Νέα Θεραπεία Γενετικής Επεξεργασίας Θα Μπορεί να Καταπολεμήσει την Υψηλή Χοληστερίνη

Μια αναφορά από μια βιοτεχνολογική εταιρεία με έδρα το Μασαχουσέτη, Verve Therapeutics , έδειξε ότι η γενετική επεξεργασία μπορεί να μειώσει τα επίπεδα χοληστερίνης αισθητά σε ασθενείς, και αυτό με ασφάλεια. Η εταιρεία μοιράστηκε τα αποτελέσματα της πειραματικής θεραπείας μείωσης της χοληστερίνης που χρησιμοποίησε γενετική επεξεργασία σε μια συνάντηση του Αμερικανικού Καρδιολογικού Συλλόγου.

Αυτό ήταν μέρος ενός πειράματος όπου μια μικρή ομάδα ασθενών με σοβαρή καρδιακή νόσο που τους προκαλούσε στομαχόπονο και καρδιακές προσβολές, προσφέρθηκαν για μια θεραπεία που χρησιμοποίησε γενετική επεξεργασία μετά την αποτυχία των φαρμάκων μείωσης της χοληστερίνης να φέρουν τα επίπεδα χοληστερίνης τους στο συνιστώμενο από τους καρδιολόγους επίπεδο.

Η χοληστερίνη είναι μια κηροειδής ουσία που βρίσκεται στα κύτταρα του αίματός σας. Το σώμα σας τη χρειάζεται για την κατασκευή υγιών κυττάρων και την παραγωγή βιταμίνης D και ορμονών. Ωστόσο, τα υψηλά επίπεδα χοληστερίνης στο αίμα δημιουργούν λιπώδεις εναποθέσεις στα αιμοφόρα αγγεία. Αυτό στενεύει ή φράζει τις αρτηρίες, αυξάνοντας τον κίνδυνο καρδιακής νόσου ή εγκεφαλικού, δύο από τις κύριες αιτίες θανάτου στις ΗΠΑ.

Σύμφωνα με τα Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων (CDC), σχεδόν 2 στους 5 ενήλικες στις ΗΠΑ έχουν υψηλή χοληστερίνη.

Δεδομένης της σοβαρότητας της κατάστασης, επιστήμονες και ερευνητές αξιοποιούν νέες τεχνολογίες για την αντιμετώπιση αυτού του προβλήματος. Εκτός από τις αλλαγές στον τρόπο ζωής όπως υγιεινή διατροφή και τακτική άσκηση, οι παραδοσιακές προσεγγίσεις για τη μείωση των επιπέδων χοληστερίνης περιλαμβάνουν φάρμακα όπως τα στατίνες, η εζετιμίμπη και οι αναστολείς PCSK9.

Τα τελευταία χρόνια, οι τεχνολογίες γενετικής επεξεργασίας δείχνουν υποσχόμενα στην αντιμετώπιση των γενετικών παραγόντων που συμβάλλουν στα υψηλά επίπεδα χοληστερίνης, όπως συνέβη σε αυτό το πείραμα, το οποίο ήταν κάτι που δεν είχε δοκιμαστεί ποτέ πριν σε ασθενείς.

Η γενετική επεξεργασία ή επεξεργασία γονιδιώματος αφορά την αλλαγή του DNA οργανισμών όπως φυτά, ζώα και βακτήρια. Αυτές οι τεχνολογίες επιτρέπουν στους επιστήμονες να προσθέτουν, να αφαιρούν ή να τροποποιούν γενετικό υλικό σε συγκεκριμένο σημείο του γονιδιώματος. Οι επιστήμονες χρησιμοποιούν την επεξεργασία γονιδιώματος για να μελετήσουν ασθένειες που επηρεάζουν τους ανθρώπους και να αναπτύξουν θεραπείες για την πρόληψη και τη θεραπεία τους.

