Η Συγχώνευση Recursion και Exscientia Δημιουργεί Έναν Νέο Ηγέτη στην Ανακάλυψη Φαρμάκων με AI

Νέες μέθοδοι ανακάλυψης φαρμάκων

Η ανάπτυξη νέων φαρμάκων έχει γίνει ιδιαίτερα σύνθετη και δαπανηρή. Εκτιμήσεις που συνυπολογίζουν αποτυχημένα προγράμματα και κόστος κεφαλαίου μπορεί να υπερβαίνουν το ένα δισεκατομμύριο δολάρια ανά εγκεκριμένη θεραπεία. Το κόστος, ωστόσο, διαφέρει σημαντικά ανά πρόγραμμα και μεθοδολογία υπολογισμού.

Μια εξήγηση είναι ότι αρκετοί σχετικά εύκολοι θεραπευτικοί στόχοι έχουν ήδη αξιοποιηθεί. Αυτό δεν σημαίνει ότι έχουν εξαντληθεί όλες οι απλές ή φυσικής προέλευσης θεραπευτικές δυνατότητες.

Πολλές ανεκπλήρωτες θεραπευτικές ανάγκες αφορούν σύνθετες παθήσεις, όπως η νόσος Αλτσχάιμερ, ο καρκίνος και μεταβολικές διαταραχές. Άλλες αφορούν παθογόνα με δύσκολη βιολογία: ο HIV είναι ιός, ενώ η ελονοσία προκαλείται από παράσιτα. Για αρκετές από αυτές τις παθήσεις υπάρχουν ήδη θεραπείες, αλλά παραμένει ανάγκη για αποτελεσματικότερες ή ασφαλέστερες επιλογές.

Η αναζήτηση υποψηφίων μπορεί να περιλαμβάνει υπολογιστικό ή πειραματικό έλεγχο εκατοντάδων χιλιάδων ή εκατομμυρίων ενώσεων, πριν επιλεγούν λίγες για περαιτέρω ανάπτυξη.

Η επιλογή, η σύνθεση και η αξιολόγηση αυτών των μορίων απαιτούν χρόνο, εξειδίκευση και σημαντικούς πόρους.

Η τεχνητή νοημοσύνη και η υπολογιστική ισχύς μπορούν να βοηθήσουν στην ανάλυση μεγάλων συνόλων δεδομένων και στην ιεράρχηση πειραμάτων. Η εξοικονόμηση χρόνου και κόστους εξαρτάται από την εφαρμογή και δεν αντικαθιστά την κλινική τεκμηρίωση.

Στο πλαίσιο αυτό, δύο εταιρείες ανακοίνωσαν το 2024 συμφωνία συνένωσης των δραστηριοτήτων τους.

Η συμφωνία Exscientia και Recursion

Στις 8 Αυγούστου 2024 ανακοινώθηκε η συμφωνία συνένωσης της Exscientia με τη μεγαλύτερη Recursion Pharmaceuticals (RXRX ).

Και οι δύο εταιρείες είχαν αναπτύξει τεχνολογίες τεχνητής νοημοσύνης και αυτοματοποίησης με στόχο ταχύτερη και οικονομικότερη ανακάλυψη φαρμάκων.

• Η Recursion επιδιώκει την ανάπτυξη φαρμάκων με νέους μηχανισμούς δράσης, αξιοποιώντας βαθύτερη κατανόηση της βιολογίας.
• Η Exscientia επιδιώκει μόρια με βελτιωμένα χαρακτηριστικά στην κατηγορία τους, με έμφαση στη χημική σχεδίαση και σύνθεση.

Η συνένωση αποσκοπούσε τόσο σε οικονομίες κλίμακας όσο και στον συνδυασμό βιολογικών δεδομένων με εργαλεία σχεδιασμού μορίων. Οι συνέργειες ήταν στόχοι της συμφωνίας, όχι ήδη εξασφαλισμένα αποτελέσματα.

Exscientia

Η Exscientia χρησιμοποιούσε τεχνητή νοημοσύνη για την ανάπτυξη θεραπειών ακριβείας.

