Biolohiyang Espasyal: Nanostring laban sa 10x Genomics

May Ilang Bagong Hangganan Pa sa Biology

Sa mga nakaraang artikulo, tinalakay namin ang pag-usbong ng Next-Generation-Sequencing (NGS) at ang potensyal nito na baguhin ang medisina. Ang biotechnology at medisina ay nagiging mas tumpak araw-araw salamat sa mas murang mga kasangkapan para sa pag-sequence ng DNA, paggamit ng RNA, at pagsintetisa ng mga protina. Ang mga gumagawa ng mga kasangkapang ito ay tinalakay sa “Illumina vs Pacific Bioscience: Choosing the Next Generation Genome Sequencing Company”

May ilang datos pa rin na kulang. Ang mga kasangkapan tulad ng NGS sequencers ay nag-aagglomerate pa rin ng datos mula sa libu-libo o kahit milyong mga selula nang sabay-sabay. Ngunit madalas kailangan ng mga mananaliksik na alamin kung ano ang nangyayari sa isang solong selula, na may antas ng presisyon na nanometer.

Ito ay nagiging posible ngayon salamat sa pag-usbong ng isang bagong larangan ng agham: biolohiyang espasyal.

Biolohiyang Espasyal

Sa halip na tingnan ang “halo” ng mga molekula sa isang sample, matutukoy ng biolohiyang espasyal kung saan sa isang tisyu o isang solong selula matatagpuan ang molekulang interesado, tulad ng isang tiyak na sekwensya ng RNA. At ito ay maaaring sa 2D o 3D.

Ito ay magsasabi sa mga mananaliksik kung paano nagkakaugnayan ang mga selula, kung paano nag-aaktibo ang mga mekanismo ng depensa, kung paano tumutugon ang isang selula sa pakikipag-ugnayan sa isang virus, at marami pang iba.

Mayroon din itong bentahe ng pagbibigay ng mas sensitibong datos. Habang ang datos ng pangyayari sa iilang selula lamang ay maaaring malunod sa mas malaking sample, ang target na pamamaraan ng biolohiyang espasyal ay maaaring ilahad ang mahahalagang papel ng mga lokal na pangyayari o bihirang uri ng selula.

Maaari mong basahin nang mas detalyado ang natatanging mga benepisyo ng biolohiyang espasyal sa FAQ na ito ng Nanostring.

Pinagmulan: Yahoo Finance

Ang Potensyal sa Pamumuhunan ng Biolohiyang Espasyal

Noong 2000s, nagsimula ang genome sequencing ng isang rebolusyon na ngayon ay nagiging gene therapies, gene editing, mRNA vaccines, atbp… noong 2020s. Ito ay nagpalit ng $16/kahati ng Illumina sa IPO nito noong 2000s tungong $495/kahati noong 2021 sa pinakamataas nito (at nananatiling $190-$220 simula noon).

Noong 2020, Nature Methods ay nagbigay ng spatial transcriptomics bilang “method of the year”.

Maaari na ang mga unang dedikadong makina para sa biolohiyang espasyal sa ating panahon ay ituring bilang maagang yugto ng isa pang rebolusyon na ganap na aagaw sa huling bahagi ng 2030s. Karaniwang kapakipakinabang ang pagiging maaga sa bagong teknolohiya.

Ito rin ay paraan para sa mga startup at mga inovador na higitan ang mga itinatag na kakumpitensya. Mahirap talunin ang isang $35B na kumpanya tulad ng Illumina sa sariling larangan nito tulad ng NGS. Ngunit mas pantay ang larangan para sa mga bagong teknik kung saan ang mas malaking kakumpitensya ay walang mahahalagang patente, tulad ng biolohiyang espasyal.

Ayon sa ilang pagtatantiya, ang kabuuang addressable market ng Biolohiyang Espasyal ay $16B, dahil karamihan ng pananaliksik sa genetika at molekular na biology ay ginagawa pa rin gamit ang mas luma, hindi gaanong makapangyarihang teknolohiya.

