Nutlin και νόσος Alzheimer: προκλινική έρευνα για την προστασία των συνάψεων

Από φάρμακο κατά του καρκίνου σε θεραπεία για το Alzheimer;

Όσο περισσότερα νέα μόρια ανακαλύπτονται για συγκεκριμένες ιατρικές ανάγκες, όπως η αντικαρκινική θεραπεία, τόσο περισσότερες πιθανές νέες εφαρμογές τους μπορούν να διερευνηθούν.

Ένα καλό παράδειγμα είναι η πρόσφατη προκλινική έρευνα για την προστασία των συνάψεων με το πειραματικό αντικαρκινικό μόριο Nutlin στη νόσο Alzheimer.

Η έρευνα πραγματοποιήθηκε στο Anschutz Medical Campus του Πανεπιστημίου του Κολοράντο. Πρώτος συγγραφέας της μελέτης είναι ο υποψήφιος διδάκτορας Tyler Martinez.

Σε καλλιέργειες νευρώνων τρωκτικών, το Nutlin εμπόδισε την απώλεια δενδριτικών ακανθών που προκαλούσε το β-αμυλοειδές. Η μελέτη δεν πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς και δεν αποδεικνύει αποτελεσματικότητα ως θεραπείας της νόσου Alzheimer.

Η προσέγγιση εξετάζει τις επιδράσεις του β-αμυλοειδούς στις συνάψεις, ενώ πολλές άλλες έρευνες στοχεύουν στην απομάκρυνση των αμυλοειδών πλακών. Τα ευρήματα υποδεικνύουν έναν πιθανό ερευνητικό στόχο, ο οποίος χρειάζεται περαιτέρω προκλινική και κλινική αξιολόγηση.

Πώς λειτουργεί το Nutlin;

Το Nutlin είναι ένα πειραματικό αντικαρκινικό μόριο που περιγράφηκε το 2004 ύστερα από έλεγχο μιας βιβλιοθήκης χημικών ενώσεων. Αναστέλλει την αλληλεπίδραση της πρωτεΐνης MDM2 με την ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη p53.

Η MDM2 μπορεί να περιορίσει τη δράση της p53. Γι’ αυτό η αναστολή της συγκεκριμένης αλληλεπίδρασης διερευνάται για ορισμένες μορφές καρκίνου.

Η MDM2 συμμετέχει επίσης στο «κλάδεμα» των συνάψεων. Πρόκειται για φυσιολογική διαδικασία του αναπτυσσόμενου εγκεφάλου, η οποία μπορεί να επιταχύνεται παθολογικά στη νόσο Alzheimer.

Παρουσία β-αμυλοειδούς, η ακατάλληλη ενεργοποίηση της MDM2 μπορεί να συμβάλλει στην απώλεια συνάψεων. Η απώλεια διεγερτικών συνάψεων και δενδριτικών ακανθών, ιδιαίτερα στον ιππόκαμπο, συνδέεται με διαταραχές της μνήμης και της μάθησης.

Η μελέτη χρησιμοποίησε νευρώνες τρωκτικών και έδειξε ότι η αναστολή της MDM2 εμπόδισε την απώλεια δενδριτικών ακανθών που προκαλούσε το β-αμυλοειδές. Επόμενο βήμα είναι η διερεύνηση της εξέλιξης της νόσου σε ζωικά μοντέλα· δεν έχει τεκμηριωθεί θεραπευτικό όφελος σε ανθρώπους.

Το Επόμενο Βήμα

Η προηγούμενη αντικαρκινική έρευνα παρέχει χρήσιμα δεδομένα για μόρια που στοχεύουν την MDM2. Αυτό όμως δεν σημαίνει ότι το Nutlin είναι εγκεκριμένο φάρμακο ή ότι η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητά του στη νόσο Alzheimer έχουν αποδειχθεί.

Άλλες χημικές ενώσεις θα μπορούσαν να αναστέλλουν την MDM2 αποτελεσματικότερα ή με καλύτερο προφίλ ασφάλειας. Ο εντοπισμός και η αξιολόγησή τους παραμένουν ερευνητικές προκλήσεις.