Ενώ οι τεχνολογίες επεξεργασίας γονιδιώματος αναπτύχθηκαν πριν από πολλές δεκαετίες, μόνο τα πρόσφατα χρόνια το CRISPR εμφανίστηκε ως η δημοφιλής τεχνική για την επεξεργασία DNA. Λόγω του ότι αυτό το νέο εργαλείο επεξεργασίας γονιδιώματος είναι φθηνότερο, πιο απλό, γρηγορότερο, πιο αποδοτικό και πιο ακριβές από άλλες μεθόδους, πολλοί επιστήμονες πλέον χρησιμοποιούν την τεχνική Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR).

Κάντε κλικ εδώ για τη λίστα των κορυφαίων πέντε εταιρειών CRISPR για επένδυση.

Η Θεραπεία Γενετικής Επεξεργασίας Μειώνει τη Χοληστερίνη

Τώρα, στο πιο πρόσφατο πείραμα, η Verve Therapeutics είχε δέκα ασθενείς που συμμετείχαν στη δοκιμή στη Νέα Ζηλανδία και το Ηνωμένο Βασίλειο. Αυτοί οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία 54 ετών και μια γενετική ανωμαλία που ονομάζεται οικογενειακή υπερχοληστερολαιμία (FH) η οποία επηρεάζει περίπου ένα εκατομμύριο άτομα στις ΗΠΑ.

Καθοδηγούμενοι από τον διευθύνοντα σύμβουλο της Verve, Δρ. Sekar Kathiresan, σε αυτή τη νέα μελέτη, οι ασθενείς έλαβαν μια ενιαία ένεση μικροσκοπικών λιπιδικών νανοσωματιδίων, που περιείχαν ένα μοριακό εργοστάσιο. Αυτό το μοριακό εργοστάσιο προορίζεται να επεξεργαστεί ένα συγκεκριμένο γονίδιο στο ήπαρ, το σημείο σύνθεσης της χοληστερίνης.

Αυτό το γονίδιο είναι το PCSK9, το οποίο είναι υπεύθυνο για την αύξηση του κακού τύπου χοληστερίνης, δηλαδή της LDL (λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας). Η θεραπεία χρησιμοποίησε μια καινοτόμο και πιο ακριβή μορφή του CRISPR που ονομάζεται επεξεργασία βάσης (base editing) για την απενεργοποίηση του PCSK9.

Σε αυτό το πείραμα, η ιδέα ήταν να μπλοκαριστεί το γονίδιο PCSK9 μεταφέροντας τα λιπιδικά νανοσωματίδια απευθείας στο ήπαρ μέσω του αίματος. Όταν εισέρχονται στα ηπατικά κύτταρα και ανοίγουν αποκαλύπτοντας δύο μόρια, το ένα καθοδηγεί το DNA να δημιουργήσει ένα εργαλείο γενετικής επεξεργασίας, ενώ το άλλο είναι ένας οδηγός που φέρνει αυτό το εργαλείο στο γονίδιο PCSK9 που χρειάζεται επεξεργασία.

Αντιλαμβανόμενη από πολλούς ως «σχεδόν επιστημονική φαντασία», η μοναδική θεραπεία μείωσης της χοληστερίνης απενεργοποιεί το γονίδιο PCSK9 για δια βίου προστασία από καρδιακές παθήσεις. Σύμφωνα με τη Verve, αυτό αποτελεί την «πρώτη ποτέ απόδειξη» επανεγγραφής ενός μόνο γράμματος DNA στο ανθρώπινο ήπαρ με κλινικό αποτέλεσμα.

«Πρόκειται για μια επανάσταση που έχει αποδείξει στους ανθρώπους ότι η in vivo επεξεργασία βάσης λειτουργεί αποδοτικά στο ήπαρ.»

– Gerald Schwank, ερευνητής γενετικής επεξεργασίας στο Πανεπιστήμιο της Ζυρίχης (δεν συμμετείχε στην κλινική δοκιμή)

Στο μικρό αυτό δοκιμαστικό, οι ασθενείς δεν έλαβαν την ίδια δόση, αλλά διαφορετικά επίπεδα. Όσοι έλαβαν χαμηλότερες δόσεις δεν παρατήρησαν σημαντικά αποτελέσματα. Ωστόσο, τρεις ασθενείς που έλαβαν τις υψηλότερες δόσεις είχαν σημαντική πτώση των επιπέδων LDL. Η υψηλότερη δόση παρουσίασε μείωση 55%, ενώ η επόμενη υψηλότερη δόση είχε μείωση 39% και 48%.