Pinagmulan: Nanostring

Sa kasalukuyan, ang dalawang nangungunang kumpanya sa segmentong ito ay 10x Genomics (TXG ) at Nanostring.

Teknolohiyang 10x Genomics

Itinatag ang kumpanya noong 2012, kasama sa mga tagapagtatag nito si Serge Saxonov, direktor ng R&D ng personalized genome testing company na 23andMe. Noong una, nakatuon ang kumpanya sa single-cell gene expression bago lumawak sa biolohiyang espasyal gamit ang Visium Spatial.

Lumago ang 10x Genomics gamit ang halo ng R&D (mahigit $1B na inilaan sa R&D hanggang ngayon) at mga pagkuha. Kapansin-pansin, nakuha nila ang Visium platform sa pamamagitan ng pagkuha ng Spatial Transcriptomics noong 2018.

Timeline ng mga Pagkuha ng 10x Genomics

Ganito rin nakuha ng 10x Genomics ang Xenium platform sa pamamagitan ng pagkuha ng Readcoor at Cartana noong 2020.

Noong 2020, inilunsad din nila ang Chromium platform, na in-update noong sumunod na taon sa Chromium X.

Sa pamamagitan ng pagkuha ng Tetramer Shop noong 2021, inilunsad din ng 10x Genomics ang BEAM noong 2022.

Visium

Ang Visium ay isa sa mga nangungunang teknolohiya para sa tissue spatial biology. Sa kasalukuyan, ginagamit ito ng libu-libong customer at binanggit sa 440 na publikasyon. Sa Q3 2022, nakabenta ang 10x Genomics ng higit sa 100 na Visium na makina.

Chromium

Ang Chromium ay nakatuon sa single-cell data, tinitingnan ang sukat na nanometer. Nakabenta na ang 4,150 na instrumento at ito ang bumubuo sa karamihan ng mga naka-install na makina ng 10x Genomics.

Xenium

Ang Xenium ay isang platform na nagpapahintulot sa sabay-sabay na pagsusuri ng parehong RNA at protina na may kumpleto at tumpak na spatial data. Ito ay napakalakas para sa mga mananaliksik, na may libu-libong iba’t ibang molekula na sinusuri nang sabay. Malamang na ito ang magiging direksyon ng mga makina ng 10x Genomics sa hinaharap para sa lahat ng pagsusuri.

BEAM

Ang BEAM (Barcode Enabled Antigen Mapping) ay isang bagong teknolohiya na magpapahintulot sa mga mananaliksik na tukuyin nang detalyado ang mga bahagi ng immune system. Maaaring ito ay magkaroon ng malaking epekto sa pananaliksik sa immunity, mga pathogen, at mga bagong sakit tulad ng Covid-19.

(maaari mong basahin ang mga teknikal na detalye sa dokumentong ito)

Software

Nag-aalok ang 10x Genomics ng kompletong hanay ng software para sa pagsusuri ng datos na nilikha ng kanilang kagamitan sa 5 iba’t ibang kategorya at nag-aalok din ng kakayahang cloud at mga custom na disenyo.

Teknolohiya at mga Produkto ng Nanostring

Inilunsad ang Nanostring noong 2003 upang magamit ang digital molecular barcoding technology na imbento sa Seattle Institute for Systems Biology.

nCounter

Noong 2008, inilunsad nito ang unang produkto, nCounter.

Ito ay malaking pag-unlad sa transcriptomics (pag-aaral ng mRNA). Ang mga nakaraang at alternatibong pamamaraan ay mas mabagal o mas kumplikado. Nagdulot din ito ng maraming error at mababang kalidad ng resulta. Inilahad ito ng Nanostring nang simple: “Mas mabilis kaysa sa NGS (Next Generation Sequencing), mas simple kaysa sa qPCR.

