukluğu (ASD) gibi durumları ele almak için sunmayı amaçlamaktadır.

Şu anda, 368,55 milyon dolarlık piyasa değerine sahip şirketin hisseleri 4,80 $ seviyesinde işlem görmekte ve bu yıl %29,74 düşüş kaydetmiştir. Bu hayal kırıklığı yaratan hisse performansı, güçlü bir 2024 sonrası ortaya çıkmıştır; ancak fiyatlar iki yıldan fazla süredir düşük seyretmekte ve Mart 2017’deki $154 yüksek seviyesinden uzaktır.

MNMD hisselerindeki son zorlu dönem, tüm ABD hisse senedi piyasasının Başkan Donald Trump’ın tarife duyurusu nedeniyle dalgalanma yaşaması ve bir ticaret savaşı endişesi oluşturmasıyla eşzamanlıdır. 

Geniş hisse senedi piyasası şu anda S&P 500’ün %19, Nasdaq’ın %23 ve Dow Jones’un %16,4 düşüşle, bu yılın başında kaydedilen tüm zamanların en yüksek seviyelerinden (ATH) aşağıda derin bir satış yaşıyor.

Bu hafta, Trump ayrıca ilaç ithalatına uygulanacak “büyük” tarifelerin yakında açıklanacağını söyledi.

Ayrıca, klinik aşamadaki bir biyofarmasötik şirket olarak odak noktası psikedelik‑esinli ilaçlar olan MindMed, son derece spekülatif ve dalgalı bir sektörde faaliyet göstermektedir. Bu tür endüstrilerde, yatırımcı duyarlılığı özellikle klinik deneme sonuçları, düzenleyici gelişmeler ve daha geniş ekonomik ortam değişimlerine karşı hassastır. Bu bağlamda, MNMD’nin EPS (TTM) değeri -1,81 ve P/E (TTM) oranı -2,71’dir.

Bu haber, şirketin Aralık ayında Nasdaq Biyoteknoloji Endeksi’ne (NBI) eklenmesini duyurmasından sadece birkaç ay sonra gelmektedir.

“Büyümemizde kritik bir aşamadayız ve NBI’ye eklenmemiz, boru hattımızı ilerletirken ve beyin sağlığı bozukluklarıyla yaşayan insanlara dönüşümcü yenilik sunma hedefimizle hissedarlara uzun vadeli değer sağlama potansiyelimizi daha da doğruluyor.”

– CEO Rob Barrow

Bu başarı, şirketin birçok önemli dönüm noktasını başarıyla gerçekleştirdiği bir “dönüşüm yılı”nın sonunu işaret etti. Bunlar arasında MM120 oral dağılma tablet (ODT) için patent alınması, MM120 ODT’nin MDD için boru hattının genişletilmesi ve GAD’de MM120 ODT’nin Faz 3 çalışması Voyage’un başlatılması yer alıyor. GAD’deki MM120 Faz 2b çalışması da FDA’dan çığır açan terapi tasnifi aldı.

MM120 Oral Dağılma Tablet (ODT), MindMed’in LSD’nin özel ve farmasötik olarak optimize edilmiş formudur ve birçok ciddi beyin sağlığı bozukluğunda potansiyel uygulamaları araştırılmaktadır. MM402 ise, MindMed’in R(-)-MDMA’nın özel formu olup, özellikle ASD’nin temel semptomlarının tedavisi için tasarlanmıştır.

En son olarak, şirket Matt Wiley’yi Baş Ticari Sorumlusu olarak atadı. Nörobilim terapötiklerini tanıtmada geniş deneyime sahip olan Wiley, ilk ürünü MM120’nin potansiyel lansmanı için ticari stratejiyi yönetecek.

Bu, MindMed’in GAD tedavisi için özel bir LSD formu olan MM120 ODT’nin Faz III Panorama çalışmasında ilk deneğe başarıyla doz vermesinin ardından gerçekleşti. 52 haftalık deneme, yaklaşık 250 deneği kaydetmeyi hedefliyor ve ABD ve Avrupa genelinde yürütülecek. Baş Tıbbi Sorumlu Dan Karlin:

“MM120 ODT, GAD ile yaşayan insanlar için potansiyel olarak yaşamı değiştiren bir tedavi temsil ediyor ve Faz III geliştirme programımız başarılı olursa, psikiyatrinin en önemli karşılanmamış ihtiyaçlarından birine farklı ve çekici bir seçenek sunabilir.”

Şirket finansallarına gelince, 2024 sonunda nakit ve nakit benzerlerinin 273,7 milyon dolar olduğunu bildirdi; bu, bir önceki yıl sonundaki 99,7 milyon doların çok üzerindedir. MindMed, yeni kurumsal yatırımcılardan iki özkaynak finansmanı aracılığıyla 250 milyon dolar topladı ve bu, nakit süresini 2027’ye kadar uzatacak.

2024’ün 4. çeyreği için şirket, önceki yılın aynı çeyreğine göre 20,6 milyon dolardan 25,4 milyon dolara yükselen net nakit operasyon harcamasını bildirdi; tüm yıl için ise tutar 79,1 milyon dolar oldu. 

Araştırma ve Geliştirme (Ar‑G) harcamaları çeyrek için 21,8 milyon dolar olup, MM120 programının Faz 3 denemelerinin başlatılması nedeniyle 4Q23’e göre 10,3 milyon dolar artış gösterdi; tam yıl için ise 65,3 milyon dolar. 2024’te Genel ve İdari (G‑A) harcamalar ise, profesyonel hizmet ücretlerinin azalması nedeniyle biraz düşerek 38,6 milyon dolar oldu; bu, ön‑ticari faaliyetler ve artan hisse bazlı tazminat giderleriyle kısmen dengelendi.

Sonuç

Psilosibin kullanımının ilk dönemlerinden, esas olarak eğlence ve geleneksel tören amaçlı olduğu zamanlardan bu yana uzun bir yol kat ettik. Bugün, anksiyete, depresyon, bağımlılık, madde kullanımı, OKB, PTSD ve daha birçok zihinsel bozukluğun tedavisi için aktif olarak araştırılıyor.

Araştırmalar, psilosibinin bu zihinsel sağlık sorunlarını tedavi etmedeki potansiyelinin artık bir spekülasyon değil gerçek bir bilim olduğunu gösteriyor. 

Bu bozuklukları etkili bir şekilde tedavi etmede büyük bir potansiyel gösterse de, popüler psikedelik bileşiğin nasıl çalıştığı ve insan beyni üzerindeki etkileri hakkında çok az şey bilinmektedir.

En son çalışma, bu kimyasalın nasıl çalıştığına dair gizemleri, belirli nöronlar ve reseptörler seviyesine kadar çözmeye çalıştı. Bu tür içgörüler, psilosibinin zihinsel sağlık terapileri için büyük bir sıçrama vaat eden tıbbi bir gerçeklik haline gelmesine etkili bir şekilde yardımcı olur.

PT nöronları ve 5‑HT2A reseptörünün psilosibinin kalıcı etkilerinde kritik bir rol oynadığının keşfi, sadece psikedelik araştırmalara yeni bir netlik getirmekle kalmaz, aynı zamanda bu ilacın ana akım tıbbi kullanımına ve daha hedefli, yeni nesil tedavilerin geleceğine giden yolu açar.