Illumina (ILMN): Pagbuo ng Mga Pick at Shovel ng Panahon ng Genomics

Kurbada ng Gastos sa Pag-sequence ng Genome

Para sa halos buong kasaysayan ng medisina, limitado ang mga doktor sa pagmamasid ng mga sintomas at pagsubukang mapawi ang mga ito. Ito ay lalong totoo para sa mga hindi nakakahawang sakit na nagmumula sa dysfunksyon ng katawan, kabilang ang mga sakit na genetiko.

Sa pagdiskubre ng estruktura at tungkulin ng DNA, na ginawaran ng Nobel Prize sa Medisina noong 1962, nagsimulang magkaroon tayo ng mas mahusay na pag-unawa kung paano talagang gumagana ang sistemang biyolohikal. Ang teknolohiyang PCR, na ginawaran ng Nobel Prize sa Medisina noong 1993, ay nagbukas ng mga bagong paraan upang ito ay suriin.

Lalo pang lumawak ito nang magsimulang i-sequence ang buong genome. Ang unang human genome ay na-sequence noong 2003 matapos ang 13 taon ng masigasig na trabaho, na nagkakahalaga ng $3B. Mabilis, ang pag-sequence ng buong genome ay naging mas mura at mas mura. Noong 2007, ito ay nagkakahalaga “lamang” $1M upang i-sequence ang isang buong genome. Noong 2014, $1,000 lamang. Ngayon, ang gastos ay nasa paligid ng $200 at patuloy na bumababa.

Ito ay kahalintulad ng Batas ni Moore, na nagpasok ng mga computer sa ating pang-araw-araw na buhay sa pamamagitan ng pag-forecast na ang bilang ng mga transistor bawat pulgadang parisukat sa isang microchip ay dodoble kada taon habang ang gastos sa paggawa ng bawat komponent ay kalahati.

Gayunpaman, ang pagbaba ng gastos sa genomics ay naging mas kahanga-hanga pa. Ito ay naging posible dahil sa NGS: Next Generation Sequencing. Ginagamit nito ang mga pag-unlad ng silicon chips, ngunit sa halip na magbasa ng binary code, nagbabasa ito ng genetic code. At habang umuunlad ang paggawa ng silicon chips, mas naging epektibo ang NGS.

Sa loob lamang ng huling 10 taon, ang gastos bawat genome ay bumabagsak nang ganito kalaki na nagiging isang murang pagsusuri ito sa hanay ng mga pagsusuri na magagamit ng mga propesyonal sa medisina.

Pinagmulan: Illumina

Sa gitna ng rebolusyong ito ay ang pinakamalaking kumpanya ng mga makina sa pag-sequence ng genome: Illumina.

Pangkalahatang-ideya ng Illumina

Illumina sa Mga Numero

Sa pinakamalaking tagagawa ng mga makina sa pag-sequence ng genome, ang Illumina ay naging isang pioneer sa larangan at nagpasulong ng teknolohiya ng sequencing sa loob ng mga dekada.

Sa kasalukuyan, may higit sa 22,000 na naka-install na sequencer sa 165 bansa.

Halos kalahati ng mga consumable ng mga makina ng Illumina ay ginagamit sa klinikal na aplikasyon, habang ang kalahati ay ginagamit sa pampubliko at pribadong mga research lab. Sa klinikal na aplikasyon, kalahati ng demand ay nagmumula sa oncology, sinusundan ng gene-disease-tests (GDT).

Pinagmulan: Illumina

Karamihan ng kita ng Illumina ay nagmumula sa Americas at Europe, na may lamang 7% na nagmumula sa China. Kaya ang kamakailang klasipikasyon ng Illumina sa “unreliable entity list” ng China bilang tugon sa mga taripa ni Trump ay malamang na hindi magkakaroon ng malaking epekto. Maaaring, gayunpaman, pigilan nito ang mga plano ng kumpanya na palawakin ang kanilang produksiyon sa China na sumasaklaw sa parehong instrumento at consumable hanggang 2028.

Pinagmulan: Illumina

Short Read Genomics

Ang Illumina ay nakatuon sa short genetic sequence reading. Ibig sabihin nito ay binabasa nito ang maliliit na segment ng genome isa-isa, bago ito buuin sa isang magkakaugnay na kabuuan.

