Η προοπτική μελέτη μοντέλων δείχνει ενθαρρυντικές προοπτικές για την ανακάλυψη φαρμάκων με ΤΝ

Πρόβλεψη Χημικών Αλληλεπιδράσεων

Η ανακάλυψη φαρμάκων βασιζόταν παραδοσιακά στη δοκιμή χημικών ενώσεων και στην αναζήτηση δραστικών ουσιών στη φύση. Μια σύγχρονη προσέγγιση είναι η επιλογή μιας πρωτεΐνης-στόχου και η αναζήτηση μορίων που προσδένονται σε αυτήν, δηλαδή προσδετών.

Η εύρεση κατάλληλου προσδέτη απαιτεί συχνά πολλές δοκιμές. Η αυξανόμενη υπολογιστική ισχύς επιτρέπει λεπτομερέστερα μοντέλα και προσομοιώσεις, χωρίς αυτό να σημαίνει ότι η πλήρης δυναμική κάθε πρωτεΐνης μπορεί ήδη να υπολογιστεί με ακρίβεια.

Η βαθιά μάθηση μπορεί να προβλέπει πιθανές δομές αξιοποιώντας πρότυπα από τα δεδομένα εκπαίδευσης, αντί να εξετάζει εξαντλητικά κάθε δυνατή διαμόρφωση. Οι προβλέψεις, ωστόσο, εξακολουθούν να χρειάζονται έλεγχο.

Ένα χαρακτηριστικό παράδειγμα είναι το AlphaFold της Google DeepMind, εταιρείας του ομίλου Alphabet (GOOG ). Ο κώδικας του AlphaFold 2 δημοσιεύτηκε ανοικτά το 2021. Με την παρουσίαση του AlphaFold 3 τον Μάιο του 2024, αξίζει να εξεταστεί κατά πόσο τα μοντέλα της προηγούμενης έκδοσης βοηθούν στην ανακάλυψη πραγματικών προσδετών.

Πώς Λειτουργεί το AlphaFold;

Το AlphaFold εκπαιδεύτηκε σε γνωστές πειραματικές δομές πρωτεϊνών και αξιοποιεί επίσης πληροφορίες αλληλουχιών. Με αυτά τα δεδομένα μαθαίνει σχέσεις που βοηθούν στην πρόβλεψη της τρισδιάστατης δομής από την αλληλουχία αμινοξέων.

Οι πρωτεΐνες εκτελούν πολλές από τις λειτουργίες των κυττάρων. Η δράση τους εξαρτάται όχι μόνο από την αλληλουχία τους αλλά και από την τρισδιάστατη δομή, την κίνηση και τις αλληλεπιδράσεις τους.

Πηγή: News Medical

Η κρυσταλλογραφία ακτίνων Χ, ο πυρηνικός μαγνητικός συντονισμός και η κρυοηλεκτρονική μικροσκοπία μπορούν να προσδιορίσουν πρωτεϊνικές δομές. Οι μέθοδοι αυτές συχνά απαιτούν χρόνο και σημαντικούς πόρους και δεν είναι εξίσου κατάλληλες για όλες τις πρωτεΐνες.

Για πολλά φάρμακα, καθοριστικό ρόλο παίζει το πώς αλληλεπιδρά το μόριο με την πρωτεΐνη-στόχο. Η πρόβλεψη αυτής της αλληλεπίδρασης είναι διαφορετικό και πρόσθετο πρόβλημα από την πρόβλεψη της δομής της πρωτεΐνης.

Ο τεράστιος αριθμός πρωτεϊνικών αλληλουχιών και πιθανών μοριακών αλληλεπιδράσεων καθιστά χρήσιμα υπολογιστικά εργαλεία όπως το AlphaFold. Δεν υπάρχει ένας μοναδικός, σταθερός αριθμός «διαφορετικών πρωτεϊνών» για τον άνθρωπο ή για όλη τη ζωή, καθώς μεσολαβούν ισομορφές, τροποποιήσεις και διαρκώς νέα δεδομένα.

Έλεγχος των Προβλέψεων του AlphaFold 2

Τη χρησιμότητα των μοντέλων AlphaFold 2 για την ανακάλυψη προσδετών εξέτασε η μελέτη “Οι δομές του AlphaFold 2 καθοδηγούν την προοπτική ανακάλυψη προσδετών”.

Η μελέτη προέκυψε από συνεργασία ερευνητών του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνιας, του Πανεπιστημίου της Βόρειας Καρολίνας, του Stanford, της Ιατρικής Σχολής του Harvard και της Chemspace στην Ουκρανία.

