Ο μηχανισμός «βιοστάσης» του Υδρόβιου μπορεί να κλειδί για την ενίσχυση της ανθρώπινης μακροζωίας

Βιοστασία και τα Ααπολέσθιμα Υδρόβια

Κατά τη μελέτη της βιολογίας και της ιατρικής, οι ερευνητές πάντα ενδιαφέρονταν να ανακαλύψουν τι φαίνεται να «λείπει» στους ανθρώπους σε σχέση με άλλα είδη. Μέχρι τώρα αυτό περιλαμβάνει, για παράδειγμα, την ανθεκτικότητα των καρχαριών στον καρκίνο, τα αθάνατα μέδουσες, το αποτέλεσμα της περιορισμένης πρόσληψης θερμίδων στην αύξηση της μακροζωίας σε ποντίκια και πίθηκους, και τις ικανότητες αναγέννησης των ερπετών.

Ένα άλλο ζώο που έχει συναρπάσει τους ερευνητές για δεκαετίες είναι το «υδρόβιο», τα «μυρσικά γουρουνάκια» ή tardigrade. Πρόκειται για μια ομάδα 1.100 ειδών κοντά στα αρθρόποδα (έντομα, καρκινοειδή). Είναι πολύ μικρά, λιγότερα από 1 mm / 0,04 ίντσες σε μέγεθος, και ζουν σε περιβάλλοντα πλούσια σε νερό, όπως άμμος, μούχλα, ανθοφόρα φυτά και γλυκό και αλμυρό νερό.

Πηγή: Britannica

Αυτό που κάνει τα tardigrades ξεχωριστά είναι η ακραία ανθεκτικότητά τους σε ακραίες περιβαλλοντικές συνθήκες. Μπορούν να εισέλθουν σε κατάσταση βιοστάσης, ή κατάσταση «tun», όπου ο μεταβολισμός τους είναι μόνο 0,01 % του κανονικού.

Αυτή η ικανότητα εισόδου σε βιοστάση προσφέρει στα tardigrades ακραία ανθεκτικότητα στην αφυδάτωση, επιτρέποντάς τους να περιμένουν χρόνια και τελικά δεκαετίες μέχρι να επιστρέψει το νερό.

Έχουν επίσης αποδειχθεί ότι επιβιώνουν σε κενό για 8 ημέρες και 3 ημέρες σε ατμόσφαιρα χωρίς οξυγόνο με ήλιο. Τα δείγματα έχουν επίσης αντέξει θερμοκρασίες έως −272 °C / −458 °F για αρκετές ώρες, έως −190 °C / −310 °F (υγρό αέρα) για 21 μήνες, και έως 148 °C / 300 °F.

Έτσι, δεν είναι έκπληξη ότι αν ακόμη ένα κλάσμα αυτής της εξαιρετικής ανθεκτικότητας μέσω βιοστάσης μπορούσε να εφαρμοστεί στους ανθρώπους, θα μπορούσε να αλλάξει ριζικά την ανθρώπινη υγεία και ίσως τη μακροζωία.

Πρωτεΐνες Βιοστάσης

Οι ερευνητές Σίλβια Σάντσεθ-Μαρτίνεζ και Θόμας Μπουτμπάι στο Πανεπιστήμιο του Wyoming έχουν ανακαλύψει ότι η ανθεκτικότητα των tardigrades μπορεί να οφείλεται σε συγκεκριμένες πρωτεΐνες που ονομάζονται CAHS (Cytoplasmic Abundant Heat Soluble).

Σε πρόσφατα δημοσιευμένο άρθρο με τίτλο “Labile assembly of a tardigrade protein induces biostasis”, έχουν δείξει ότι αυτές οι νεοαναγνωρισμένες πρωτεΐνες προκαλούν την επιβράδυνση του μεταβολισμού, βοηθώντας τα tardigrades να αντιμετωπίζουν συνθήκες περιβάλλοντος που είναι πολύ σκληρές για να επιβιώσουν χωρίς βιοστάση.

Αυτή η ανακάλυψη βασίζεται σε προηγούμενη έρευνα των ίδιων επιστημόνων, δείχνοντας ότι οι πρωτεΐνες των tardigrades θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για τη σταθεροποίηση και διατήρηση του φαρμακευτικού προϊόντος ανθρώπινου παράγοντα πήξης του αίματος VIII σε θερμοκρασία δωματίου. Αυτό είναι συνήθως ένα πολύ ευαίσθητο μόριο που διασπάται όταν δεν βρίσκεται σε ακριβή θερμοκρασιακό εύρος.