Hindi ito kinakailangang uri ng sequencing na ginagamit para sa mga komplikadong proyekto sa pananaliksik, na mas pinipili ang long-read sequencing, ngunit ito ang pinakakaraniwang ginagawa. Ang long-read ay unti-unting nagiging niche na pinipili ng matagal nang kakumpitensya ng Illumina, Pacific Bioscience (PACB ).

Ang short read ay ang metodong ginagamit para sa genotyping, pagtuklas ng mga single nucleotide variant na kaugnay ng genetic disease (pinakakaraniwang kaso), at pagtuklas ng kanser nang maaga gamit ang liquid biopsy (mas marami pa tungkol sa teknolohiyang ito at merkado sa ibaba).

Inaasahan ng kumpanya na ang demand para sa NGS (Next Generation Sequencing) ay lalaki ng 18% CAGR para sa klinikal na aplikasyon at 6% CAGR para sa pananaliksik, na magpapalaki sa kabuuang addressable market (TAM) mula $100B para sa klinikal at $25B para sa pananaliksik pagsapit ng 2033.

Pinagmulan: Illumina

Modelo ng Negosyo at Bahagi sa Merkado

Kumikita ang Illumina ng kaunting pera sa pagbebenta ng kanyang sequencing machine, ngunit ang karamihan ng kita ay nagmumula sa mga consumable na ginagamit upang patakbuhin ang mga makinang ito at isagawa ang sequencing. Ang mga consumable na ito ay mga espesyal na kemikal at mga DNA strand, kung saan ang bawat sequencing machine ay karaniwang gumagana lamang sa mga produktong ibinibigay ng orihinal na tagagawa.

Halimbawa, sa Q4 2024, $698M mula sa kabuuang $1.1B na kita ay nagmula sa benta ng consumable. Malaking bahagi ng mga paulit-ulit na kita ay nakatali sa pinakabagong high-speed sequencing machine ng Illumina NovaSeq X, na inilabas sa katapusan ng 2023 at ngayon ay ganap nang na-deploy, na responsable para sa 2040% ng kabuuang consumable revenues.

Kaya’t hindi lamang ito lumilikha ng patuloy na daloy ng kita para sa Illumina, kundi nagla-lock din ng mga customer nito sa isang pangmatagalang pakikipagsosyo sa kumpanya.

Ang mga kasalukuyang customer ay maaaring mag-atubiling lumipat sa ibang supplier dahil ang kanilang kasalukuyang mga protocol sa pananaliksik o medikal ay naka-calibrate gamit ang mga makina ng Illumina. Mahirap din ikumpara ang mga resulta sa pagitan ng iba’t ibang makina para sa follow-up na pananaliksik.

Kaya anumang muling disenyo ay magiging magastos at matrabaho, at mangangailangan din ng muling pagsasanay ng mga tekniko at mananaliksik na nagsasagawa ng sequencing.

Sa kasaysayan, ang mga epektong ito, ang pag-lock ng mga umiiral na customer sa ekosistema ng Illumina, ay naging isang malakas na kompetitibong kalamangan, na lubos na naglilimita sa kakayahan ng mga kakumpitensya tulad ng Pacific Biosciences na pasukin ang merkado.

Bilang patunay ng dominasyon sa merkado, may higit sa 90% market share ang Illumina sa clinical genomics testing noong 2024.

Kaya habang ang mga niche market at tiyak na larangan ng pananaliksik ay nakakaranas ng mas maraming kompetisyon (tulad ng PacBio long read, Element Bioscience medium-throughput, o Ultima Genomics low-cost sequencing), kontrolado pa rin ng Illumina ang karamihan ng merkado ng DNA at genome sequencing.

Pagganap Pinansyal ng Illumina

Sa kabila ng napakabilis na pag-unlad sa teknolohiyang genomics, at ang pag-apruba ng unang gamot na batay sa gene editing gamit ang CRISPR para sa CRISPR Therapeutics (CRSP ) (sundan ang link para sa kaugnay na ulat sa pamumuhunan), ang mga nakaraang taon ay naging mahirap para sa mga mamumuhunan ng Illumina.

Sinusundan ito ng pangkalahatang pagbaba sa sektor ng biotech, matapos ang malakas na paglago at mas matinding inaasahan noong mga taon ng pandemya, na umabot sa rurok noong 2021.

Pinagmulan: Google Finance

Ang mga numerong ito sa stock market ay hindi sumasalamin sa paglago ng kumpanya, na may 30% na taunang paglago sa sequencing activity, lalo na dahil sa lumalaking pag-adopt ng high- at mid-throughput na mga instrumento.