Μπορεί η Τεχνητή Νοημοσύνη να βοηθήσει;

Η τεχνητή νοημοσύνη μπορεί να βοηθήσει στην ανάλυση μεγάλων συνόλων δεδομένων για την ιατρική ακριβείας. Καθώς το Nutlin εντοπίστηκε μέσω επίπονου ελέγχου χημικών ενώσεων το 2004, σύγχρονες υπολογιστικές μέθοδοι θα μπορούσαν να επιταχύνουν ανάλογες αναζητήσεις, χωρίς να υποκαθιστούν την πειραματική επιβεβαίωση.

Η υπολογιστική χημεία μπορεί επίσης να υποστηρίξει τον σχεδιασμό νέων μορίων που στοχεύουν συγκεκριμένα την MDM2.

Η τεχνητή νοημοσύνη μπορεί να βοηθήσει στη μελέτη των επιδράσεων της συσσώρευσης β-αμυλοειδούς και στην αναζήτηση άλλων θεραπευτικών στόχων.

Η πρόοδος της υπολογιστικής επιστήμης μπορεί να υποστηρίξει και να επιταχύνει την ανακάλυψη φαρμάκων. Το θέμα εξετάζεται επίσης στα άρθρα μας «Αλλάζοντας το χρονοδιάγραμμα των ανακαλύψεων με την τεχνητή νοημοσύνη» και «Κλάδοι που μετασχηματίζονται γύρω από μια βασική τεχνολογία: την τεχνητή νοημοσύνη».

Εταιρείες τεχνολογίας και βιοτεχνολογίας με εφαρμογές στη νευρολογία

1. NVIDIA

Η NVIDIA απέκτησε ισχυρή θέση στην αγορά επεξεργαστών γραφικών (GPU), που χρησιμοποιούνται σε απαιτητικά παιχνίδια και τρισδιάστατη μοντελοποίηση. Η αρχιτεκτονική τους επιτρέπει μαζικά παράλληλους υπολογισμούς, με διαφορετική κατανομή εργασιών από τους επεξεργαστές γενικής χρήσης (CPU).

Οι GPU είναι επίσης ιδιαίτερα χρήσιμες στην εκπαίδευση μοντέλων τεχνητής νοημοσύνης. Έτσι, το υλικό της NVIDIA (NVDA ) αποτελεί σημαντικό μέρος της σχετικής υπολογιστικής υποδομής.

Η NVIDIA αναπτύσσει υπολογιστικά συστήματα για εφαρμογές όπως  αυτοκίνητα χωρίς οδηγό και ομιλία  και συστήματα συνομιλίας με τεχνητή νοημοσύνη, παραγωγική τεχνητή νοημοσύνη, ή  κυβερνοασφάλεια.

Στον τομέα της υγείας, η NVIDIA προσφέρει μια πλήρη σειρά λύσεων για την ανακάλυψη φαρμάκων, καθώς και εφαρμογές για  ιατρικές συσκευές με τεχνητή νοημοσύνη και ιατρική απεικόνιση με υποβοήθηση AI.

Η NVIDIA παρέχει υποδομή και εργαλεία για την υπολογιστική ανακάλυψη φαρμάκων. Πρόκειται για εταιρεία τεχνολογίας, όχι για παραγωγό εγκεκριμένης θεραπείας της νόσου Alzheimer.

Πηγή: NVidia

Η τεχνογνωσία της NVIDIA έχει οδηγήσει σε συνεργασίες με εταιρείες ανακάλυψης φαρμάκων, μεταξύ των οποίων η πλατφόρμα υπολογιστικής ανακάλυψης φαρμάκων και χημική βάση δεδομένων της Schrödinger (SDGR ), Genentech της Roche, AI Hub της GSK (συμπεριλαμβανομένων των εμβολίων), Amgen για γενετικά μοντέλα AI (AMGN ), η Recursion, που συνδυάζει πειραματικά εργαστήρια και υπολογιστική ανάλυση, και η SandboxAQ, η οποία αποσχίστηκε από την Alphabet και αναπτύσσει υπολογιστικές λύσεις για τη χημεία .

2. Intra-Cellular Therapies

Η Intra-Cellular Therapies ανέπτυξε το CAPLYTA (λουματεπερόνη), με έγκριση στις ΗΠΑ για τη σχιζοφρένεια και, από τον Δεκέμβριο του 2021, για καταθλιπτικά επεισόδια που σχετίζονται με διπολική διαταραχή τύπου I ή II σε ενήλικες. Η επέκταση της ένδειξης συνέβαλε στην αύξηση των πωλήσεων το 2022.

