Η efzimfotase alfa της AstraZeneca δεν πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο σε μελέτη για την HPP

Στις 11 Οκτωβρίου 2026, η AstraZeneca ανακοίνωσε τα πλήρη αποτελέσματα της μελέτης HICKORY Φάσης III για την efzimfotase alfa (ALXN1850), μια υπό διερεύνηση θεραπεία ενζυμικής υποκατάστασης, σε εφήβους και ενήλικες ηλικίας 12 ετών και άνω με υποφωσφατασία (HPP), οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με Strensiq (asfotase alfa). Η μελέτη δεν πέτυχε στατιστική σημαντικότητα ως προς το κύριο καταληκτικό σημείο της: την 25η εβδομάδα, η διαφορά μεταξύ των μέσων τιμών ελαχίστων τετραγώνων (LS) έναντι του εικονικού φαρμάκου ως προς τη μεταβολή από την αρχική τιμή στη δοκιμασία βάδισης έξι λεπτών (6MWT) ήταν 17,05 μέτρα (SE 12,223· p=0,1675) στον συνολικό πληθυσμό. Τα αποτελέσματα παρουσιάστηκαν την ίδια ημέρα σε προφορική συνεδρία στο ετήσιο συνέδριο του 2026 της Αμερικανικής Εταιρείας Έρευνας για τα Οστά και τα Μέταλλα (ASBMR), στη Βοστόνη της Μασαχουσέτης.

AstraZeneca (AZN ) ανέφερε ότι η απουσία στατιστικής σημαντικότητας οφειλόταν σε μεγάλο βαθμό στα καλύτερα από τα αναμενόμενα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν στην ομάδα εικονικού φαρμάκου με HPP ενήλικης έναρξης. Η ανάλυση της 25ης εβδομάδας συνέκρινε 84 ασθενείς που έλαβαν efzimfotase alfa με 40 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σε εκ των υστέρων ανάλυση την 25η εβδομάδα, το 45.2% των ασθενών που έλαβαν efzimfotase alfa πέτυχε την ελάχιστη κλινικά σημαντική διαφορά (MCID) από την έναρξη στη δοκιμασία 6MWT, η οποία ορίστηκε στα 43 μέτρα για τους εφήβους και στα 31.1 μέτρα για τους ενήλικες, έναντι 30.0% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου· ο λόγος πιθανοτήτων ήταν 2.50 (95% CI: 1.06, 5.91· ονομαστικό p=0.0363). Η εταιρεία χαρακτήρισε το αποτέλεσμα ως 2.5 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα επίτευξης κλινικά σημαντικής ανταπόκρισης στη δοκιμασία 6MWT.

Στα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία την 25η εβδομάδα, η εταιρεία ανέφερε ονομαστικά σημαντική βελτίωση στην κλίμακα FACIT-Fatigue, με διαφορά μέσων LS 5.74 (SE 1.733· ονομαστικό p=0.0016) έναντι του εικονικού φαρμάκου. Τα άλλα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ευνόησαν αριθμητικά την efzimfotase alfa: στη δοκιμασία έγερσης από καθιστή θέση διάρκειας 30 δευτερολέπτων (30s-STS), η διαφορά μέσων LS ήταν 0.42 (SE 0.455· ονομαστικό p=0.3581), στην Lower Extremity Functional Scale (LEFS) ήταν 3.56 (SE 2.173· ονομαστικό p=0.1055) και στη σοβαρότητα του πόνου BPI-SF ήταν -0.60 (SE 0.300· ονομαστικό p=0.0508).

Προκαθορισμένες υποομάδες και ανοικτή επέκταση

Σε συνδυασμένη ανάλυση προκαθορισμένων υποομάδων εφήβων και ενηλίκων με HPP παιδικής έναρξης (n=60), η efzimfotase alfa πέτυχε διαφορά μέσων LS 35.6 μέτρων (SE 16.87· ονομαστικό p=0.0386) στη δοκιμασία 6MWT την 25η εβδομάδα, αποτέλεσμα που η AstraZeneca χαρακτήρισε ονομαστικά σημαντικό και κλινικά ουσιαστικό. Η εταιρεία ανέφερε επίσης ονομαστική στατιστική σημαντικότητα σε αυτή την υποομάδα στη δοκιμασία 30s-STS (διαφορά μέσων LS 1.3· SE 0.61· ονομαστικό p=0.0384) και στη σοβαρότητα του πόνου BPI-SF (διαφορά μέσων LS -1.0· SE 0.45· ονομαστικό p=0.0260). Στην υποομάδα, οι διαφορές μέσων LS στην LEFS και στην FACIT-Fatigue ήταν 3.7 (SE 3.31· ονομαστικό p=0.2645) και 3.5 (SE 2.64· ονομαστικό p=0.1876), αντίστοιχα.