At gumugugol ang Illumina ng napakalaking halaga sa R&D upang ihanda ang susunod na henerasyon ng teknolohiyang sequencing, humigit-kumulang $1.2B lamang noong 2024.

Hinaharap ng Illumina

Multiomics

Ang pag-usbong ng murang at awtomatikong pag-sequence ng genome ay nagbunga ng isang baha ng datos biyolohikal na hindi pa naranasan.

Ang napakalaking komplikasyon ng mga buhay na sistema ay nagdala sa pag-usbong ng multiomics, isang larangan na pinagsasama ang lahat ng -omics sub-segments ng agham biyolohikal at itinuturing na susunod na hakbang sa biotechnology:

• Genomics: Ang pagsusuri ng DNA sequence sa nucleus ng mga selula.
• Transcriptomics: Ang pagsusuri ng mRNA na nagdadala ng mga instruksyon ng DNA.
• Epigenomics: Ang pagbabago ng genome nang hindi naaapektuhan ang genetic sequence, o “epigenetics”.
• Proteomics: Ang pagsusuri ng mga protina, kabilang ang pagbabago ng protina gamit ang mga asukal (“post-translational”).
• Metabolomics: Ang pagsusuri ng mga kemikal na compound at metabolismo.
• Microbiomics: Ang pagsusuri ng lahat ng mikrobyo na nabubuhay sa loob o sa ibabaw ng katawan.
• Single-cell multiomics: Ang multiomics analysis sa indibidwal na selula.
• Spatial biology: Ang pagsusuri sa 3D ng lokasyon ng tiyak na mRNA, protina, o selula.

Pinagmulan:  Ark Research

Bagong mga larangan ang lumilitaw, tulad ng, halimbawa, Agrigenomics (genomics para mapabuti ang ani sa agrikultura), Ecological genomics (tumpak na pagsusuri ng kalusugan ng isang ekosistema at ang genetic diversity nito), o Synthetic Biology (paglikha ng mga bagong gene, katangian, o buong organismo na may tiyak na layunin).

Habang maaaring ito ay mukhang nakakalito (at ito ay medyo totoo para sa mga mananaliksik sa larangan), dalawang elemento ang kailangang maunawaan upang bigyang-kahulugan ang rebolusyon ng multiomics:

• Ang genomics ay nananatiling sentro ng multiomics bilang pinakamainam na naiintindihang dataset, at ang “instruction set” ay nag-aayos ng lahat ng iba pang pangyayaring biyolohikal sa mga buhay na organismo. Madalas itong nagiging konektadong elemento sa pagitan ng magkakaibang datos ng multiomics.
• Ang kasabay na pag-unlad sa pagsusuri ng datos at AI ay napakalaking tulong sa paggawa ng bahaging ito ng datos na kapaki-pakinabang, lalo na sa pamamagitan ng pag-uugnay nito sa datos ng genomics.

Bilang tugon sa pagputok ng komplikasyon ng datos biyolohikal, mabilis na nagiging isang software company din ang Illumina, na naglalayong magbigay ng mga solusyong integrated nang native sa maraming punto ng pagsusuri ng multiomics.

Pinagmulan: Illumina

Naite-implement ito rin sa pamamagitan ng mahigpit na pakikipagtulungan sa maraming aktor upang pagsamahin ang datos at kasangkapan ng genomics: mga pambansang programa ng genomics, Nvidia (NVDA ), Broad Clinical Labs, atbp.

Pinagmulan: Illumina

Transcriptomics

Isang lumalagong larangan bukod sa genomics ay ang transcriptomics, ang agham ng pagsusuri ng mRNA, ang mga molekulang nagdadala ng impormasyon ng DNA, at nagbubuo ng kapaki-pakinabang na mga protina. Kung ang DNA ay ang blueprint para sa mga bahagi ng biological machine (proteins), ang mRNA ay ang instruction set na naglalarawan kung gaano karami ang gagawin at kung saan ilalagay ang mga bahagi.

Kaya, ang transcriptome ay nagbibigay sa atin ng kung gaano karami, kailan, at saan aktibo ang isang gene. Sa ngayon, karamihan ng mga pagsusuring ito ay ginawa sa mga target na gene, kung saan ang full transcriptome sequencing ay isang medyo magastos na proposal, at may mga teknikal na hamon.

Inanunsyo ng Illumina para sa 2026 ang isang bagong full transcriptome machine na pinagsasama ang transcriptomics sa spatial biology, isang sektor na hanggang ngayon ay karamihan kontrolado ng 10x Genomics (TXG ).