«Αυτή είναι μια στρατηγική που θα μπορούσε να είναι επαναστατική. Αλλά πρέπει να διασφαλίσουμε ότι είναι ασφαλής.»

– Karol Watson, καρδιολόγος στο UCLA

Αν εξετάσουμε εκείνους που έλαβαν τις υψηλότερες δόσεις, η μελέτη δείχνει ότι είχαν συμπτώματα τύπου γρίπης για λίγες ώρες. Μεταξύ αυτών, δύο ασθενείς είχαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες· ένας ασθενής υπέστη καρδιακή ανακοπή λίγο πάνω από ένα μήνα μετά τη χορήγηση της ένεσης, ενώ ο άλλος είχε καρδιακή προσβολή την ημέρα μετά τη χορήγηση. Μετά το θάνατο αποδείχθηκε ότι ο πρώτος είχε πολλές στενωμένες στεφανιαίες αρτηρίες, ενώ ο δεύτερος παρουσίασε πόνο στο στήθος αλλά δεν το ανέφερε. Η ανεξάρτητη επιτροπή ασφάλειας δεδομένων και παρακολούθησης της δοκιμής θεωρούσε ότι αυτά τα γεγονότα οφείλονταν στην υποκείμενη σοβαρή καρδιακή νόσο του ασθενούς και αποφάσισε να συνεχίσει τη μελέτη.

Η εταιρεία σχεδιάζει να εντάξει περισσότερους ασθενείς στη μελέτη της το επόμενο έτος και να ξεκινήσει μια μεγαλύτερη δοκιμή το 2025. Στο τέλος του περασμένου χρόνου, η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) διέκοψε την έναρξη της δοκιμής, αλλά την άνοιξε ξανά φέτος, επιτρέποντας στη Verve Therapeutics να ξεκινήσει την εγγραφή ασθενών και στις ΗΠΑ. Ο αμερικανικός ρυθμιστής έδωσε το πράσινο φως μετά την κοινοποίηση από την εταιρεία πληροφοριών και δεδομένων σχετικά με το ότι η γενετική επεξεργασία δεν τροποποιεί το DNA στα σπέρματα και τα ωάρια.

Το Υποσχόμενο Μέλλον της Γενετικής Επεξεργασίας στην Προληπτική Καρδιολογία

Πριν από μια δεκαετία, όταν οι ερευνητές άρχισαν να μελετούν το πρόβλημα, ανακάλυψαν σπάνια αλλά υγιή άτομα με απίστευτα χαμηλά επίπεδα χοληστερίνης λόγω του μεταλλαγμένου και μη λειτουργικού γονιδίου PCSK9, γεγονός που τα προστατεύει από καρδιακές παθήσεις. Αυτό οδήγησε στη δημιουργία αντισωμάτων για την αναστολή του PCSK9, τα οποία οι ασθενείς ένεσαν μόνοι τους μία φορά την εβδομάδα. Με τα χρόνια, η εξέλιξη οδήγησε σε ενέσεις RNA που λαμβάνονταν δύο φορές ετησίως για να αποτρέψουν την παραγωγή του γονιδίου.

Μια μελέτη στις αρχές του 2018 από τη Σχολή Ιατρικής Perelman του Πανεπιστημίου της Πενσυλβανίας διαπίστωσε ότι με τη χρήση επεξεργασίας βάσης, μπορούμε να μιμηθούμε τα προστατευτικά αποτελέσματα μιας γενετικής μετάλλαξης — απώλεια λειτουργίας στο γονίδιο ANGPTL3, που μειώνει τα επίπεδα χοληστερίνης και τον κίνδυνο καρδιακών παθήσεων.

Σύμφωνα με καρδιολόγους και ειδικούς στη γενετική επεξεργασία, αυτές οι θεραπείες έχουν τη δυνατότητα να μεταμορφώσουν την προληπτική καρδιολογία.