Στην προκαθορισμένη υποομάδα ενηλίκων με HPP ενήλικης έναρξης (n=64), η διαφορά μέσων LS στη δοκιμασία 6MWT ήταν -2.70 μέτρα (SE 17.32· ονομαστικό p=0.8764). Η AstraZeneca περιέγραψε ως ονομαστικά σημαντική και κλινικά ουσιαστική τη βελτίωση στην FACIT-Fatigue (διαφορά μέσων LS 7.41· SE 2.29· ονομαστικό p=0.0021), καθώς και ως κλινικά ουσιαστική τη βελτίωση στην LEFS (διαφορά μέσων LS 3.5· SE 2.91· ονομαστικό p=0.2376) σε αυτή την υποομάδα. Στα καταληκτικά σημεία 30s-STS και σοβαρότητας του πόνου BPI-SF, οι διαφορές μέσων LS ήταν -0.43 (SE 0.62· ονομαστικό p=0.4927) και -0.26 (SE 0.40· ονομαστικό p=0.5222), αντίστοιχα.

Η Kathryn Dahir, MD, διευθύντρια του Προγράμματος Μεταβολικών Οστικών Διαταραχών στο Vanderbilt Health και κύρια ερευνήτρια της μελέτης HICKORY, δήλωσε: «Αυτά τα αποτελέσματα από τη μελέτη HICKORY Φάσης III δείχνουν οφέλη σε πολλαπλά κλινικά σημαντικά καταληκτικά σημεία και αποτελούν ένα σημαντικό βήμα προς την πιθανή διάθεση αυτής της προηγμένης θεραπείας ενζυμικής υποκατάστασης σε ένα ευρύ φάσμα ανθρώπων που θα μπορούσαν να ωφεληθούν».

Στην ανοικτή επέκταση, την 49η εβδομάδα, οι ασθενείς που συνέχισαν να λαμβάνουν efzimfotase alfa παρουσίασαν περαιτέρω βελτίωση σε όλα τα πρωτεύοντα και βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία, ενώ οι ασθενείς που άλλαξαν από το εικονικό φάρμακο μετά την περίοδο τυχαιοποιημένης αξιολόγησης της 25ης εβδομάδας παρουσίασαν παρόμοια βελτίωση σε μετρήσεις της κινητικότητας, της σωματικής λειτουργίας, του πόνου και της κόπωσης, ανέφερε η εταιρεία. Οι ασθενείς που συνέχισαν να λαμβάνουν efzimfotase alfa κατέγραψαν μέση μεταβολή στη δοκιμασία 6MWT από την 1η εβδομάδα κατά 44.1 μέτρα (SD 60.3) την 37η εβδομάδα και κατά 61.9 μέτρα (SD 78.4) την 49η εβδομάδα, ενώ οι ασθενείς που άλλαξαν από το εικονικό φάρμακο κατέγραψαν μέση μεταβολή από την 25η εβδομάδα κατά 43.0 μέτρα (SD 71.0) την 49η εβδομάδα. Η AstraZeneca χαρακτήρισε αυτά τα κέρδη κλινικά ουσιαστικές βελτιώσεις στην απόσταση βάδισης στη δοκιμασία 6MWT.

Ασφάλεια, σχεδιασμός μελέτης και πρόγραμμα Φάσης III

Η AstraZeneca ανέφερε ότι η efzimfotase alfa παρουσίασε ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας και ήταν γενικά καλά ανεκτή και στις τρεις κλινικές μελέτες Φάσης III. Σε συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών MULBERRY και HICKORY, η οποία περιλάμβανε δεδομένα από τις ανοικτές επεκτάσεις, το ετησιοποιημένο ποσοστό αντιδράσεων στο σημείο της ένεσης (ISR) με efzimfotase alfa ήταν πέντε φορές χαμηλότερο από το αντίστοιχο ποσοστό που παρατηρήθηκε με το Strensiq στις μελέτες καταχώρισής του κατά τις πρώτες 24 εβδομάδες θεραπείας. Σύμφωνα με την εταιρεία, οι ασθενείς που έλαβαν efzimfotase alfa είχαν διάμεσο ποσοστό 98.8% ημερών χωρίς ISR.

Ο Gianluca Pirozzi, ανώτερος αντιπρόεδρος και επικεφαλής Ανάπτυξης, Κανονιστικών Υποθέσεων και Ασφάλειας στην Alexion, AstraZeneca Rare Disease, δήλωσε: «Η μελέτη HICKORY Φάσης III βασίζεται στα θετικά αποτελέσματα των μελετών MULBERRY και CHESTNUT και καταδεικνύει τις δυνατότητες της efzimfotase alfa να αντιμετωπίσει τις ποικίλες και σύνθετες κλινικές εκδηλώσεις της HPP σε έναν ευρύ πληθυσμό ασθενών». Στην efzimfotase alfa έχει χορηγηθεί από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ καθεστώς εξέτασης κατά προτεραιότητα για τη θεραπεία ασθενών με HPP ηλικίας 2 ετών και άνω.