Ang spatial technology ng Illumina ay magpapahintulot sa mga mananaliksik na suriin ang spatial proximity ng milyun-milyong selula bawat eksperimento, na pinapagana ng capture area na siyam na beses na mas malaki kaysa sa umiiral na mga teknolohiya, at may apat na beses na mas mataas na resolusyon.

Bilang isang kumpletong end-to-end na solusyon, magbibigay din ito ng pinakamataas na halaga para sa mga single-cell at spatial na mananaliksik sa mas abot-kayang presyo. Ang spatial solution ay lumalampas sa mga pamantayan ng industriya sa sukat at katumpakan.

Pinagmulan: PR News Wire.

Ang solusyong ito ay magiging compatible sa Illumina’s NextSeq at NovaSeq sequencers, na makakatulong na bawasan ang gastos ng malalaking programa.

Ang agresibong paggalaw na ito patungo sa transcriptomics at spatial biology ay magkokomplemento sa paglunsad ng Illumina sa unang kalahati ng 2025 ng kanilang solusyon sa proteomics (pagsusuri ng protina) upang higit pang palakasin ang kanilang papel sa pagsusuri ng multiomics.

Liquid Biopsy

Maliban sa indibidwal na medisina sa pamamagitan ng buong genome, at komplikadong pananaliksik sa multiomics, isang mabilis na lumalagong aplikasyon ng sequencing ay nasa therapy ng kanser.

Kasalukuyan, ang pag-sequence ng buong genome ng mga selula ng kanser na kinolekta sa pamamagitan ng biopsy ay naging isang mahalagang bahagi ng therapy ng kanser, tumutulong sa mga oncologist na matukoy kung aling paggamot ang pinakamainam para sa isang pasyente, na nagtutulak sa benta ng Illumina sa klinikal na merkado.

Gayunpaman, isang bagong at mas malaking merkado ang bumubukas sa maagang pagtuklas ng kanser, isang pamamaraan na tinatawag na liquid biopsy. Ito ay nakakatuklas ng abnormal na genetic sequences ng kanser, o ctDNA (circulating tumor DNA).

Ang kakaiba nito ay hindi ito umaasa sa organ-specific na radiography o biopsy kundi sa isang simpleng blood sample.

Tinutukoy din ito bilang Multi-Cancer Earlier Detection (MCED), at kilala itong gumagana, ngunit dati ay masyadong magastos at hindi mapagkakatiwalaan upang magamit sa klinikal na setting, at lalo pang hindi para sa pag-detect ng kanser sa pangkalahatang populasyon.

Salamat sa mas makapangyarihang mga kasangkapan sa sequencing, mabilis itong nagbabago.

Pinagmulan: Ark Invest

Ang Kwento ng Grail

Dito nagiging medyo kumplikado para sa Illumina. Ang kumpanya ay pioneer sa liquid biopsy at nag-develop internally ng sariling departamento, itinutulak ang teknolohiya sa pamamagitan ng kanilang malalim na kadalubhasaan sa pagtuklas ng genetic material, bilang isang kumpanya na tinatawag na Grail.

Kinalaunan, ito ay naging spin-off mula sa Illumina na muling nakuha sa mas mataas na presyo kaysa sa IPO price, at ngayon ay pinipilit na muling i-spin-off ng mga awtoridad sa kompetisyon sa US at EU.

Kaya ang Grail ay ngayon isang sariling kumpanya na ganap na independiyente mula sa Illumina, at nakalista sa NASDAQ (GRAL ).

Ang buong debacle ay nagdulot sa mga mamumuhunan na kuwestiyunin ang katapatan ng board ng Illumina at naging isa pang kontribyutor sa mahinang pagganap ng presyo ng stock ng Illumina sa nakaraang 2 taon. Lalo na nang ang activist investor na si Carl Icahn ay aktibong nag-ugoy ng mga pagbabago, na sa huli ay nagdala sa pag-alis ng CEO ng Illumina.

Gayunpaman, ito ay nasa nakaraan na, at ang Grail ay nagpakita ng lakas mula nang IPO, na may bagong health insurance na nagdadagdag ng Grail multi-cancer early-detection tests sa kanilang coverage, kabilang ang TRICARE, na isa sa pinakamalaking health plans sa U.S.