Οι ερευνητές μελέτησαν τον υποδοχέα σίγμα-2 και τον υποδοχέα σεροτονίνης 5-HT2A, που έχουν ενδιαφέρον για τη νευροψυχιατρική έρευνα. Τα μοντέλα AlphaFold 2 είχαν δημιουργηθεί πριν γίνουν διαθέσιμες οι αντίστοιχες πειραματικές δομές. Αυτό δεν σημαίνει ότι το σύστημα δεν είχε καμία πληροφορία για τις αλληλουχίες ή για συγγενικές πρωτεΐνες.

Αναδρομική Μελέτη

Στον αναδρομικό έλεγχο, οι ερευνητές εξέτασαν αν η υπολογιστική πρόσδεση σε μοντέλα AlphaFold 2 μπορούσε να αναγνωρίσει ήδη γνωστούς προσδέτες. Τα αποτελέσματα ήταν ανάμεικτα: ορισμένες προβλέψεις ήταν χρήσιμες, άλλες όχι.

Αυτοί οι περιορισμοί είχαν ήδη προκαλέσει συζήτηση για τη χρησιμότητα των μοντέλων AlphaFold 2 στην ανακάλυψη φαρμάκων.

Το επόμενο ερώτημα ήταν αν τα μοντέλα μπορούσαν να καθοδηγήσουν την ανακάλυψη νέων προσδετών που δεν ήταν γνωστοί εκ των προτέρων.

Προοπτική Μελέτη

Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν το λογισμικό μοριακής πρόσδεσης DOCK3.8 με δομές AlphaFold 2 και πειραματικές δομές. Έλεγξαν υπολογιστικά περίπου 490 εκατομμύρια μόρια για τον σίγμα-2 και πάνω από 1,6 δισεκατομμύρια για τον 5-HT2A, όχι 1,6 εκατομμύρια.

Από την υπολογιστική κατάταξη επέλεξαν εκατοντάδες υποσχόμενα μόρια για σύνθεση και πειραματικό έλεγχο. Το AlphaFold 2 παρείχε τις πρωτεϊνικές δομές· δεν έκανε μόνο του ολόκληρη τη διαλογή ούτε αναγνώρισε ήδη εγκεκριμένα φάρμακα.

Στη συνέχεια εξέτασαν εργαστηριακά αν τα επιλεγμένα μόρια προσδένονταν στους αντίστοιχους υποδοχείς και, όπου χρειαζόταν, ποια λειτουργική δράση είχαν.

Μεταξύ των επιλεγμένων μορίων που δοκιμάστηκαν, τα ποσοστά επιτυχούς πρόσδεσης ήταν περίπου 50% για τον σίγμα-2 και περίπου 20% για τον 5-HT2A. Αυτά τα ποσοστά δεν αφορούν όλα τα μόρια των αρχικών βιβλιοθηκών ούτε αποτελούν πιθανότητες έγκρισης ενός φαρμάκου.

Τα υψηλά ποσοστά επιτυχίας στα επιλεγμένα δείγματα δείχνουν ότι τα προβλεπόμενα μοντέλα μπορούν να βοηθήσουν στον εντοπισμό νέων προσδετών. Δεν πρόκειται για τυχαία πρόβλεψη με μία μόνο προσπάθεια.

Η προσέγγιση μπορεί να μειώσει τον αριθμό των εργαστηριακών δοκιμών και να επιτρέψει τον έλεγχο πολύ μεγάλων χημικών βιβλιοθηκών. Η επίδρασή της στο συνολικό κόστος ανάπτυξης φαρμάκων μένει να αποδειχθεί σε περισσότερα προγράμματα.

Η επαναχρησιμοποίηση ενός ήδη εγκεκριμένου φαρμάκου για νέα ένδειξη μπορεί να αξιοποιεί υπάρχοντα δεδομένα ασφάλειας. Οι νέοι προσδέτες της συγκεκριμένης μελέτης, όμως, δεν ήταν αυτομάτως εγκεκριμένα ή ασφαλή φάρμακα και απαιτούν περαιτέρω αξιολόγηση.

Για τον σίγμα-2, περίπου 54% των επιλεγμένων μορίων από τη διαλογή με το μοντέλο AlphaFold 2 εμφάνισαν πρόσδεση στις δοκιμές, έναντι περίπου 51% με την πειραματική δομή. Η πρόσδεση δεν ισοδυναμεί απαραίτητα με ενεργοποίηση του υποδοχέα.