Η εταιρεία διερευνούσε επιπλέον ενδείξεις του CAPLYTA για διαταραχές της διάθεσης. Οι εκτιμήσεις για το μέγεθος της αγοράς δεν ισοδυναμούν με αριθμό ασθενών που δικαιούνται θεραπεία βάσει μιας εγκεκριμένης ένδειξης.

Το ερευνητικό χαρτοφυλάκιο της Intra-Cellular  εστιάζει σε νευροψυχιατρικές παθήσεις. Η εικονιζόμενη επισκόπηση του 2023 περιλαμβάνει κλινικά προγράμματα για διαταραχές της διάθεσης και πρώιμη έρευνα σχετική με τη νόσο Alzheimer· δεν αποτελεί κατάλογο εγκεκριμένων θεραπειών για όλες αυτές τις παθήσεις.

Πηγή: Intra-Cellular Therapies

Η ανάπτυξη της εταιρείας εξαρτάται από τις πωλήσεις του CAPLYTA, τον ανταγωνισμό και την έκβαση των κλινικών προγραμμάτων της. Νέες ενδείξεις θα μπορούσαν να διευρύνουν την αγορά, εφόσον τεκμηριωθούν και εγκριθούν. Η επιτυχία του ερευνητικού χαρτοφυλακίου δεν είναι εξασφαλισμένη.

3. Karuna Therapeutics

Η Karuna εξαγοράστηκε από την Bristol Myers Squibb τον Μάρτιο του 2024. Το COBENFY, που αναπτύχθηκε ως KarXT, εγκρίθηκε από τον FDA τον Σεπτέμβριο του 2024 για τη σχιζοφρένεια σε ενήλικες.

Το πρόγραμμα της Karuna περιλάμβανε έρευνα για τη σχιζοφρένεια και για ψυχωτικά συμπτώματα που σχετίζονται με τη νόσο Alzheimer. Η έγκριση για τη σχιζοφρένεια δεν αποτελεί έγκριση για τη νόσο Alzheimer ή για την ψύχωση που σχετίζεται με αυτήν.

Πηγή: Karuna Pharmaceuticals

Η πιθανή επέκταση σε άλλες ενδείξεις εξαρτάται από τα κλινικά αποτελέσματα και τις ρυθμιστικές αποφάσεις. Οι προβλέψεις για την αγορά δεν αποδεικνύουν θεραπευτική αποτελεσματικότητα.

Μετά την εξαγορά, η Karuna δεν αποτελεί αυτοτελώς εισηγμένη επενδυτική επιλογή. Η εμπορική πορεία του COBENFY και η επιτυχία νέων ενδείξεων αφορούν πλέον την Bristol Myers Squibb και εξακολουθούν να ενέχουν κινδύνους.

4. BrainStorm Cell Therapeutics

Η BrainStorm εστιάζει στην έρευνα κυτταρικών θεραπειών για νευροεκφυλιστικές παθήσεις, με κύριο πρόγραμμα το NurOwn για την αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση (ALS). Η κλινική ανάπτυξη δεν ισοδυναμεί με εγκεκριμένη θεραπεία.  Παρουσιάσεις πρώιμων αποτελεσμάτων δεν αποδεικνύουν προληπτική δράση ή αποτελεσματικότητα στη νόσο Alzheimer.

Πηγή: Brainstorm Cell

Η BrainStorm χρησιμοποιεί την  αυτολογική πλατφόρμα κυτταρικής τεχνολογίας (NurOwn®). Συλλέγει μεσεγχυματικά στρωματικά κύτταρα από τον μυελό των οστών του ίδιου του ασθενούς και τα επεξεργάζεται ώστε να εκκρίνουν νευροτροφικούς παράγοντες. Δεν τα μετατρέπει σε νευρώνες, και ο χρόνος παρασκευής δεν μπορεί να γενικεύεται ως σταθερή διαδικασία επτά ημερών για κάθε περίπτωση.

Η τεχνολογική προσέγγιση της BrainStorm παραμένει υπό διερεύνηση. Η αξιολόγησή της απαιτεί προσεκτική εξέταση των κλινικών αποτελεσμάτων, των ρυθμιστικών εκκρεμοτήτων και της οικονομικής θέσης της εταιρείας.