Η πλατφόρμα της περιλάμβανε λογισμικό για διαφορετικά στάδια της ανακάλυψης και του σχεδιασμού φαρμάκων.

Η Precision Design AI σχεδίαζε και βελτιστοποιούσε μόρια για επιλεγμένους βιολογικούς στόχους, ενώ η Precision Target AI υποστήριζε την αξιολόγηση στόχων. Ο σχεδιασμός νέων μορίων μπορεί να αξιοποιεί και πληροφορίες από ήδη γνωστές ενώσεις.

Πηγή: Exscientia

Η Exscientia ανέφερε έως 70% μικρότερο χρόνο και 80% καλύτερη αποδοτικότητα κεφαλαίου σε επιμέρους στάδια ανακάλυψης, σε σύγκριση με τα σημεία αναφοράς της. Οι ισχυρισμοί αυτοί δεν αφορούσαν ολόκληρη την κλινική ανάπτυξη ούτε εγγυημένη έγκριση φαρμάκου.

Μέρος της προσδοκώμενης εξοικονόμησης προερχόταν από ρομποτική αυτοματοποίηση του κύκλου πειραμάτων.

Η ιστορική παρουσίαση της εταιρείας ανέφερε τέσσερις ενώσεις σε πρώιμη κλινική ανάπτυξη, περίπου 30 προγράμματα και έως 6,5 δισεκατομμύρια δολάρια δυνητικών πληρωμών ορόσημων από συνεργασίες. Το τελευταίο ποσό δεν ήταν πραγματοποιημένα έσοδα. Βασικοί τομείς ήταν η ογκολογία και οι φλεγμονώδεις παθήσεις.

Πηγή: Exscientia

Recursion Pharmaceuticals

Η Recursion χρησιμοποιεί τεχνητή νοημοσύνη στην ανακάλυψη φαρμάκων. Για την εκπαίδευση αξιόπιστων μοντέλων χρειάζονται κατάλληλα βιολογικά δεδομένα.

Η βιολογία είναι σύνθετη και τα δεδομένα μπορεί να είναι ασυνεπή ή ανεπαρκώς τεκμηριωμένα. Σφάλματα και μεροληψίες μπορούν να επηρεάσουν τα μοντέλα, χωρίς αυτό να σημαίνει ότι κάθε λάθος απαιτεί πλήρη επανεκπαίδευση από την αρχή.

Η εταιρεία έδωσε έμφαση στη δημιουργία τυποποιημένων δεδομένων, αντιμετωπίζοντας προβλήματα όπως:

• Μη δομημένες πληροφορίες σε φαξ, PDF και σαρωμένα έγγραφα.
• Απομονωμένα σύνολα δεδομένων με ελλιπή τεκμηρίωση.
• Δυσκολία αναπαραγωγής των πειραματικών αποτελεσμάτων.

Η Recursion δημιούργησε μεγάλης κλίμακας αυτοματοποιημένο εργαστήριο και ψηφιοποιημένη πειραματική ροή. Στις παρουσιάσεις της ανέφερε δυνατότητα έως 2,2 εκατομμυρίων πειραμάτων την εβδομάδα· πρόκειται για δηλωμένη δυναμικότητα, όχι απαραίτητα για σταθερό πραγματικό όγκο.

Συνδύαζε υπολογιστικές προσομοιώσεις με εργαστηριακά πειράματα, αξιοποιώντας:

• Βιβλιοθήκη περίπου 1,7 εκατομμυρίων μικρών μορίων, σύμφωνα με την ιστορική παρουσίαση.
• Κυτταροκαλλιέργειες, γονιδιακές παρεμβάσεις CRISPR, χημικές ενώσεις και άλλα πειραματικά ερεθίσματα.
• Αυτοματοποιημένες εργαστηριακές ροές μεγάλης δυναμικότητας.
• Μικροσκοπία και αλληλούχιση υψηλής διεκπεραιωτικής ικανότητας.
• Βιντεοκαταγραφή για τη μέτρηση της συμπεριφοράς πειραματόζωων.
• Υπολογιστικούς πόρους και περισσότερα από 21 petabyte ιδιόκτητων δεδομένων, όπως αναφερόταν στην τότε παρουσίαση.
• Δεδομένα ADMET: απορρόφηση, κατανομή, μεταβολισμός, απέκκριση και τοξικότητα.