«Ακόμη και για έμπειρους βετεράνους αυτού του πεδίου όπως εγώ, αυτή είναι μια ημέρα που θα θυμόμαστε. Βλέπω σήμερα ως τη διέλευση του Ρουβίκου με θετικό τρόπο. Δεν είναι ένα μικρό βήμα. Είναι ένα άλμα σε νέο έδαφος.»

– Fyodor D. Urnov, επαγγελματίας γενετικής επεξεργασίας στο Innovative Genomics Institute στο Berkeley, Καλιφόρνια

Τα ευρήματα αυτού του πειράματος θα μπορούσαν να είναι πραγματικά ωφέλιμα για εκατομμύρια ασθενείς παγκοσμίως που αντιμετωπίζουν καρδιακές παθήσεις, οι οποίες παραμένουν μια από τις κύριες αιτίες θανάτου. Στις ΗΠΑ μόνο, βλέπουμε πάνω από 800,000 people ανθρώπους που υποφέρουν από καρδιακές προσβολές κάθε χρόνο.

Τα υποσχόμενα δεδομένα από τη δοκιμή και η δυνατότητα της θεραπείας οδήγησαν τον φαρμακευτικό γίγαντα Eli Lilly να κάνει μια συνεισφορά 60 εκατομμυρίων δολαρίων για συνεργασία με τη Verve Therapeutics. Αλλά αυτό δεν είναι το μόνο. Η εταιρεία επέλεξε επίσης να αποκτήσει πρόσθετα δικαιώματα στα προγράμματα της Verve για επιπλέον 250 εκατομμύρια δολάρια.

Ο κύριος επιστημονικός και ιατρικός αξιωματούχος της Eli Lilly, Δρ. Daniel Skovronsky, δήλωσε σε συνέντευξη ότι μέχρι τώρα η γενετική επεξεργασία θεωρούνταν θεραπεία που θα έπρεπε να διατηρείται μόνο για «πολύ σπάνιες ασθένειες όπου δεν υπάρχει άλλη θεραπεία». Ωστόσο, μπορεί πλέον να χρησιμοποιηθεί για πιο κοινές ασθένειες, εφόσον αυτή η τεχνική καταστεί «ασφαλής και ευρέως διαθέσιμη».

Αυτή η θεραπεία μπορεί να είναι εξαιρετικά ωφέλιμη για νεότερα άτομα, ειδικά με γενετικά υψηλά επίπεδα χοληστερίνης και πολύ υψηλούς κινδύνους καθ’ όλη τη ζωή. Η έγκαιρη γενετική επεξεργασία σε νεαρούς ασθενείς μπορεί να αποτρέψει τη σκληρυνση των αρτηριών. «Θα μπορούσε να είναι μια απίστευτη φαρμακευτική αγωγή», δήλωσε η Δρ. Martha Gulati, διευθύντρια προληπτικής καρδιολογίας στο Smidt Heart Institute του Cedars-Sinai Medical Center στο Λος Άντζελες. Δεν συμμετείχε στη δοκιμή και είναι πρόεδρος της American Society for Preventive Cardiology. Ωστόσο, αυτό βρίσκεται ακόμη στο μέλλον, καθώς πρέπει ακόμη να διαπιστωθεί αν η γενετική επεξεργασία είναι ασφαλής, αποτελεσματική και έχει μακροπρόθεσμες επιδράσεις.

Έτσι, ενώ είναι συναρπαστικό, η ασφάλεια παραμένει η κύρια ανησυχία, με τους ειδικούς να συζητούν για τις ανεπιθύμητες ενέργειες εκτός στόχου της θεραπείας, που περιλαμβάνουν ακούσες επεμβάσεις σε γονίδια που θα μπορούσαν ενδεχομένως να προκαλέσουν προβλήματα υγείας όπως ο καρκίνος, δημιουργώντας πολλές αβεβαιότητες. Ωστόσο, σύμφωνα με την εταιρεία, δεν εντοπίστηκε καμία επεξεργασία εκτός στόχου στα ανθρώπινα ηπατικά κύτταρα και ο κίνδυνος είναι πολύ χαμηλός.