Η μελέτη δείχνει ότι οι αναδρομικοί έλεγχοι δεν αποτυπώνουν πάντα όλη τη χρησιμότητα ενός μοντέλου για την προοπτική ανακάλυψη νέων προσδετών.

Η Είσοδος της ΤΝ στην Υγειονομική Περίθαλψη

Ανακάλυψη Φαρμάκων

Η ανακάλυψη φαρμάκων είναι σημαντικό πεδίο εφαρμογής της ΤΝ στην υγεία, καθώς το κόστος ανάπτυξης νέων θεραπειών μπορεί να φτάνει τα δισεκατομμύρια δολάρια. Οι εκτιμήσεις ποικίλλουν ανάλογα με τη μέθοδο και το αν περιλαμβάνουν αποτυχίες και κόστος κεφαλαίου.

Το AlphaFold είναι ένα μόνο παράδειγμα. Η ΤΝ μπορεί επίσης να υποστηρίζει την αξιολόγηση ασφάλειας και την ανάπτυξη μεθόδων παραγωγής. Υπάρχουν και ανοικτά εργαλεία, όπως συζητήσαμε στο “Γονιδιακή Επεξεργασία με ΤΝ μέσω του OpenCRISPR-1”.

Η ΤΝ μπορεί να χρησιμοποιηθεί και για μη ανθρώπινους στόχους, όπως στην αναζήτηση νέων αντιβιοτικών που εξετάσαμε στο “Ο MRSA Γίνεται Συχνότερος σε Υγειονομικές Μονάδες – Μπορεί η ΤΝ να Βοηθήσει στην Αντιμετώπισή του;”.

Διάγνωση και Διαχείριση Ασθενών με ΤΝ

Η ΤΝ χρησιμοποιείται για να υποστηρίζει την ανάλυση ιατρικών εικόνων. Υπάρχουν επίσης ερευνητικά αποτελέσματα για την αναγνώριση ωτίτιδας, όπως αναφέραμε στο “Η ΤΝ ως Πολύτιμο Εργαλείο Ιατρικής Διάγνωσης”. Η επίδοση σε μια συγκεκριμένη δοκιμή δεν αποδεικνύει γενική υπεροχή έναντι των γιατρών.

Η μηχανική μάθηση μελετάται και για την υποστήριξη αποφάσεων σχετικά με το τρανεξαμικό οξύ (TXA) μετά από τραυματισμό, όπως συζητήσαμε στο “Εκσυγχρονισμός Πρωτοκόλλων Επείγουσας Φροντίδας με Μηχανική Μάθηση”. Η χορήγηση παραμένει κλινική απόφαση που βασίζεται στις ενδείξεις, στον χρόνο και στα ισχύοντα πρωτόκολλα.

Τα μεγάλα γλωσσικά μοντέλα μπορούν να βοηθούν στην οργάνωση πληροφοριών και στη διερεύνηση διαγνωστικών υποθέσεων. Δεν αποτελούν αξιόπιστο υποκατάστατο της ιατρικής εξέτασης ή της επαγγελματικής διάγνωσης.

Διαχείριση Δεδομένων με ΤΝ

Τα ιατρικά αρχεία περιλάμβαναν κυρίως απεικονιστικές εξετάσεις, αιματολογικές αναλύσεις και σημειώσεις γιατρών.

Στα δεδομένα αυτά μπορούν να προστεθούν πληροφορίες για διατροφή και άσκηση, μετρήσεις από φορετές συσκευές και γονιδιωματικά δεδομένα. Το είδος και η αξιοπιστία των μετρήσεων εξαρτώνται από τη συσκευή και τη χρήση της.

Η ΤΝ μπορεί να υποστηρίζει την παραγωγικότητα των γιατρών, προτείνοντας προσχέδια καταχωρίσεων και ενοποιώντας πληροφορίες από διαφορετικές πηγές, με ανθρώπινο έλεγχο.

Ο συνδυασμός αυτών των δεδομένων μπορεί να βοηθά στον εντοπισμό χρήσιμων πληροφοριών και στην υποστήριξη καλύτερων αποφάσεων φροντίδας. Απαιτούνται ποιοτικά δεδομένα, προστασία της ιδιωτικότητας και κλινική επικύρωση.

Ανάλογες αναλύσεις σε πληθυσμιακή κλίμακα μπορούν να αναδεικνύουν συσχετίσεις μεταξύ νόσων, τρόπου ζωής και περιβαλλοντικών παραγόντων. Η συσχέτιση από μόνη της δεν αποδεικνύει αιτιότητα.