Nagbenta ang kumpanya ng halos 3x na mas maraming test noong 2024 kaysa noong 2022, at inaasahan na magpapatuloy ang paglago sa mga susunod na taon, kahit bago pa magsimula sa ibang bansa kaysa sa US.

Ang Grail ay isa lamang sa maraming kumpanya ng liquid biopsy, at ngayon na hindi na direktang pag-aari ng Illumina, ang iba pang mga kumpanya ng liquid biopsy (tulad ng Exact Sciences Corporation , Guardant Health (GH ), o Natera (NTRA )) ay mas malamang na hindi pipili ng kompetisyon na sequencing technology kaysa sa Illumina. Ang merkado para sa liquid biopsy ay inaasahang lalago ng 13.9% CAGR hanggang 2034.

Pinagmulan: Precedence Research

Kaya, habang ito ay isang hindi kanais-nais na distraksyon, sa huli, ang spin-off ng Grail ay maaaring makatulong sa Illumina na manatiling pangunahing tagapagbigay ng mga genetic sequencer na ginagamit sa mga teknolohiyang liquid biopsy, anuman ang test provider na ginagamit.

Pangmatagalang Perspektibo

Ang Illumina ay naging pangunahing kontribyutor sa patuloy na rebolusyong genomics sa biotech at medisina. Ito ay ngayon lamang nagsisimulang maabot ang mainstream na kamalayan, na may mga gene editing therapy para sa mga rare disease at cancer screening bilang unang multi-bilyong merkado na lumilitaw mula sa bagong lapit na ito sa medisina.

Ang mga ito ay pati na rin mga larangan na may mababang market penetration para sa Next-Generation Sequencing (NGS) techniques, na nagbibigay sa kanila ng puwang na lumago ng 10-20x sa pamamagitan ng pagpapalit ng mga mas lumang, hindi gaanong sensitibo, mas magastos, o mas mapang-akit na teknolohiya.

Pinagmulan: Ark Research

Sa pangmatagalan, malamang na ang teknolohiya ng genomics at multiomics ay magiging bahagi ng ating pang-araw-araw na buhay. Halimbawa, maaaring i-alok ng health insurance sa bawat bagong silang na sanggol ang isang buong genomic analysis mula sa unang araw ng kanyang buhay.

Ang datos na ito ay maaaring magamit upang i-fine-tune ang pagpili ng gamot at ang kanilang dosage, suriin ang panganib ng tiyak na kanser o iba pang panganib sa kalusugan, at kahit magbigay ng pinakamainam na payo sa pamumuhay na dapat sundin.

Malamang na mangyayari ito kasabay ng teknolohiyang AI na nagpapabilis sa pag-develop ng mga bagong gamot at therapy, pati na rin sa paghawak ng napakalaking dami ng datos na nililikha ng agham ng multiomics.

Pinagmulan: Ark Research

Konklusyon

Ang Illumina ay isa sa nangungunang “pick and shovel” na mga stock sa sektor ng biotech, nangunguna sa pagpapababa ng gastos sa pagsusuri ng genomics. Ngayon ay nagiging isang ganap na multiomics na kumpanya, na ginagamit ang kanilang kilalang reputasyon at naka-install na park ng sequencer upang lumawak sa mga pangunahing bagong -omics na sektor tulad ng transcriptomics at proteomics.

Maging magiging isang pangunahing analytical tool ito para sa mga clinician, na may lumalaking kahalagahan sa paglipas ng panahon, nagsisimula sa liquid biopsy screening para sa hindi nakikitang at tahimik na kanser gamit lamang ang mga blood sample.

Sa pangmatagalang pananaw, ang mga bagong marker at insight sa ating mga katawan ay malamang na lumikha ng karagdagang demand para sa genomics at multiomics analyses, na magiging bahagi ng mga preventive tools upang mapanatiling malusog tayo at matuklasan ang mga isyu sa kalusugan bago pa man lumitaw ang mga sintomas.

Ang galaw ng stock ng kumpanya ay, gayunpaman, hamon para sa mga mamumuhunan, na may sektor ng biotech na nasa pagbaba kasabay ng mga hindi napakagandang desisyon hinggil sa Grail ng pamunuan ng kumpanya.

Sa bagong mga tao sa pamumuno at muling pag-divest ng Grail, malinaw na ang landas pabalik sa teknikal na kahusayan sa biological analysis ay malinaw na, at gayundin ang lineup ng software, proteomic, spatial biology, at transcriptomics tools para sa susunod na dalawang taon.

Pinakabagong Balita sa Illumina