Πηγή: Recursion

(Περισσότερα για τη σημασία της πολυομικής ανάλυσης στο άρθρο ”Η πολυομική ανάλυση είναι το επόμενο βήμα στη βιοτεχνολογία”.)

Οι προσεγγίσεις των δύο εταιρειών ήταν συμπληρωματικές: η Exscientia έδινε βάρος στον σχεδιασμό μορίων, ενώ η Recursion στη μεγάλης κλίμακας πειραματική χαρτογράφηση της βιολογίας. Και οι δύο χρησιμοποιούσαν δεδομένα και υπολογιστικά εργαλεία.

Η Recursion ανακοίνωσε τον Μάιο του 2023 συμφωνίες εξαγοράς των Cyclica και Valence έναντι συνολικά περίπου 87,5 εκατομμυρίων δολαρίων, με τις συνήθεις προσαρμογές τιμήματος. Οι εταιρείες ενίσχυσαν τις δυνατότητές της στη χημεία και την παραγωγική τεχνητή νοημοσύνη.

Η Recursion διέθετε ισχυρή υπολογιστική υποδομή για βιολογικά μοντέλα τεχνητής νοημοσύνης. Ανέφερε εκπαίδευση σε περισσότερες από δύο δισεκατομμύρια εικόνες και πρόβλεψη τρισεκατομμυρίων σχέσεων μεταξύ γονιδίων και ενώσεων. Πρόκειται για υπολογιστικές προβλέψεις, όχι για ισάριθμες πειραματικά επιβεβαιωμένες αλληλεπιδράσεις ή για όλες τις δυνατές βιολογικές σχέσεις.

Πηγή: Recursion

Η Recursion συνεργάστηκε με τη NVIDIA (NVDA ) για υπολογιστική υποδομή και διάθεση μοντέλων μέσω της πλατφόρμας BioNeMo. Η συνεργασία περιλάμβανε πρόσβαση σε τεχνολογίες GPU και NVIDIA DGX Cloud.

Η NVIDIA επένδυσε επίσης 50 εκατομμύρια δολάρια στη Recursion τον Ιούλιο του 2023.

Στην ιστορική παρουσίαση, το ιδιόκτητο χαρτοφυλάκιο της Recursion εστίαζε σε σπάνιες παθήσεις και ογκολογία και περιλάμβανε τρεις υποψηφίους σε μελέτες φάσης 2. Οι υποψήφιοι δεν ήταν εγκεκριμένα φάρμακα.

Πηγή: Recursion

Για πεδία όπως η νευροεπιστήμη και δύσκολοι ογκολογικοί στόχοι, η εταιρεία αξιοποιούσε συνεργασίες με μεγάλες φαρμακευτικές, όπως η Roche και η Bayer. Η συνεργασία με την Bayer περιλάμβανε έρευνα στην ογκολογία και την ίνωση.

Οι συνεργασίες της Recursion περιγράφονταν τότε ως δυνατότητα άνω των 50 προγραμμάτων και έως περίπου 13 δισεκατομμυρίων δολαρίων σε πληρωμές ορόσημων, πέρα από ενδεχόμενα δικαιώματα επί πωλήσεων. Τα ποσά ήταν υπό όρους και δεν αποτελούσαν ήδη εισπραχθέντα έσοδα.

Η εταιρεία επιδίωκε επίσης συμφωνίες αδειοδότησης τεχνολογίας και δεδομένων. Η ανταλλαγή κατάλληλων δεδομένων μπορεί να ενισχύσει και τις δύο πλευρές, εφόσον το επιτρέπουν οι συμβατικοί και νομικοί όροι.