Ρομποτική

Η ρομποτικά υποβοηθούμενη χειρουργική χρησιμοποιείται όλο και περισσότερο, προσφέροντας σε κατάλληλες επεμβάσεις λεπτούς χειρισμούς και καλύτερη εργονομία. Τα συστήματα αυτά ελέγχονται από χειρουργούς και δεν εγγυώνται καλύτερο αποτέλεσμα σε κάθε περίπτωση.

Πηγή: Grand View Research

Η τηλεχειρουργική μπορεί να επιτρέπει χειρισμό από μεγάλη απόσταση, αλλά απαιτεί αξιόπιστες συνδέσεις, τοπική ομάδα και κατάλληλες εγκρίσεις. Εταιρείες του κλάδου παρουσιάσαμε στο “Πέντε Μετοχές Εταιρειών Ρομποτικής Χειρουργικής”.

Προηγμένα Εμφυτεύματα

Μια ακόμη κατεύθυνση είναι τα προηγμένα εμφυτεύματα και οι τεχνολογίες υποβοήθησης του ανθρώπινου σώματος.

Οι εξωσκελετοί είναι εξωτερικές συσκευές υποβοήθησης, όχι εμφυτεύματα. Ερευνητικές εφαρμογές παρουσιάσαμε στο “Ανεξαρτησία και Κινητικότητα μέσω της Ρομποτικής – Πώς οι Εξωσκελετοί Μπορούν να Βοηθήσουν Άτομα με Νόσο Πάρκινσον”.

Μια άλλη κατεύθυνση είναι οι διεπαφές εγκεφάλου-υπολογιστή, όπως εκείνες που αναπτύσσει η Neuralink. Στόχος είναι η μετατροπή νευρικών σημάτων σε εντολές για υπολογιστές ή βοηθήματα. Η τεχνολογία βρισκόταν ακόμη σε κλινική έρευνα το 2024.

Εγκεφαλικά εμφυτεύματα, εξωσκελετοί και προσθέσεις είναι μερικές από τις τεχνολογίες που εξετάσαμε στο “Ενίσχυση του Ανθρώπινου Σώματος: Anthrobots, Οργανικά Τρανζίστορ, Εγκεφαλικά Εμφυτεύματα και Άλλα”.

Εταιρείες Ανακάλυψης Φαρμάκων με ΤΝ

(Οι εταιρείες της λίστας αξιοποιούν υπολογιστικά εργαλεία, μεταξύ άλλων υλικό NVIDIA (NVDA ). Εδώ εστιάζουμε σε εταιρείες ανάπτυξης φαρμάκων και σχετικού λογισμικού, αντί στη γενική αγορά τεχνολογίας.)

1. Schrödinger, Inc.

Η Schrödinger εξειδικεύεται σε μοντέλα βασισμένα στη φυσική για τη βελτιστοποίηση μορίων. Στα κριτήρια περιλαμβάνονται η δραστικότητα, η διαλυτότητα, ο χρόνος ημιζωής και η δυνατότητα σύνθεσης, τα οποία συχνά απαιτούν συμβιβασμούς.

Η εταιρεία συνδυάζει μηχανική μάθηση με υπολογισμούς φυσικής. Οι τελευταίοι μπορούν να βοηθούν όταν τα διαθέσιμα δεδομένα εκπαίδευσης είναι περιορισμένα, χωρίς να εξαλείφουν τις προσεγγίσεις και τα σφάλματα. Σε παράδειγμα που παρουσίασε η Schrödinger (SDGR ), μια βιβλιοθήκη περίπου ενός δισεκατομμυρίου μορίων περιορίστηκε σε οκτώ υποψήφια μόρια μέσα σε λίγες ημέρες· αυτό δεν αποτελεί εγγυημένο αποτέλεσμα κάθε προγράμματος.

Πηγή: Schrodinger

Το 2020 η Schrödinger υπέγραψε πενταετή συμφωνία με την Bayer, με συνολική αξία 10 εκατομμυρίων ευρώ, όχι δολαρίων. Στόχος ήταν ο συνδυασμός της τεχνολογίας της Schrödinger με τα υπολογιστικά μοντέλα της Bayer.

Άλλη συνεργασία ανακοινώθηκε με τη Lilly το 2022, με δυνητικές πληρωμές οροσήμων έως 425 εκατομμύρια δολάρια για ανακάλυψη, ανάπτυξη και εμπορική επιτυχία. Το ποσό ήταν υπό όρους και δεν είχε καταβληθεί εξ ολοκλήρου.