Η HICKORY είναι μια παγκόσμια, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική μελέτη Φάσης III, στην οποία συμμετείχαν 124 ασθενείς από 17 χώρες της Βόρειας και Νότιας Αμερικής, της Ευρώπης, της Ασίας και της Αυστραλίας. Για τη συμμετοχή απαιτούνταν διάγνωση HPP και είτε παραλλαγή στο ALPL, το γονίδιο που κωδικοποιεί την αλκαλική φωσφατάση (ALP), είτε αυξημένα επίπεδα πυριδοξαλ-5′-φωσφορικού στο πλάσμα, βιοδείκτη της HPP, καθώς και χαμηλά επίπεδα ALP και δύο ξεχωριστές δοκιμασίες 6MWT με επίδοση κάτω από το 85% της προβλεπόμενης απόστασης, προσαρμοσμένης ως προς την ηλικία, το φύλο, το βάρος και το ύψος, χωρίς πιθανή αιτία άλλη από την HPP. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 για να λάβουν efzimfotase alfa σε μία από τρεις δόσεις, ανάλογα με προκαθορισμένες κατηγορίες βάρους, ή εικονικό φάρμακο, με υποδόρια ένεση μία φορά κάθε δύο εβδομάδες επί 24 εβδομάδες. Το κύριο καταληκτικό σημείο, δηλαδή η μεταβολή από την αρχική τιμή στη δοκιμασία 6MWT, αξιολογήθηκε στο τέλος της περιόδου τυχαιοποιημένης αξιολόγησης, την Ημέρα 169, μαζί με βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία που μετρούσαν τη σωματική λειτουργία, τον πόνο, την κόπωση, την ποιότητα ζωής και την ασφάλεια.

Το ευρύτερο πρόγραμμα Φάσης III περιλαμβάνει τη MULBERRY, μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη στην οποία συμμετείχαν 29 παιδιά ηλικίας από 2 έως κάτω των 12 ετών, που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία και προέρχονταν από 14 χώρες· κύριο καταληκτικό σημείο της ήταν η βαθμολογία Radiographic Global Impression of Change (RGI-C). Περιλαμβάνει επίσης τη CHESTNUT, μια ανοικτή μελέτη με ενεργό συγκριτικό φάρμακο στην οποία συμμετείχαν 43 παιδιά από επτά χώρες, τα οποία είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με Strensiq για τουλάχιστον έξι μήνες· κύριο καταληκτικό σημείο της ήταν η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβάντων κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Τα αποτελέσματα και των δύο μελετών παρουσιάστηκαν στο 12ο Διεθνές Συνέδριο για την Υγεία των Οστών των Παιδιών, ενώ οι περίοδοι ανοικτής επέκτασής τους βρίσκονται ακόμη σε εξέλιξη.

Η HPP είναι μια σπάνια, χρόνια, κληρονομική μεταβολική νόσος που προκαλείται από ανεπαρκή δραστηριότητα του ενζύμου αλκαλική φωσφατάση. Χαρακτηρίζεται από διαταραχή της μεταλλοποίησης, δυσλειτουργία στη ρύθμιση του ασβεστίου και του φωσφορικού άλατος, καθώς και λειτουργικές επιπτώσεις, όπως μυϊκή αδυναμία, νευρολογικά συμπτώματα, γενικευμένη κόπωση και πόνο. Η εταιρεία εκτιμά ότι ο πληθυσμός των ασθενών με HPP στους οποίους θα μπορούσε να απευθυνθεί η θεραπεία ανέρχεται σε 13.800 στις ΗΠΑ, τη Γερμανία, τη Γαλλία, το Ηνωμένο Βασίλειο, την Ιταλία, την Ισπανία, την Ιαπωνία και την Κίνα. Επικαλούμενη μελέτη επιπολασμού στις ΗΠΑ, αναφέρει επίσης ότι περίπου το 80% των ανθρώπων που ζουν με HPP είναι ενήλικες. Η Strensiq, η θεραπεία ενζυμικής υποκατάστασης της Alexion που έχει εγκριθεί στις ΗΠΑ, στην ΕΕ, στην Ιαπωνία και σε άλλες χώρες για ορισμένους ασθενείς με HPP, έχει χαρακτηριστεί ορφανό φάρμακο από τον FDA, τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων και το Ιαπωνικό Υπουργείο Υγείας, Εργασίας και Πρόνοιας. Η efzimfotase alfa αναπτύσσεται ως υποδόρια θεραπεία που χορηγείται κάθε δύο εβδομάδες σε ασθενείς με HPP ηλικίας 2 ετών και άνω, συμπεριλαμβανομένων ασθενών χωρίς εμφανείς οστικές εκδηλώσεις. Η Alexion είναι η μονάδα σπάνιων παθήσεων της AstraZeneca και έχει την έδρα της στη Βοστόνη.