Ang Pagtanda ay Bahagi ng Buhay – Hindi Ibig Sabihin na Hindi Tayo Makakapaglaban

Mula sa Paggamot ng Kanser Patungo sa Haba ng Buhay

Aging and longevity are very defined biological processes linked to the accumulation of senescent (aging) cells. And a modified cancer therapy could help reverse this process.

Corina Amor Vegas, assistant professor at the Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), has managed to modify an immune white cell (lymphocyte T) so that it attacks senescent cells. This achievement got her a spot in the 2022 Forbes 30 Under 30 Europe list.

To do so, they repurposed a technology called CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T cells). CAR-T is commonly used in cancer therapy so that the modified T cells can attack cancerous cells. This ability to specifically target a unique cell profile in the body can, in this case, be repurposed to focus on aging cells instead of cancer cells.

These senescent cells are considered a major cause of aging in mammals and cause systemic inflammation as they accumulate over time.

Turning CAR-T cell into an anti-aging treatment in mice resulted in:

• mas mababang timbang ng katawan
• pinabuting metabolismo at pagtitiis sa glucose
• tumaas na pisikal na aktibidad

Another impressive aspect of using CAR-T is that it could be a lifelong treatment. Targeting senescence is not a new concept, but previous approaches had mostly focused on drugs, which would require regularly taking a pill or an injection. This could prove too expensive, inconvenient, or increase the risks of side effects.

In contrast, T cells have a long memory and can “learn” from each other. So CAR-T therapies can have effects lasting many years. A perfect match for chronic disease, which is what aging is increasingly considered, instead of a fatality.

Maraming Landas Patungo sa Haba ng Buhay

While Prof Vegas’s research on CAR-T is promising, this is not the only path researchers are looking into to improve human longevity. Other approaches are focusing on rejuvenating aging cells instead of targeting them.

We know for a fact that it is possible for an “old” cell to become young again from a metabolic and genetic standpoint. This is actually something happening each generation, with the first cell of new embryos being “reset” when it comes to aging.

There is an argument to be made that aging is something that evolved instead of just being a byproduct of accumulated damages (the theory of evolvability, in contrast to other theories about the evolution of aging).

In that context, aging is seen as a mechanism that was selected by evolution. And if that’s the case, it is a mechanism that could be turned off, and is an idea that has gained momentum in the last 10 years.

Pinagmulan: Nature.com

Rejuvenation ng Epigenetiko

Sa ilang panahon na ngayon, natuklasan ng mga mananaliksik ang mga paraan upang gawing immature, katulad ng embryo na selula ang mga adult na selula, isang teknolohiyang tinatawag na induced-Pluripotent Stem (iPS) cells. Bagaman makakatulong ito para sa ilang tissue therapy at pag-aayos ng nasirang organo, ang mga hindi pa differentiated na selula ay hindi ideal at maaaring magdulot pa ng kanser.

Para sa lunas sa pagtanda, mas mainam na i-reboot ang mga selula sa mas batang estado ngunit panatilihin ang kanilang differentiation.

Ito ang proseso ng epigenetic rejuvenation. Ibinabalik nito sa isang “batang estado” ang mga pagbabago sa genome (epigenetic) na nagdudulot ng pagtanda sa pamamagitan ng pagbabago ng gene expression profile. Kabilang sa mga pagbabago sa genome habang tumatanda ay DNA methylation, histone modifications, chromatin remodeling, at RNA modification.

Pinagmulan: Nature.com

Isang paraan upang isagawa ang epigenetic rejuvenation ay sa pamamagitan ng mga aktibong maliliit na molekula. Ang mga ito ay kadalasang organ o tissue-specific, kaya ang buong katawan na rejuvenation ay maaaring isang cocktail ng mga molekula.