Στις συνεργασίες της περιλαμβάνονταν οι Takeda, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), Bristol Myers Squibb και μικρότερες φαρμακευτικές εταιρείες.

Στα ιστορικά στοιχεία που παρατίθενται, η εταιρεία παρουσίαζε οκτώ προγράμματα στο ιδιόκτητο χαρτοφυλάκιο ανάπτυξης, από τα οποία δύο βρίσκονταν στη Φάση Ι. Ανέφερε επίσης 23 προγράμματα συνεργασίας, με πέντε στη Φάση Ι και τρία στη Φάση ΙΙ. Πρόκειται για ερευνητικά προγράμματα της συγκεκριμένης περιόδου, όχι για εγκεκριμένα προϊόντα ή σημερινό κατάλογο.

Πηγή: Schrodinger

Η εταιρεία είχε ήδη έσοδα αλλά παρέμενε ζημιογόνος, επενδύοντας στην επέκταση και στην έρευνα. Η τότε εκτιμώμενη ταμειακή επάρκεια αρκετών ετών περιόριζε τον άμεσο κίνδυνο χρηματοδότησης, χωρίς να αναιρεί την πιθανότητα υψηλότερων δαπανών ή ανάγκης νέων κεφαλαίων.

Η Schrödinger επιδιώκει επίσης εφαρμογές πέρα από τα μικρά φαρμακευτικά μόρια, σε σύνθετα βιοθεραπευτικά και σε υλικά όπως χημικά, μπαταρίες και πολυμερή.

Πηγή: Schrodinger

Οι νέες συνεργασίες μπορούν να δώσουν ενδείξεις για την εμπορική αποδοχή της τεχνολογίας και την επέκτασή της σε νέες αγορές. Από μόνες τους δεν αποδεικνύουν την κλινική επιτυχία των υποψήφιων φαρμάκων.

2. Exscientia

Η Exscientia χρησιμοποιεί ΤΝ για την ανάπτυξη θεραπειών ακριβείας. Η πλατφόρμα της συνδυάζει ειδικά εργαλεία για διαφορετικά στάδια της ανακάλυψης φαρμάκων.

Πηγή: Exscientia

Η Precision Design AI σχεδιάζει και βελτιστοποιεί μόρια για στόχους που βοηθά να επιλέξει η Precision Target AI. Η προσέγγιση δεν αποκλείει τη χρήση γνωστών μορίων ή δεδομένων.

Στις τότε παρουσιάσεις της, η Exscientia ανέφερε περίπου 70% μικρότερο χρόνο σε συγκεκριμένα στάδια ανακάλυψης και περίπου 80% μεγαλύτερη αποδοτικότητα κεφαλαίου. Πρόκειται για εταιρικούς ισχυρισμούς σχετικά με τη διαδικασία της, όχι για εγγυημένη μείωση του συνολικού χρόνου ή κόστους έως την έγκριση.

Μέρος της εξοικονόμησης, σύμφωνα με την εταιρεία, προέρχεται από ρομποτική αυτοματοποίηση σε όλο τον κύκλο πειραματισμού.

Στα ιστορικά στοιχεία της περιόδου, η εταιρεία ανέφερε τέσσερις ενώσεις σε πρώιμα κλινικά στάδια, κυρίως στην ογκολογία και στις φλεγμονώδεις νόσους. Τα περίπου 4 δισεκατομμύρια δολάρια δυνητικών οροσήμων ήταν υπό όρους μελλοντικές πληρωμές, όχι υφιστάμενα έσοδα.

Πηγή: Exscientia

Η Exscientia είχε ήδη αρχίσει να καταγράφει έσοδα από συνεργασίες. Με βάση τις τότε προβλέψεις της, διέθετε ταμειακούς πόρους για αρκετά χρόνια, αλλά η διάρκεια εξαρτιόταν από τις δαπάνες, τις συνεργασίες και την εξέλιξη των προγραμμάτων.

Συνδυάζοντας ανακάλυψη φαρμάκων με ΤΝ και θεραπείες ακριβείας, η Exscientia στόχευε σε δύο σημαντικούς ερευνητικούς τομείς. Οι συνεργασίες με Merck, Sanofi και Bristol Myers Squibb (BMS), όχι «BMI», έδειχναν ενδιαφέρον για την πλατφόρμα, χωρίς να εγγυώνται επιτυχημένες θεραπείες.