Pinagmulan: Nanostring

GeoMx at CosMX

Ang nCounter ay nagpatuloy sa pag-unlad ng kumpanya habang binuo nito ang mga susunod na hakbang. Noong 2019, inilunsad nito ang GeoMx DSP, na sinundan ng CosMx SMI.

GeoMx ay dinisenyo upang pag-aralan ang ekspresyon ng RNA sa buong tisyu at kaya ring magsuri ng higit sa 150 na protina, mas maraming target kaysa sa Xenium ng 10x.

CosMx Single Molecular Imager (SMI) ay maaaring tumingin sa isang solong selula at kung ano ang nangyayari sa loob para sa RNA at hanggang 64 na target na protina, at posibleng umabot sa 120 sa 2024.

Pareho silang nagdala ng makapangyarihan at awtomatikong proseso sa biolohiyang espasyal. Bago ito, kailangang gamitin ang mga pamamaraan na mas hindi sensitibo, mas magastos, at mas matrabaho. Sa segmentong ito, ang GeoMx ang nangungunang spatial profiler sa merkado.

Kaya rin nilang gamitin ang FFPE tissue samples, ang pinakakaraniwang uri ng tissue sample sa medikal na pananaliksik. Ibig sabihin, milyun-milyong pre-existing na sample na naka-archive ng mga mananaliksik sa buong mundo ay maaaring muling suriin para sa mga bagong kaalaman. Ang kadalubhasang ito ay direktang nagmula sa karanasan ng Nanostring sa larangang iyon sa pamamagitan ng kanilang nCounter legacy product.

Kaya, ang Nanostring ay naging mahalaga sa pagdami ng mga siyentipikong publikasyon na gumagamit ng biolohiyang espasyal. Hindi bababa sa 7,117 na publikasyon ang nagbanggit ng mga makina ng Nanostring mula sa iba’t ibang larangan tulad ng pananaliksik sa kanser, sakit na nakakahawa (kasama ang Covid-19), immunology, agrikultura, o neurology.

AtoMx

Ang kumpanya ay nagde-develop din ng dedikadong software upang tulungan ang mga mananaliksik. Inilunsad nila ang AtoMx, isang SaaS solution (Software as a Service), noong Q4 ng 2022. Dapat itong makatulong sa mga mananaliksik na suriin ang kanilang datos, ibahagi ito sa mga kasamahan, at lumikha ng malalaking pampubliko o pribadong database ng pananaliksik sa biolohiyang espasyal.

Pinansyal at Pagtatasa

10x Genomics

Ang 10x Genomics ay malinaw na ang pinakamalaking kumpanya sa dalawang tinalakay sa artikulong ito. Mayroon itong kabuuang 1,200 empleyado, at ang market capitalization nito ay $5.7B.

Ang kita nito ay $516M sa huling quarter, tumaas ng 9% taon-taon. 85% ng kita nito ay mula sa consumables na ginagamit ng mga naunang nabentang makina. Ang netong kita ay $6M sa Q4 2022, unang beses na umabot ito sa positibong netong kita mula nang mag-IPO ang kumpanya noong 2019.

Dahil sa napakalaking pamumuhunan sa R&D at capex (-$131M), ang kumpanya ay may negatibong free cash flow na -$165M. Mayroon itong cash cushion na $429M. Ang net debt ng kumpanya ay -$335M, mas mabuti kaysa -$505M noong 2021.

Ang sales-to-price ratio ng kumpanya ay 11, na hindi mura ngunit inaasahan para sa isang kumpanyang pinahahalagahan batay sa potensyal na paglago. Ang pagtataya nito ay medyo makatwiran para sa isang growth startup na unang beses na nasa green. Inaasahan ang karagdagang dilution ng mga kasalukuyang shareholders, dahil kakailanganin ng kumpanya ng karagdagang cash sa loob ng 1-2 taon upang pabilisin ang paglago at pondohan ang R&D + capex.