Pinagmulan: Nature.com

Isa pang opsyon ay ang paggamit ng parehong pangkalahatang pamamaraan para lumikha ng induced-Pluripotent Stem (iPS) cells. Ngunit sa halip na gawin ang pangmatagalang reprogramming (kasama ang mga panganib ng kanser), ang pagtutok sa transient na reprogramming, madalas sa pamamagitan ng mRNA-based na pamamaraan, ay hindi ganap na naiiba sa mga mRNA vaccine. Ngunit sa halip na virus antigen, ginagamit ang mRNA upang lumikha ng isang rejuvenating/reprogramming factor sa maikling panahon.

Pag-reset ng Telomere

Ang mga telomere ay isang tiyak na genetic sequence sa dulo ng bawat kromosoma. Matagal nang alam na ang mga telomere ay unti-unting napapaikli habang tumatanda, at ito ay lalong totoo sa mga nasira o tumatandang selula. Kaya, ang ideya ng muling pagpapahaba ng telomere upang labanan ang pagtanda.

Pinagmulan: Wikipedia

Pinalakas ang ideyang ito nang matuklasan noong 2015 na ang pag-extend ng telomere sa mga selulang tao ay nagpagawa sa kanila na “magpakita” tulad ng mas batang selula. Ito ay nakamit din sa pamamagitan ng paggamit ng binagong mRNA. Noong 2020, natuklasan na ang maliliit na molekula ay maaari ring magdala ng resultang ito.

Sa kasamaang palad, ang pamamahala ng pagbabago ng telomere sa loob ng katawan ng mga pasyente ay napatunayang mas mahirap kaysa sa cell cultures. Kasama ang pangangailangan na ang regenerasyon ng telomere ay maging transient (upang maiwasan ang panganib ng kanser), ito ay nagdulot na ang pag-reset ng telomere ay medyo nahuhuli kumpara sa epigenetic rejuvenation.

Pamumuhay at Mga Pagbabago sa Metabolismo

Syempre, alam na ang malusog na pamumuhay ay makakatulong upang mabuhay nang mas matagal. Ngunit ang ideyang ito ay maaaring umabot pa.

Halimbawa, napatunayan na ang caloric restrictions (pagkain ng mas kaunting enerhiya) ay maaaring lubos na palawakin ang haba ng buhay ng mga laboratoryong daga. Mas kawili-wili, ang caloric restrictions (40% na mas kaunting calories) sa mga unggoy, na malapit nating ebolusyonaryong kamag-anak, ay nagpakita rin ng mas batang profile ng blood methylation.

Ang hindi nagagambalang circadian cycles (tulog at pahinga) at regular na ehersisyo ay napag-alaman ding nakakaapekto sa mga epigenetic na pagbabago tulad ng DNA methylation.

Kaya habang ang pag-optimize ng ating genetics at pag-reset ng edad ng umiiral na mga tisyu ay marahil ang landas patungo sa tunay na pagpapahaba ng buhay, ang pamumuhay at diyeta ay dapat ding maging mahalagang konsiderasyon kapag tinatalakay ang haba ng buhay.

Reverse-Engineering ng Kalikasan

Ang pagtanda ay isang napakakaraniwang pangyayari sa mga species ng hayop, ngunit hindi sa lahat ng species. Halimbawa, isang jellyfish na tinatawag na Turritopsis Dohrnii ay, sa lahat ng praktis at layunin, imortal. Kapag humaharap sa pisikal na pinsala o gutom, ito ay bumabalik sa polyp, isang larval/embryo na yugto ng pag-unlad ng jellyfish. Ipinapakita nito na walang teoretikal na limitasyon kung gaano kayang i-rejuvenate ng isang hayop ang sarili nito.

Siyempre, ang mga tao ay mas komplikadong organismo kaysa sa jellyfish. Ngunit ang mga vertebrate ay maaari ring mabuhay nang napakatagal. Ang mga Greenland shark ay maaaring mabuhay ng hindi bababa sa 250-500 taon, basta hindi nasasaktan at nakakahanap ng sapat na pagkain. Kaya, maaaring ang ilan sa mga shark na ito ay nariyan na mula pa noong unang mga Europeo na mandaragat na natuklasan ang Amerika.