Η σχεδιαζόμενη συνδυασμένη εταιρεία

Μετοχική σύνθεση και διοίκηση

Η συμφωνία παρουσιαζόταν ως συνένωση, αλλά η δομή της προέβλεπε την απόκτηση της Exscientia από τη Recursion.

Οι μέτοχοι της Exscientia προβλεπόταν να λάβουν 0,7729 κοινές μετοχές κατηγορίας Α της Recursion για κάθε κοινή μετοχή Exscientia. Με βάση τα τότε στοιχεία, οι υφιστάμενοι μέτοχοι της Recursion θα κατείχαν περίπου 74% και της Exscientia περίπου 26% της συνδυασμένης εταιρείας.

Το άρθρο εξετάζει τη συμφωνία όπως ανακοινώθηκε τον Αύγουστο του 2024. Η ολοκλήρωση εξαρτιόταν τότε από εγκρίσεις και άλλες προϋποθέσεις, επομένως οι προβλέψεις για τον χρόνο υλοποίησης δεν ήταν βέβαιες.

Η συμφωνία προέβλεπε ότι ο συνιδρυτής και διευθύνων σύμβουλος της Recursion, Chris Gibson, θα παρέμενε διευθύνων σύμβουλος, ενώ ο διευθύνων σύμβουλος της Exscientia, David Hallett, θα αναλάμβανε επικεφαλής επιστημονικός υπεύθυνος.

Οι δύο εταιρείες διέθεταν συνολικά περισσότερους από 850 εργαζομένους σε τοποθεσίες όπως Σολτ Λέικ Σίτι, Λονδίνο, Τορόντο, Μόντρεαλ, περιοχή του Σαν Φρανσίσκο, Οξφόρδη, Βοστώνη, Βιέννη, Νταντί και Μαϊάμι.

Η ενσωμάτωση των εγκαταστάσεων και των ομάδων θα μπορούσε να οδηγήσει σε αναδιοργάνωση. Τέτοιες αλλαγές δεν ήταν αυτόματα εξασφαλισμένες συνέργειες.

Συνδυασμός έρευνας και ανάπτυξης

Το προτεινόμενο συνδυασμένο χαρτοφυλάκιο εστίαζε στην ογκολογία και τις σπάνιες παθήσεις, με τέσσερα προγράμματα σε φάση 2 σύμφωνα με την τότε παρουσίαση. Τα προγράμματα βρίσκονταν σε διαφορετικά στάδια και δεν αντιστοιχούσαν σε εγκεκριμένες θεραπείες.

Πηγή: Recursion

Ο συνδυασμός δεδομένων και εργαλείων τεχνητής νοημοσύνης θα μπορούσε να υποστηρίξει διαφορετικά στάδια της έρευνας, ιδίως την αρχική επιλογή στόχων και μορίων.

Για παράδειγμα, η αυτοματοποιημένη χημική σύνθεση της Exscientia θα μπορούσε να συμπληρώσει το μεγάλης κλίμακας βιολογικό εργαστήριο της Recursion.

Αντίστοιχα, τα βιολογικά δεδομένα της Recursion θα μπορούσαν να βοηθήσουν στην επιλογή και αξιολόγηση μορίων που σχεδιάζουν τα εργαλεία της Exscientia. Η χρησιμότητα των προβλέψεων χρειάζεται πειραματικό έλεγχο.

Πηγή: Recursion

Η προτεινόμενη εταιρεία θα συγκέντρωνε τέσσερις μεγάλες στρατηγικές συνεργασίες, μεταξύ άλλων με Roche, Bayer, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ) και Merck KGaA (MRK.DE ). Η παρουσίαση ανέφερε δέκα προγράμματα για τα οποία είχαν ασκηθεί δικαιώματα επιλογής από συνεργάτες στην ογκολογία και την ανοσολογία.

Ένα ευρύτερο σύνολο συνεργασιών θα μπορούσε να προσφέρει περισσότερες επιλογές σε μελλοντικές διαπραγματεύσεις. Δεν εγγυάται όμως καλύτερους όρους ή ανταγωνισμό μεταξύ των συνεργατών για κάθε πρόγραμμα.