Sa pangkalahatan, malamang na magiging tunay na kumikita ang 10x Genomics lamang kapag ang spatial genomics ay karaniwang ginagamit na sa karamihan ng mga research lab sa halip na maging pinaka-advanced na teknolohiya na magagamit, tulad ng ngayon. Inaasahan ang isa pang hakbang ng paglago sa hinaharap kapag nagsimulang gamitin ang spatial genomics para sa medikal na diagnostic.

Nanostring

Mas maliit ang NanoString kumpara sa 10x Genomics, na may mas mababa sa 800 empleyado. Ang market cap nito ay 1/13 ng 10x Genomics na $413M.

Ang kita nito ay $34M sa Q4 2022, na may net loss na $44M. Sa huling 4 na quarter, ang kita ay $127M at net loss na $115M. Ang kita ay halos hati sa 50/50 sa pagitan ng nCounter at mga item ng Spatial biology. 80%-85% ng kita ay mula sa serbisyo at consumables para sa mga naunang nabentang kagamitan. Ang free cash flow ay -$31M sa Q4 2022 at naging pinagsama-samang -$239.9M sa huling 2 taon. Mayroon din itong net debt na $114M.

Ang magagamit na cash ay bumaba mula $410M noong Q1 2021 hanggang $197M lamang sa Q4 2022. Kakailanganin ng kumpanya na mag-raise ng karagdagang pera sa kasalukuyang burn rate sa loob ng 12-18 buwan.

Ang price-to-sales ratio ng Nanostring ay medyo mababa sa 3.1. Malamang na ito ay sumasalamin sa kanilang kamakailang pagkalugi, negatibong cash flow, at ang paparating na pangangailangan na mag-raise ng karagdagang kapital sa lalong madaling panahon. Ang dramatikong pagbagsak ng presyo ng stock mula 2021 ay maaaring magpilit ng mas malaking dilution kaysa sa plano para sa mga kasalukuyang shareholders.

Katulad ng 10x Genomics, ang landas patungo sa pagiging kumikita ay sa pamamagitan ng karamihan ng mga research lab na regular na nag-aadopt ng biolohiyang espasyal sa kanilang workflow.

Nanostring o 10x Genomics?

Parehong may kahanga-hangang teknolohiya ang dalawang kumpanya, na nagdadala ng rebolusyonaryong bagong pag-unawa sa RNA at proteomic analyses. Walang duda na ang biolohiyang espasyal ay magiging paboritong kasangkapan ng mga mananaliksik sa oncology, neurology, at iba pang larangan kung saan ang discrete at transient na gene expression ay susi sa paglutas ng mga nakamamatay na sakit.

Ang kompetisyon ng dalawang kumpanya ay tila hinubog katulad ng maagang tunggalian ng Illumina vs PacBio. Kung totoo ang paghahambing na ito, maaaring mahirapan ang mas maliit na kakumpitensya na makasabay at maging kumikita, dahil kailangan nitong itugma ang budget sa R&D sa kabila ng mas mababang kabuuang kita. Ang mas mataas na kita rin ay nagpapahintulot sa mas malaking kakumpitensya na bumili ng mga promising startup at i-integrate ang kanilang mga teknolohiya sa kanilang sariling mga makina.

Mula sa pananaw ng pamumuhunan, mas ligtas ang 10x Genomics. Nagsisimula na itong maging kumikita at may mas maraming empleyado, cash on hand, cash flow, at budget sa R&D upang magpatuloy.

Gayunpaman, ito ay mas mataas ang presyo kumpara sa Nanostring batay sa price-to-sales ratio. Kaya, malamang na mas maganda ang performance ng Nanostring sa returns on invested capital KUNG mapapantayan nito ang agwat sa kabuuang benta sa 10x Genomics. Kung matutupad ang kondisyong ito, maaaring lampasan ng Nanostring ang mas malaking kakumpitensya nito at mabayaran ang dilution ng mga bagong shareholders.