Ang Greenland sharks ay isang kawili-wiling pag-aaral, dahil hindi nila ipinapakita ang alinman sa mga karaniwang tampok ng karamihan sa mga hayop na nabubuhay nang matagal:

• Maliit o simpleng organismo tulad ng jellyfish o clam.
• Mababang aktibidad tulad ng pagong.
• Mga herbivore tulad ng elepante.

Ang mga shark, sa pangkalahatan, ay kilala rin sa napakababang o walang cancer rates at neurodegenerative diseases. Kaya, ang pag-unawa sa kanilang genetics ay maaaring magbigay-daan upang ulitin sa tao ang mga gumagana sa mga shark.

Isang mapangahas na ekspedisyon ng mga mananaliksik mula sa Czechia patungo sa tubig ng Iceland, humaharap sa napakalamig na temperatura, mga shark, at pati na rin mga lindol at bulkan, ang nagtipon ng genetic data. Natuklasan nila na ang tubig ng Greenland ay may natatanging p53 at H2AX proteins, parehong mga protina na dati nang iniuugnay sa pagbabago ng haba ng buhay.

Sa napakatagal na panahon, posible na matuklasan natin kung paano permanenteng baguhin ang ating mga katawan upang tularan ang haba ng buhay at resistensya sa kanser at mga sakit ng Greenland shark. Kaya, habang ito ay isang mas malayong posibilidad, ang ideyang science-fiction na baguhin ang genetika ng sangkatauhan upang makamit ang halos siglo-siglong haba ng buhay ay maaaring maging realidad nang mas maaga kaysa inaasahan.

Mga Stock na Nakatuon sa Haba ng Buhay ng Tao

1. Longeveron

Ang Longeveron ay nagtatrabaho sa mga cell therapy para sa pag-aayos ng nasirang tisyu, mga degenerative disease, at mga epekto ng pagtanda.

Ang pangunahing teknolohiya nito ay Lomecel-B™. Ang mga ito ay mga selula na kinolekta mula sa bone marrow ng mga donor, pinili, at pagkatapos ay mass-produced. Sila ay multipotent cells na tinatawag na medicinal signaling cells (MSCs) na may kakayahang mag-ayos ng nasira at/o inflamed na tisyu.

Pinagmulan: Longeveron

Ang pipeline ng kumpanya ay nakatuon sa 3 iba’t ibang aplikasyon para sa Lomecel-B:

• Hypoplastic Left Heart Syndrome (HLHS), isang congenital birth defect.
• Alzheimer’s Disease.
• Aging Frailty, isang low-level chronic pro-inflammatory state na hiwalay sa normal na epekto ng pagtanda.

Ang mga unang resulta ng clinical trial ay tila nagpapahiwatig ng tumataas na survival rate para sa HLHS, isang dose-dependent na pagbuti ng aging frailty, at pinabuting kognisyon at kalidad ng buhay sa mga pasyente ng Alzheimer.

Ang Lomecel ay isang stem cell-based na pamamaraan na naglalayong baligtarin ang pagtanda o i-regenerate ang nasirang tisyu. Ang lapit na ito ay tila matagumpay at nagpapakita na ang pagtanda ay maaaring kahit bahagyang maitama sa pamamagitan ng pagpapalit ng nasirang selula ng “fresh” stem cells.

2. Lineage Cell Therapeutics

Ang Lineage ay gumagawa ng 200+ iba’t ibang uri ng human cell para sa implantation, nagsisimula sa pluripotent cells at gumagamit ng proprietary guided differentiation method.

Ang Lineage ay may 2 potensyal na produkto na nasa advanced phase 2 ng clinical trials, at 3 pa sa mas maagang yugto.