Πηγή: Recursion

Οικονομικά στοιχεία

Οι εταιρείες δεν είχαν ακόμη έσοδα από πωλήσεις δικών τους εγκεκριμένων φαρμάκων. Είχαν όμως έσοδα από ερευνητικές συνεργασίες. Η χρηματοδότηση προερχόταν από άντληση κεφαλαίων, συμβατικές προκαταβολές και πληρωμές βάσει της προόδου προγραμμάτων.

Στο τέλος του δεύτερου τριμήνου του 2024, οι δύο εταιρείες διέθεταν συνολικά περίπου 850 εκατομμύρια δολάρια σε μετρητά και ισοδύναμα. Η εκτιμώμενη χρηματοδοτική επάρκεια έως το 2027 εξαρτιόταν από δαπάνες, συνέργειες και μελλοντικές εισπράξεις· δεν ήταν εγγύηση.

Η ανακοίνωση εκτιμούσε δυνητικές πληρωμές ορόσημων έως περίπου 200 εκατομμύρια δολάρια στους επόμενους 24 μήνες. Οι εμπορικές δυνατότητες των προγραμμάτων ήταν επίσης εκτιμήσεις: στόχος πωλήσεων άνω του ενός δισεκατομμυρίου δεν ισοδυναμεί με αναμενόμενα ή εξασφαλισμένα έσοδα.

Το μέλλον της ανακάλυψης φαρμάκων

Η τεχνητή νοημοσύνη και τα μεγάλα σύνολα δεδομένων αποκτούν σημαντικότερο ρόλο στην έρευνα για νέες θεραπείες.

Η ποιότητα, η καταλληλότητα και η τεκμηρίωση των δεδομένων είναι κρίσιμες. Ο μεγάλος όγκος από μόνος του δεν εξασφαλίζει αξιόπιστες προβλέψεις.

Περισσότερες συνεργασίες ή συνενώσεις είναι πιθανές, χωρίς αυτό να αποτελεί βέβαιη πρόβλεψη. Σχετικές εταιρείες εξετάζουμε στα άρθρα ”Δέκα εταιρείες μεγάλων δεδομένων στη βιοτεχνολογία” και ”Πέντε εταιρείες τεχνητής νοημοσύνης και ψηφιακής βιοτεχνολογίας”.

Πρόσθετες κατηγορίες δεδομένων και τεχνολογιών που θα μπορούσαν να αξιοποιηθούν περιλαμβάνουν:

• Χωρική γονιδιωματική και μεταγραφωμική, που συσχετίζουν μοριακές μετρήσεις με τη θέση κυττάρων και δομών στους ιστούς.
  • Η 10x Genomics είναι σημαντικός ανεξάρτητος προμηθευτής σε αυτό το πεδίο. Η NanoString εξαγοράστηκε από την Bruker Corporation το 2024. Η εξαγορά δεν αποδεικνύει από μόνη της ότι η 10x είναι η μοναδική ή απόλυτη ηγέτιδα εταιρεία.
• Μοριακή μοντελοποίηση βασισμένη στη φυσική.
  • Η Schrödinger (SDGR) αναπτύσσει υπολογιστικά εργαλεία για την εξισορρόπηση ιδιοτήτων όπως δραστικότητα, διαλυτότητα, χρόνος ημιζωής και δυνατότητα σύνθεσης. Δεν υπάρχει αναγκαστικά ένα βέλτιστο μόριο για κάθε στόχο.
• Ανάγνωση και αλληλούχιση DNA.
  • Ενδεικτικές εταιρείες είναι οι Illumina (ILMN), Pacific Biosciences (PACB) και Oxford Nanopore (ONT.L).
• Συνθετική βιολογία, δηλαδή σχεδιασμός ή τροποποίηση βιολογικών συστημάτων για ιατρικές, βιοτεχνολογικές και βιομηχανικές εφαρμογές.
  • Μια σχετική εταιρεία είναι η Ginkgo Bioworks (DNA). Η θέση κάθε εταιρείας διαφέρει ανά τεχνολογία και αγορά.