Κατανόηση των Πρωτεϊνών Βιοστάσης

Η έρευνα διερεύνησε μερικά πράγματα σχετικά με αυτές τις πρωτεΐνες. Πρώτον, προσπάθησε να κατανοήσει τη σειρά αμινοξέων της πρωτεΐνης που είναι υπεύθυνη για τα προστατευτικά της αποτελέσματα. Δεύτερον, προσπάθησε να καταλάβει πώς εκτελούν τη λειτουργία τους.

Ανακάλυψαν ότι οι πρωτεΐνες CAHS μπορούν να σχηματίσουν μια δομή τύπου γέλης. Όταν ξαναδιαλυθούν, αυτή η γέλη μπορεί να επιστρέψει σε υγρή κατάσταση. Αυτό είναι πιθανότατα ο κύριος μηχανισμός που ενεργοποιεί τις πρωτεΐνες CAHS στην περίπτωση αφυδάτωσης, της κύριας απειλής για τα tardigrades στη φύση.

Βρήκαν επίσης ότι οι πρωτεΐνες CAHS έχουν μια «βαρόζα» 3Δ διαμόρφωση και αποτελούνται κυρίως από 3 μέρη.

Πηγή: Protein Science

Οι δυνατότητες δημιουργίας γέλης συνδέονται κυρίως με φύλλα β‑πυρήνα και αλληλεπιδράσεις τρισδιάστατων δομών φύλλων β, οδηγώντας στη δημιουργία σύνθετων, σωληνοειδών δομών.

Πηγή: Protein Science

Συνολικά, η γέλη που σχηματίζεται από τις πρωτεΐνες CAHS των tardigrades επιβραδύνει τον μεταβολισμό του κυττάρου από το εσωτερικό. Επίσης, απέδειξαν ότι αυτή η επιβράδυνση του μεταβολισμού, και κανένα άλλο αποτέλεσμα, είναι υπεύθυνη για το αυξημένο ποσοστό επιβίωσης.

Πηγή: Protein Science

Εφαρμογή της Ανθεκτικότητας των Tardigrades μέσω Βιοστάσης στους Ανθρώπους

Πρωτεΐνες CAHS σε Ανθρώπινα Κύτταρα

Οι ερευνητές επίσης γενετικά τροποποίησαν ανθρώπινα κύτταρα που καλλιεργήθηκαν στο εργαστήριο ώστε να παράγουν μια πρωτεΐνη CAHS. Αυτά τα κύτταρα έδειξαν αυξημένο ποσοστό επιβίωσης όταν αντιμετώπιζαν οσμωτική πίεση.

Πηγή: Protein Science

Απόδειξαν ακόμη ότι οι ίδιες αλληλεπιδράσεις φύλλων β και οι ιδιότητες δημιουργίας γέλης που είναι σημαντικές για την επιβίωση των tardigrades ήταν επίσης υπεύθυνες για την αυξημένη ανθεκτικότητα των τροποποιημένων ανθρώπινων κυττάρων.

Τέλος, έχουν δείξει ότι η βιοστασία που προκαλείται από την πρωτεΐνη των tardigrades στα ανθρώπινα κύτταρα είναι επίσης αντιστρέψιμη στους ανθρώπους.

Εφαρμογές Αντιγήρανσης

Η γήρανση συχνά συσχετίζεται με τις μεταβολικές δραστηριότητες και το οξείδωση. Ιδιαίτερα όταν συνδυάζεται με κυτταρικό στρες που προκαλείται από χημικές ουσίες, ρύπους ή γενικά κακές περιβαλλοντικές συνθήκες.

Αυτό θεωρείται ένας από τους κύριους λόγους για τους οποίους η μείωση της πρόσληψης θερμίδων τείνει να αυξάνει τη μακροζωία πολλών οργανισμών.

Καθώς φαίνεται ότι οι πρωτεΐνες CAHS μπορούν να μειώσουν τον μεταβολισμό σε περίπτωση στρες, θα μπορούσαν επίσης να βοηθήσουν στη μείωση ενός από τους κύριους παράγοντες γήρανσης.

Εφαρμογές Βιοτεχνολογίας

Ιατρική

Μια άλλη πιθανή εφαρμογή των πρωτεϊνών CAHS των tardigrades είναι η διατήρηση φαρμακευτικών βιομορίων και αποθηκευμένων κυττάρων. Αυτό που είχε γίνει προηγουμένως για τον παράγοντα πήξης του αίματος VIII θα μπορούσε ενδεχομένως να εφαρμοστεί σε ιατρικές θεραπείες τόσο διαφορετικές όσο τα εμβόλια mRNA, τα βλαστοκύτταρα, οι ορμόνες, τα φάρμακα κ.λπ.

Πιθανώς, ακόμη και τα τρόφιμα θα μπορούσαν να ωφεληθούν από τη χρήση αυτών των πρωτεϊνών για την αύξηση της διάρκειας ζωής τους χωρίς την ανάγκη κατάψυξης ή ψύξης.