Ο πρώτος ασθενής αντιμετωπίστηκε μόλις πριν έξι μήνες, αν και μια προηγούμενη μελέτη σε πίθηκους διήρκεσε δύο μισό χρόνια, μείωσε τη «κακή» χοληστερίνη έως και 69 τοις εκατό και έδειξε διαρκή αποτελέσματα. Υπάρχουν επίσης ανησυχίες σχετικά με το κόστος της θεραπείας, δεδομένου ότι ορισμένες εγκεκριμένες γενετικές θεραπείες έχουν τιμές εκατομμυρίων.

Παρόλα αυτά, τα αποτελέσματα ήταν αρκετά εντυπωσιακά και συναρπαστικά, με τη σημαντική θεραπεία να έχει τη δυνατότητα να προσφέρει έναν ισχυρό νέο τρόπο πρόληψης καρδιακών προσβολών και εγκεφαλικών. Αυτό είναι σαφώς μόνο η αρχή, καθώς χρειάζεται να διεξαχθούν περισσότερες δοκιμές σε ευρύτερο φάσμα ασθενών.

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετε πόσο υποσχόμενο θα είναι η αγορά γενετικής επεξεργασίας μέχρι το 2030.

Εταιρείες που Αντιμετωπίζουν το Πρόβλημα της Χοληστερίνης μέσω Μοναδικών Έρευνας-Έντονων Μέσων

Τώρα, ας ρίξουμε μια ματιά σε μερικά εξέχοντα ονόματα που ερευνούν για την αντιμετώπιση αυτού του σοβαρού προβλήματος της χοληστερίνης σε ενήλικες και νεότερες γενιές με καινοτόμες μεθόδους.

#1. Amgen

Η εταιρεία βιοτεχνολογίας αναπτύσσει και κατασκευάζει διάφορα ανθρώπινα φάρμακα και είναι γνωστή για το έργο της στις καρδιαγγειακές παθήσεις. Το 2015, ο FDA έγκρινε το φάρμακο χαμηλής χοληστερίνης της Amgen (AMGN ) που ονομάζεται Repatha Injection και αναστέλλει το PCSK9. Το 2021, το Repatha έλαβε έγκριση από τον FDA για τη μείωση της «κακής» χοληστερίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς με ετεροζυγωτική οικογενειακή υπερχοληστερολαιμία (HeFH).

Με κεφαλαιοποίηση αγοράς 151,9 δισεκατομμυρίων δολαρίων, οι μετοχές AMGN διαπραγματεύονται στα 283,90 δολάρια, με άνοδο 8% φέτος. Η εταιρεία ανακοίνωσε έσοδα των τελευταίων δώδεκα μηνών (TTM) ύψους 26,833 δισεκατομμυρίων δολαρίων, ενώ το EPS (TTM) ήταν 14,07, το P/E (TTM) 20,18 και το ROE (TTM) 133,80%. Η Amgen επίσης πληρώνει απόδοση μερίσματος 3,17%.

#2. Regeneron Pharmaceuticals

Η Regeneron συμμετέχει στην ανάπτυξη φαρμάκων που στοχεύουν το PCSK9 για τη μείωση της LDL χοληστερίνης. Το 2021, ο FDA ενέκρινε το Evkeeza για τη θεραπεία ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών με μια σπάνια, κληρονομική μορφή υψηλής χοληστερίνης. Στο αρχές του έτους, η ομοσπονδιακή υπηρεσία ενέκρινε την επέκταση χρήσης του φαρμάκου σε παιδιά ηλικίας 5 έως 11 ετών.

Με κεφαλαιοποίηση αγοράς 92,55 δισεκατομμυρίων δολαρίων, οι μετοχές REGN διαπραγματεύονται στα 849,53 δολάρια, με άνοδο 17,75% φέτος. Η εταιρεία ανακοίνωσε έσοδα των τελευταίων δώδεκα μηνών (TTM) ύψους 13,097 δισεκατομμυρίων δολαρίων, ενώ το EPS (TTM) ήταν 35,05, το P/E (TTM) 24,24 και το ROE (TTM) 17,22%.