Pinagmulan: Lineage

Ang flagship product ay OpRegen, sa pakikipagtulungan sa Genentech, na tumutugon sa mga problema sa mata, kabilang ang age-related macular degeneration (AMD). Nakakuha ang Lineage mula sa Genentech ng $50M agad at karapat-dapat sa $620M na milestone payments at double-digit royalties. Ang unang trial ay nakamit ang hindi pa nagagawang retinal regeneration para sa 5/12 na pasyente.

Ang ikalawang mas advanced na programa ay OPC1 (Oligodendrocyte Cell Transplants) para sa spinal cord injury. Ang paggamot ay maaaring makatulong protektahan ang spinal cord at dramatikong bawasan ang bilang ng mga pasyente na walang pagbuti. Ang mga unang resulta ay nakaka-encourage, kung saan maraming pasyente ang muling nakadama ng mga sensasyon na marahil ay hindi nila naranasan kung wala ang paggamot.

Pinagmulan: Lineage

“Hindi ako makainom, hindi ko kayang pakainin ang sarili ko, hindi ako makapag-text o halos anumang gawin, ako ay basta namumuhay lang. Hindi ko nabubuhay ang aking buhay, ako ay basta namumuhay.” – Kris Boesen, Pasiyente ng OPC1

Sa pangmatagalan, ang VAC platform ay maaaring maging napakakapaki-pakinabang din. Hindi lamang ito makakatulong lumaban sa kanser, ngunit maaari rin itong gamitin upang lumikha ng immunity laban sa mga nakakahawang sakit.

3. MeiraGTx Holdings

Ang MeiraGTx (MGTX ) ay isang gene therapy company na nakatuon sa pagtanda at paggamit ng adeno-associated virus (AAV) bilang vector para sa paghahatid ng mga gene. Ang pagtutok sa AAV ay nagpapahintulot sa kumpanya na bumuo ng napaka-customizable na mga therapy para sa iba’t ibang pathologies at uri ng selula.

“Maliit na pagkakaiba sa mga capsid protein ay maaaring mag-modulate ng kahusayan kung paano iba’t ibang capsid nagde-deliver ng mga gene sa iba’t ibang selula, kaya pinapayagan ang iba’t ibang AAV capsid na piliin upang pinakaepektibong targetin ang partikular na uri ng selula.”

Ang teknolohiya ay may kasamang on/off “riboswitch” na nag-a-activate ng gene na idinagdag sa katawan ng pasyente ayon sa pangangailangan, na nagbibigay ng napakataas na antas ng kontrol sa gene therapy.

Ang kumpanya ay aktibo sa 3 therapeutic fields: ocular, neurodegenerative (kasama ang Parkinson’s disease), at mga sakit ng salivary gland.

Noong Disyembre 2023, ang MeiraGTx ay pumasok sa isang $415M asset purchase agreement sa Janssen para sa kanyang X-linked retinitis pigmentosa (XLRP) treatment. Ang kumpanya ay mayroon ding 2 iba pang nagpapatuloy na ocular clinical trials sa pakikipagtulungan sa Janssen.

Pinagmulan: MeiraGTX

Ang napakataas na antas ng kontrol sa pag-activate ng gene therapy ng teknolohiyang MeiraGTx ay maaaring maging lubos na mahalaga para sa hinaharap na longevity therapy. Maaari nating isipin na ang mga epekto ng CAR-T o epigenetic regeneration ay maaaring i-modulate sa ganitong paraan, na nagbabawas ng panganib ng hindi kanais-nais na side effect na madalas humahadlang sa mga prospect ng anti-aging therapy.

Ito ay malinaw na bahagi ng mga target ng kumpanya, dahil ito ay kasalukuyang nagtatrabaho sa isang ribo-CAR system, kung saan ang mga immune cell ay na-activated on demand ng riboswitch technology, sa isang dose-dependent na paraan, na maaari ring gamitin para sa CAR-T therapies sa paggamot ng kanser.