Γεωργία

Επειδή οι πρωτεΐνες NAHS παρέχουν ισχυρή προστασία κατά της αφυδάτωσης, θα μπορούσαν επίσης να χρησιμοποιηθούν για τη βελτίωση της ανθεκτικότητας των καλλιεργειών στην ξηρασία. Η επιπλέον ανθεκτικότητα σε ακραίες θερμοκρασίες μπορεί επίσης να ισχύει για τα φυτά σε κάποιο βαθμό. Με την κλιματική αλλαγή να επηρεάζει όλο και περισσότερο τη γεωργία, αυτό θα μπορούσε να αποτελεί ένα ισχυρό νέο τμήμα πιθανών εφαρμογών για τις πρωτεΐνες των tardigrade.

Εταιρείες Αντιγήρανσης & Μακροζωίας

1. MeiraGTx Holdings

Η MeiraGTx (MGTX ) είναι μια εταιρεία γονιδιακής θεραπείας με έμφαση στην αντιγήρανση και στη χρήση του αδενοσυσχετισμένου ιού (AAV) ως φορέα για τη μεταφορά γονιδίων. Η εστίαση στο AAV επιτρέπει στην εταιρεία να αναπτύξει πολύ προσαρμόσιμες θεραπείες για διαφορετικές παθολογίες και τύπους κυττάρων.

“Μικρές διαφορές στις πρωτεΐνες κάψιντ μπορούν να ρυθμίσουν την αποδοτικότητα με την οποία διαφορετικά κάψιντ παραδίδουν γονίδια σε διαφορετικά κύτταρα, επιτρέποντας έτσι την επιλογή διαφορετικών κάψιντ AAV για την πιο αποτελεσματική στόχευση συγκεκριμένων τύπων κυττάρων.”

Η τεχνολογία περιλαμβάνει επίσης ένα διακόπτη «riboswitch» που ενεργοποιεί το γονίδιο που προστίθεται στο σώμα του ασθενούς κατ’ απαίτηση, παρέχοντας εξαιρετικά υψηλό επίπεδο ελέγχου πάνω στη γονιδιακή θεραπεία.

Η εταιρεία δραστηριοποιείται σε 3 θεραπευτικούς τομείς: οφθαλμικές, νευροεκφυλιστικές (συμπεριλαμβανομένης της νόσου του Πάρκινσον) και παθήσεις των σιελογόνων αδένων.

Τον Δεκέμβριο του 2023, η MeiraGTx υπέγραψε συμφωνία αγοράς περιουσιακών στοιχείων αξίας 415 εκατομμυρίων δολαρίων με τη Janssen για τη θεραπεία της X‑συνδεδεμένης ωτοπτικής ωχρότητας (XLRP). Η εταιρεία έχει επίσης 2 άλλες τρέχουσες οφθαλμικές κλινικές δοκιμές σε συνεργασία με τη Janssen.

Πηγή: MeiraGTX

Το ακραίο επίπεδο ελέγχου πάνω στην ενεργοποίηση της γονιδιακής θεραπείας της τεχνολογίας MeiraGTx θα μπορούσε να είναι ιδιαίτερα σχετικό για μελλοντικές θεραπείες μακροζωίας.

Θα μπορούσε να βοηθήσει στη μείωση των κινδύνων ανεπιθύμητων παρενεργειών που συχνά εμποδίζουν τις προοπτικές των αντιγηραντικών θεραπειών. Εάν εφαρμοστούν οι πρωτεΐνες CAHS των tardigrades σε ανθρώπινα κύτταρα, θα μπορούσαν να εκφράζονται «κατ’ απαίτηση» σε συγκεκριμένους ιστούς ή να ανταποκρίνονται σε συγκεκριμένες συνθήκες, μειώνοντας τους ιατρικούς και κανονιστικούς κινδύνους.

2. Lineage Cell Therapeutics

Η Lineage παράγει πάνω από 200 διαφορετικούς τύπους ανθρώπινων κυττάρων για εμφύτευση, ξεκινώντας από πλαυσιπώδη κύτταρα και χρησιμοποιώντας μια ιδιόκτητη μέθοδο καθοδηγούμενης διαφοροποίησης.

Η Lineage διαθέτει 2 δυνητικά προϊόντα σε προχωρημένο στάδιο φάσης 2 κλινικών δοκιμών, και 3 άλλα σε πιο αρχικό στάδιο.

Πηγή: Lineage

Το κορυφαίο προϊόν είναι το OpRegen, σε συνεργασία με τη Genentech, το οποίο αντιμετωπίζει προβλήματα των ματιών, συμπεριλαμβανομένης της ηλικιακής εκφύλισης της ωχράς κηλίδας (AMD). Η Lineage έλαβε από τη Genentech 50 εκατομμύρια δολάρια προκαταβολικά και είναι επιλέξιμη για πληρωμές ορόσημων ύψους 620 εκατομμυρίων δολαρίων και διψήφια δικαιώματα. Η αρχική δοκιμή πέτυχε πρωτοφανή αναγέννηση του αμφιβληστροειδούς σε 5 από 12 ασθενείς.