#3. AstraZeneca

Η φαρμακευτική εταιρεία, με έμφαση στις καρδιαγγειακές και μεταβολικές παθήσεις, αποκάλυψε πέρυσι ότι το AZD8233 της μείωσε τα επίπεδα LDL χοληστερίνης κατά 73%. Φέτος, η AstraZeneca (AZN ) υπέγραψε τριετή συμφωνία με κινεζική βιοτεχνολογική εταιρεία για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων που στοχεύουν στην υπερχοληστερολαιμία.

Με κεφαλαιοποίηση αγοράς 206,14 δισεκατομμυρίων δολαρίων, οι μετοχές AZN διαπραγματεύονται στα 67,40 δολάρια, με πτώση 1,92% φέτος. Η εταιρεία ανακοίνωσε έσοδα των τελευταίων δώδεκα μηνών (TTM) ύψους 44,99 δισεκατομμυρίων δολαρίων, ενώ το EPS (TTM) ήταν 1,89, το P/E (TTM) 35,19 και το ROE (TTM) 16,30%. Η AstraZeneca επίσης πληρώνει απόδοση μερίσματος 2,18%.

#4. Pfizer 

Ο φαρμακευτικός γίγαντας έχει συμμετάσχει στην έρευνα σχετική με φάρμακα μείωσης της χοληστερίνης και, το 2021, ανακοίνωσε τα αρχικά αποτελέσματα της μελέτης Φάσης 2b της ερευνητικής αντισυνθετικής θεραπείας του, που ονομάζεται vupanorsen, για τη μείωση της μη-υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης χοληστερίνης.

Με κεφαλαιοποίηση αγοράς 160,4 δισεκατομμυρίων δολαρίων, οι μετοχές PFE διαπραγματεύονται στα 28,50 δολάρια, με πτώση 44,56% φέτος. Η εταιρεία ανακοίνωσε έσοδα των τελευταίων δώδεκα μηνών (TTM) ύψους 68,538 δισεκατομμυρίων δολαρίων, ενώ το EPS (TTM) ήταν 1,82, το P/E (TTM) 15,6 και το ROE (TTM) 11,05%. Η Pfizer (PFE ) επίσης πληρώνει απόδοση μερίσματος 5,91%.

#5. Novartis

Αυτή η παγκόσμια εταιρεία υγειονομικής περίθαλψης έχει συμμετάσχει στην έρευνα και ανάπτυξη στον τομέα της διαχείρισης της χοληστερίνης. Τον Αύγουστο του τρέχοντος έτους, η Novartis παρουσίασε νέα μακροπρόθεσμα δεδομένα για το Leqvio (inclisiran) που έδειξαν τη συνεπή αποτελεσματικότητα και ασφάλεια στη μείωση της LDL χοληστερίνης πέραν των έξι ετών θεραπείας όταν χρησιμοποιείται δύο φορές ετησίως σε συνδυασμό με τη θεραπεία με στατίνες.

Με κεφαλαιοποίηση αγοράς 224,445 δισεκατομμυρίων δολαρίων, οι μετοχές NVS διαπραγματεύονται στα 98,87 δολάρια, με άνοδο 8,63% το 2023. Η εταιρεία ανακοίνωσε έσοδα των τελευταίων δώδεκα μηνών (TTM) ύψους 47,885 δισεκατομμυρίων δολαρίων, ενώ το EPS (TTM) ήταν 3,59, το P/E (TTM) 27,42 και το ROE (TTM) 14,94%. Η Novartis επίσης πληρώνει απόδοση μερίσματος 3,55%.

Άλλες εταιρείες που δραστηριοποιούνται σε αυτόν τον χώρο είναι η φαρμακευτική εταιρεία Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), η βιοφαρμακευτική εταιρεία Esperion Therapeutics και η Merck & Co., μεταξύ πολλών άλλων.

Συνολικά, καθώς η επιστημονική κοινότητα συνεχίζει να εξερευνά τις πλήρεις συνέπειες αυτής της επανάστασης, η υπόσχεση της γενετικής επεξεργασίας στην ιατρική γίνεται όλο και πιο εμφανής.

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετε τα πάντα σχετικά με τις επενδύσεις στη γενετική και το CRISPR.