Το δεύτερο πιο προχωρημένο πρόγραμμα είναι το OPC1 (Μεταμοσχεύσεις Κυττάρων Ολιγοδενδροκυττάρων) για τραυματισμό του νωτιαίου μυελού. Η θεραπεία θα μπορούσε να βοηθήσει στην προστασία του νωτιαίου μυελού και να μειώσει δραματικά τον αριθμό των ασθενών που δεν παρουσιάζουν βελτίωση. Τα αρχικά αποτελέσματα ήταν ενθαρρυντικά, με πολλούς ασθενείς να επανακτούν αισθήσεις που πιθανότατα δεν θα είχαν χωρίς τη θεραπεία.

Πηγή: Lineage

“Δεν μπορούσα να πιω, δεν μπορούσα να τροφοδοτήσω τον εαυτό μου, δεν μπορούσα να στείλω μηνύματα ή ουσιαστικά να κάνω κάτι, ουσιαστικά υπήρχα μόνο. Δεν ζούσα τη ζωή μου, υπήρχα μόνο.” – Kris Boesen, Ασθενής OPC1

Εάν τα κύτταρα με πρωτεΐνες CAHS είναι πράγματι πιο ανθεκτικά (ακόμη και χωρίς να φτάνουν στα επίπεδα ανθεκτικότητας των tardigrades), θα μπορούσε να αποτελέσει ένα νέο πεδίο για την ανάπτυξη νέων αντιγηραντικών λύσεων και να προσθέσει στις ήδη υπάρχουσες πάνω από 200 γραμμές ανθρώπινων κυττάρων στον κατάλογο της Lineage Cell Therapeutics (LCTX ).

3. Bayer Crop Sciences

Η Bayer Crop Sciences, που αποτελεί το ήμισυ της ομάδας μαζί με το φαρμακευτικό τμήμα, εστιάζει σε καινοτομίες γύρω από τους σπόρους, τα χαρακτηριστικά και την προστασία των καλλιεργειών.

Πηγή: Bayer

Η εταιρεία είναι εν μέρει εταιρεία προστασίας καλλιεργειών, με φάσμα λύσεων που περιλαμβάνει ζιζανιοκτόνα, μυκητοκτόνα και εντομοκτόνα. Ο μηχανισμός προστασίας των καλλιεργειών διασφαλίζει περίπου το 30 % των παγκόσμιων σοδειών, ισοδύναμο με 550 εκατομμύρια τόνους τροφής που θα μπορούσαν να τρέφουν πάνω από 2 δισεκατομμύρια ανθρώπους.

Είναι επίσης μια πολύ καινοτόμος εταιρεία, με έργα σχεδόν σε κάθε δυνατό τρόπο βελτίωσης των φυτών και των καλλιεργειών.

Οι καινοτομίες της έχουν βοηθήσει τους βιοτεχνολογικούς επιστήμονες να πραγματοποιήσουν στοχευμένες βελτιώσεις στο DNA των φυτών. Οι λύσεις της βοηθούν στον έλεγχο των ζιζανίων μέσω ενσωματωμένης αντοχής σε ζιζανιοκτόνα και βοηθούν τους αγρότες να διατηρήσουν το γενετικό δυναμικό των σπόρων τους ενώ καλλιεργούν πιο αποδοτικά με σημαντικά μειωμένο περιβαλλοντικό αποτύπωμα.

Οι ζημιές που σχετίζονται με την ξηρασία στη γεωργία αντιπροσώπευαν μια συνολική απώλεια 166 δισεκατομμυρίων δολαρίων μεταξύ 1983‑2009. Και οι προβλέψεις προειδοποιούν ότι η κλιματική αλλαγή μπορεί να αυξήσει αυτό το πρόβλημα.

Έτσι, εάν αποδειχθεί ότι οι πρωτεΐνες CAHS από τα tardigrades μπορούν να μειώσουν το οσμωτικό στρες όχι μόνο στα ζωικά αλλά και στα φυτικά κύτταρα, αυτό θα μπορούσε να αποτελέσει ένα ενδιαφέρον πεδίο για εταιρείες όπως η Bayer να δημιουργήσουν ανθεκτικές σε ξηρασία καλλιέργειες μέσω γενετικής μηχανικής, προσθέτοντας στον υπάρχοντα κατάλογο γονιδιακά τροποποιημένων φυτών και τις προσπάθειες Έρευνας & Ανάπτυξης επεξεργασίας γονιδίων.